戰(zhàn)創(chuàng)傷救治中心

https://med.nju.edu.cn/c8/74/c10653a641140/page.htm腸缺血再灌注（Intestinalischemiareperfusion,II/R）損傷是臨床上常見的一種嚴(yán)重病理生理過程，常繼發(fā)于嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、外科手術(shù)等多種臨床疾病。腸血管屏障是腸黏膜屏障的重要組成部分，II/R發(fā)生時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞常常因缺血、氧化應(yīng)激、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致?lián)p傷或程序性死亡從而引發(fā)腸血管屏障功能障礙。這也是II/R的原發(fā)病因得到有效控制后，仍有半數(shù)以上患者出現(xiàn)腸源性感染和膿毒癥，甚至多器官功能障礙綜合征的重要始動(dòng)因素之一。由于II/R誘導(dǎo)的腸微血管損傷的分子機(jī)制調(diào)控復(fù)雜且尚未完全闡明，同時(shí)腸微血管內(nèi)皮功能障礙也是圍手術(shù)期腸黏膜屏障保護(hù)過程中的易被忽視的環(huán)節(jié)，因此臨床上用于保護(hù)腸道微循環(huán)的藥物有限。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）丁威威教授等研究人員發(fā)現(xiàn)腸系膜上動(dòng)脈栓塞患者術(shù)中切除的腸道標(biāo)本中存在微血管損傷標(biāo)記物（Syndecan-1、vWF）升高，微血管管腔大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和NETs生成以及微血管組織病理?yè)p傷增加等現(xiàn)象，同時(shí)發(fā)現(xiàn)NETs生物標(biāo)志物水平與微血管損傷標(biāo)志物水平呈正相關(guān)。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡相關(guān)基因出現(xiàn)明顯差異表達(dá)。為了進(jìn)一步探究NETs生成與內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡之間的聯(lián)系，研究人員使用中性粒細(xì)胞特異性Pad4基因敲除的雄性小鼠（Pad4ΔPMN）通過夾閉腸系膜上動(dòng)脈的方式構(gòu)建II/R小鼠模型。與WT小鼠相比，Pad4ΔPMN小鼠建模后NETs生成水平明顯降低，同時(shí)微血管組織病理?yè)p傷減輕、內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和鐵死亡水平明顯下調(diào)。Pad4基因敲除帶來的微血管保護(hù)作用在使用鐵死亡激活劑Erastin后被逆轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步明確NETs通過何種機(jī)制介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡，研究人員在前期研究基礎(chǔ)上通過Pad4ΔPMN小鼠建模后使用線粒體自噬抑制劑和激活劑進(jìn)行進(jìn)一步干預(yù)。結(jié)果表明II/R發(fā)生后，NETs導(dǎo)致FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬受到抑制，同時(shí)出現(xiàn)線粒體融合受損以及線粒體分裂增加，失衡的線粒體質(zhì)量控制誘發(fā)活性氧生成增加和脂質(zhì)過氧化，從而啟動(dòng)下游鐵死亡信號(hào)通路。使用線粒體自噬激活劑尿石素A治療可恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞線粒體質(zhì)量控制穩(wěn)態(tài)，并降低NETs介導(dǎo)的鐵死亡水平。綜上，該研究首次建立了II/R時(shí)NETs生成、內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能障礙和鐵死亡之間的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)II/R時(shí)中性粒細(xì)胞在腸道微血管浸潤(rùn)、激活并產(chǎn)生NETs，過量NETs釋放導(dǎo)致腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞FUNDC1介導(dǎo)的線粒體質(zhì)量控制失衡。內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能障礙誘發(fā)活性氧積累和脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡增加，引發(fā)腸血管屏障損傷。通過早期干預(yù)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和NETs生成為預(yù)防和治療II/R發(fā)生后腸道微循環(huán)障礙提供了新的理論基礎(chǔ)和治療見解。2023年10月4日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院丁威威教授團(tuán)隊(duì)在氧化應(yīng)激領(lǐng)域權(quán)威期刊Redoxbiology雜志在線發(fā)表了題為“NeutrophilextracellulartrapsdriveintestinalmicrovascularendothelialferroptosisbyimpairingFundc1-dependentmitophagy”的論文，該研究揭示了II/R發(fā)生時(shí)NETs介導(dǎo)的微循環(huán)障礙的具體信號(hào)機(jī)制。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院丁威威教授為本論文的通訊作者，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生儲(chǔ)誠(chéng)南、王新宇、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院楊超醫(yī)師為本論文的共同第一作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（#82270587，81770532）的資助。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102906.

2020年，一場(chǎng)疫情牽動(dòng)著全國(guó)乃至全球人民的心，逆行者的偉大，人民群眾的團(tuán)結(jié)，讓這個(gè)不平凡的年度蟄伏著希望，蘊(yùn)蓄著心血。而在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科ICU，這里同樣每天上演著生死時(shí)速，大家爭(zhēng)分奪秒與時(shí)間賽跑。尤其是人口死因構(gòu)成中第四位的創(chuàng)傷，對(duì)于這類患者“時(shí)間就是生命”，“損傷控制性外科”理念更是嚴(yán)重創(chuàng)傷救治原則。丁威威副主任時(shí)刻帶領(lǐng)創(chuàng)傷團(tuán)隊(duì)始終如一的堅(jiān)守在臨床一線，守護(hù)著患者的生命。4月3日23時(shí)許，伴隨著急促的救護(hù)聲，120急診收治一名鋼板撞擊傷患者仝某。入院時(shí)生命垂危，血壓測(cè)不出，情況非常緊急，在這“新冠肺炎”肆虐的特殊時(shí)期，既要保證疫情安全，又要快速救治患者，命懸一線的時(shí)刻，醫(yī)院立即通知?jiǎng)?chuàng)傷救治專家丁威威副主任前往會(huì)診。丁主任帶領(lǐng)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在第一時(shí)間趕至急診搶救室緊急會(huì)診，經(jīng)過全面評(píng)估和快速查體，患者診斷為腹部外傷，失血性休克，胰腺外傷（AAST II級(jí)）,脾動(dòng)脈出血，創(chuàng)傷性凝血功能障礙，結(jié)腸挫傷，肋骨骨折，胸椎腰椎骨折。多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)結(jié)合病情現(xiàn)狀，創(chuàng)傷團(tuán)隊(duì)迅速制定緊急手術(shù)方案，同時(shí)快速行核酸檢測(cè)及胸部CT排查。完善的快速創(chuàng)傷救治體系，短短的2.5個(gè)小時(shí)，患者便順利轉(zhuǎn)至手術(shù)室，為避免長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)導(dǎo)致二次創(chuàng)傷打擊，在患者大量失血，血管活性藥物勉強(qiáng)維持生命體征，多次與家屬進(jìn)行溝通，告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后兇險(xiǎn)等重重困難之下，遵循“損傷控制性外科”原則，僅在90分鐘內(nèi)完成“腹腔止血+右半結(jié)腸切除+腹腔紗布填塞+腹腔開放術(shù)”，按照預(yù)定方案轉(zhuǎn)至ICU進(jìn)一步行器官功能支持。次日，患者腹腔雙套管再次沖洗出大量鮮紅色液體，創(chuàng)傷小組緊急在床旁開腹發(fā)現(xiàn)患者脾動(dòng)脈分支血管破裂出血。即刻床邊行脾動(dòng)脈分支縫扎止血、腹腔紗布填塞。4月7日，凝血功能趨于正常，丁主任再次為患者進(jìn)行“胰尾切除+填塞紗布取出+腹腔沖洗引流術(shù)+腹腔關(guān)閉術(shù)”。4月12日，櫻花盛開，萬(wàn)物蘇醒，臨床實(shí)踐是醫(yī)務(wù)工作者最嚴(yán)格的考場(chǎng)，在經(jīng)歷重重艱難考驗(yàn)，醫(yī)護(hù)患共同努力下，術(shù)后第9天患者成功脫離呼吸機(jī)，每一步的前進(jìn)都為患者迎來新的生命轉(zhuǎn)機(jī)。然而后續(xù)治療始終牽動(dòng)著主任的心，術(shù)后每日多次前往重癥監(jiān)護(hù)病房查看患者情況，并帶領(lǐng)醫(yī)護(hù)每日進(jìn)行床邊病情討論、分析，動(dòng)態(tài)制定診療護(hù)理方案，在精心治療護(hù)理中，患者逐漸轉(zhuǎn)向康復(fù)，臉上露出久違的笑容，如春日的一束光，激勵(lì)著醫(yī)務(wù)人員不斷鉆研前進(jìn)。在這個(gè)和平的年代，敬畏生命，始終如一的守護(hù)是醫(yī)務(wù)人員最大的責(zé)任與使命，病房就是戰(zhàn)場(chǎng)，時(shí)間就是生命。而幸福，就是絕望中的一次挽救，更是患者發(fā)自內(nèi)心的一抹微笑。