南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院丁威威教授團隊在腸道微循環(huán)障礙機制探索上取得新進展
https://med.nju.edu.cn/c8/74/c10653a641140/page.htm腸缺血再灌注（Intestinalischemiareperfusion,II/R）損傷是臨床上常見的一種嚴(yán)重病理生理過程，常繼發(fā)于嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、外科手術(shù)等多種臨床疾病。腸血管屏障是腸黏膜屏障的重要組成部分，II/R發(fā)生時，內(nèi)皮細胞常常因缺血、氧化應(yīng)激、炎癥細胞浸潤導(dǎo)致?lián)p傷或程序性死亡從而引發(fā)腸血管屏障功能障礙。這也是II/R的原發(fā)病因得到有效控制后，仍有半數(shù)以上患者出現(xiàn)腸源性感染和膿毒癥，甚至多器官功能障礙綜合征的重要始動因素之一。由于II/R誘導(dǎo)的腸微血管損傷的分子機制調(diào)控復(fù)雜且尚未完全闡明，同時腸微血管內(nèi)皮功能障礙也是圍手術(shù)期腸黏膜屏障保護過程中的易被忽視的環(huán)節(jié)，因此臨床上用于保護腸道微循環(huán)的藥物有限。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）丁威威教授等研究人員發(fā)現(xiàn)腸系膜上動脈栓塞患者術(shù)中切除的腸道標(biāo)本中存在微血管損傷標(biāo)記物（Syndecan-1、vWF）升高，微血管管腔大量中性粒細胞浸潤和NETs生成以及微血管組織病理損傷增加等現(xiàn)象，同時發(fā)現(xiàn)NETs生物標(biāo)志物水平與微血管損傷標(biāo)志物水平呈正相關(guān)。轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果表明內(nèi)皮細胞鐵死亡相關(guān)基因出現(xiàn)明顯差異表達。為了進一步探究NETs生成與內(nèi)皮細胞鐵死亡之間的聯(lián)系，研究人員使用中性粒細胞特異性Pad4基因敲除的雄性小鼠（Pad4ΔPMN）通過夾閉腸系膜上動脈的方式構(gòu)建II/R小鼠模型。與WT小鼠相比，Pad4ΔPMN小鼠建模后NETs生成水平明顯降低，同時微血管組織病理損傷減輕、內(nèi)皮細胞脂質(zhì)過氧化和鐵死亡水平明顯下調(diào)。Pad4基因敲除帶來的微血管保護作用在使用鐵死亡激活劑Erastin后被逆轉(zhuǎn)。為進一步明確NETs通過何種機制介導(dǎo)內(nèi)皮細胞鐵死亡，研究人員在前期研究基礎(chǔ)上通過Pad4ΔPMN小鼠建模后使用線粒體自噬抑制劑和激活劑進行進一步干預(yù)。結(jié)果表明II/R發(fā)生后，NETs導(dǎo)致FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬受到抑制，同時出現(xiàn)線粒體融合受損以及線粒體分裂增加，失衡的線粒體質(zhì)量控制誘發(fā)活性氧生成增加和脂質(zhì)過氧化，從而啟動下游鐵死亡信號通路。使用線粒體自噬激活劑尿石素A治療可恢復(fù)內(nèi)皮細胞線粒體質(zhì)量控制穩(wěn)態(tài)，并降低NETs介導(dǎo)的鐵死亡水平。綜上，該研究首次建立了II/R時NETs生成、內(nèi)皮細胞線粒體功能障礙和鐵死亡之間的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)II/R時中性粒細胞在腸道微血管浸潤、激活并產(chǎn)生NETs，過量NETs釋放導(dǎo)致腸道微血管內(nèi)皮細胞FUNDC1介導(dǎo)的線粒體質(zhì)量控制失衡。內(nèi)皮細胞線粒體功能障礙誘發(fā)活性氧積累和脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細胞鐵死亡增加，引發(fā)腸血管屏障損傷。通過早期干預(yù)中性粒細胞浸潤和NETs生成為預(yù)防和治療II/R發(fā)生后腸道微循環(huán)障礙提供了新的理論基礎(chǔ)和治療見解。2023年10月4日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院丁威威教授團隊在氧化應(yīng)激領(lǐng)域權(quán)威期刊Redoxbiology雜志在線發(fā)表了題為“NeutrophilextracellulartrapsdriveintestinalmicrovascularendothelialferroptosisbyimpairingFundc1-dependentmitophagy”的論文，該研究揭示了II/R發(fā)生時NETs介導(dǎo)的微循環(huán)障礙的具體信號機制。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院丁威威教授為本論文的通訊作者，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生儲誠南、王新宇、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院楊超醫(yī)師為本論文的共同第一作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金（#82270587，81770532）的資助。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102906.
