呼吸科

導語 普通感冒不可怕，怕的是感冒遇上妊娠，準媽媽和醫(yī)生選擇藥物時慎之又慎，擔心藥物引起致畸等不良反應，所以，如果妊娠期感冒，何時用藥？用哪些藥？小編找了一些相關(guān)資料，不足之處歡迎各位醫(yī)友補充指正。 藥物對胎兒的不良影響 藥源性先天性畸形約占整個先天性畸形的1%。著床前期（指胚胎發(fā)育的最初2周）易發(fā)生胚胎死亡，較少出現(xiàn)胚胎結(jié)構(gòu)的畸形，故也將此期稱為致畸的相對不敏感期。但低溫和某些藥物（如放線菌素D等）也可能在此期對胚胎有致畸作用。 器官形成期（在妊娠第3~8周），致畸的敏感期，胚胎對藥物等大多數(shù)致畸原都很敏感，此時致畸原對胚胎的影響主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)畸形并伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產(chǎn)。 胎兒期：繼器官形成期到分娩期，胚胎的大多數(shù)器官已基本形成，主要的發(fā)育活動時組織器官的進一步分化，對致畸原的敏感性逐漸下降，但可因致畸原的作用表現(xiàn)為生長遲緩、某些特異性生理功能缺陷等。致畸原還有可能引起致畸作用。 對于感冒不發(fā)燒或者發(fā)燒時體溫不超過38℃ 這種情況下孕婦一般會出現(xiàn)流清涕、打噴嚏等輕微感冒癥狀，可以不予以治療，對胎兒也不會有什么影響。 但高熱會引發(fā)致畸、流產(chǎn)、胎兒中樞神經(jīng)發(fā)育不全以及先天性心血管疾病等風險，故在物理降溫、充足補水并對因治療的基礎上，感冒時體溫高達39℃或以上，并且持續(xù)3 d以上倘若孕婦是在排卵期后2周內(nèi)患感冒，則可用藥而不會對胎兒有影響。若排卵期2周以后患感冒，用藥可能會對胎兒產(chǎn)生影響，因為這時胎兒的中樞神經(jīng)已開始發(fā)育。 常用感冒藥安全性 解熱鎮(zhèn)痛劑 ▲ 對乙酰氨基酚：屬苯胺類，是該類最早使用的“非那西丁”的體內(nèi)代謝產(chǎn)物,能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素合成和釋放，起到解熱、鎮(zhèn)痛作用。對孕婦而言是最安全的退熱藥，F(xiàn)DA 推薦B類用藥。 ▲ 阿司匹林：屬水楊酸類,通過作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴張，皮膚血流增加，出汗，使散熱增加而起解熱作用，同時通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對機械性或化學性刺激敏感物質(zhì)的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥，F(xiàn)DA推薦C類用藥。 ▲ 布洛芬：妊娠分級 B 類，布洛芬與腹壁缺陷和室間隔缺損患病率增加相關(guān)。孕前使用布洛芬可能增加自發(fā)流產(chǎn)的風險，妊娠晚期服用為 D 類。我國《特殊人群普通感冒規(guī)范用藥的專家共識》建議孕婦禁用布洛芬。 鼻減充血劑 目前常用的是偽麻黃堿，能選擇性收縮上呼吸道血管，對血壓影響較小。偽麻黃堿妊娠分級 C 類，孕早期和孕中期禁用。 抗組胺藥 ▲ 氯苯那敏（撲爾敏）：第一代抗組胺藥，具有不同程度中樞抑制作用，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、嗜睡作用,且有一定程度的抗膽堿作用，有助于減少分泌物、減輕咳嗽癥狀，妊娠分級 B 類。 ▲ 第二代抗組胺藥：不具備中樞鎮(zhèn)靜作用，也無抗膽堿的作用，故不能鎮(zhèn)咳，不推薦在感冒治療中使用。 鎮(zhèn)咳藥 主要分為中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥。 ▲ 可待因：依賴性中樞性鎮(zhèn)咳藥，妊娠分級 C 類，易通過血胎屏障，故孕婦禁用。 ▲ 右美沙芬：非依賴性中樞性鎮(zhèn)咳藥,作用與可待因相似。FDA 推薦C類用藥, 在雞胚模型中可致畸，妊娠3個月以內(nèi)的女性禁用。 祛痰藥 ▲ 愈創(chuàng)甘油醚：是常用的復方感冒藥成份。FDA 推薦C類用藥，妊娠3個月內(nèi)禁用。 ▲ 氨溴索：臨床前試驗及用于妊娠 28 周后的大量臨床經(jīng)驗顯示，對妊娠沒有不良影響。但妊娠初始3個月內(nèi)慎用。 根據(jù)《特殊人群普通感冒規(guī)范用藥的專家共識》建議，孕婦高熱時，可以選擇對乙酰氨基酚退熱治療；止咳化痰藥物一般不推薦妊娠婦女使用。孕期避免使用阿司匹林、雙氯芬酸、苯海拉明和布洛芬等。妊娠3個月內(nèi)禁用愈創(chuàng)木酚甘油醚和右美沙芬。 孕中期時，中成藥如銀翹解毒丸、復方大青葉注射液、銀黃口服液等都可以服用。方劑有銀翹散加板藍根，白虎湯加大青葉，流感煎劑，清解靈加板藍根、梔子、石膏、金銀花，等都有較好療效。對于常見的抗感冒藥如氨咖黃敏膠囊(速效傷風膠囊)、氯芬黃敏片(感冒通)、復方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊(康泰克)、復方氨酚偽麻美芬片II／氨麻苯美片(白加黑)、復方氨酚葡鋅片(康必得)、復方氨酚烷胺片(感康)、復方氨酚烷胺膠囊(快克)等，這些藥大都含組胺藥，不宜服用。 注：國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）孕期用藥分類 A類：妊娠期患者可安全使用。妊娠婦女對照研究未顯示妊娠期前 3 個月有對胎兒風險和（妊娠期后 3 個月無風險跡象），顯示對胎兒傷害的可能性很低。 B類：有明確指征時慎用。動物生殖研究結(jié)果表明無胎兒風險，但是無妊娠婦女對照研究；或動物生殖研究結(jié)果顯示的不良反應（除了生育能力下降），在妊娠期前 3 個月對照研究中未得到證實（并且妊娠期前 3 個月之后沒有風險跡象）。 C類：在確有應用指征時，充分權(quán)衡利弊決定是否選用。動物研究結(jié)果顯示有胎兒不良反應（致畸形、胚胎致死或其他），但是無婦女對照研究；或婦女和動物研究不適應。只有對胎兒的潛在獲益大于可能風險時，才能在妊娠期間用藥。 D類：避免應用，但在確有應用指征、且患者受益大于可能的風險時嚴密觀察下慎用。對人類胎兒風險有陽性跡象，但是即使具有風險，妊娠婦女用藥也可能獲益（例如：在危及生命或嚴重疾病的情況下，當不能使用更安全的藥物或其他藥物無效時，可以使用該類藥物）。X類：禁用。動物或人類研究表明胎兒異常，或根據(jù)人類經(jīng)驗或出生情況有胎兒風險跡象，妊娠婦女用藥風險明顯大于潛在獲益。妊娠或可能受孕婦女禁用此類藥物。 參考文獻 1. Committee on Drugs,American Academy of Pediatrics.Transfer of drugs and other chemicals into human milk.Pediatrics.2001;108:776–789. 2. 特殊人群普通感冒規(guī)范用藥專家組. 特殊人群普通感冒規(guī)范用藥的專家共識.國際呼吸雜志.2015 3. 張惜陰．實用婦產(chǎn)科學．北京：人民衛(wèi)生出版杜，2010：323-325，393． （摘選自醫(yī)脈通呼吸科）

2013年9月，美國醫(yī)師協(xié)會（ACP）發(fā)布的最新版阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）臨床指南建議：醫(yī)生應鼓勵肥胖的OSA患者減肥，并將持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）作為所有OSA患者的初始治療；如果使用CPAP出現(xiàn)不良反應，則建議改用下頜前移裝置（MAD）。肥胖與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥的風險增加有關(guān)；減肥不但可以減少OSA患者的癥狀，還有許多其他的健康益處所以，臨床醫(yī)生應該鼓勵肥胖的患者減肥”。新版指南不推薦OSA患者采用外科手術(shù)和藥物治療。指南作者表示，CPAP是目前被研究最多的OSA治療方法。研究表明，這種治療能提高患者的Epworth嗜睡量表評分（ESS）及自填式問卷調(diào)查評分；減少其AHI和微覺醒指數(shù)評分；并能增加患者的血氧飽和度。然而，CPAP并未顯示出可以提高患者生活質(zhì)量的效果。而且其對患者心血管疾病、高血壓以及2型糖尿病的影響，目前仍缺少足夠的證據(jù)。指南建議將CPAP作為OSA的初始治療，其推薦力度為強，證據(jù)質(zhì)量為中等。指南編寫者指出，臨床醫(yī)生在啟動CPAP治療前，應綜合考慮患者對治療措施的偏好和依從性，不依從的具體原因，以及成本因素等，以便作出適當?shù)臎Q定。指南編寫者表示，目前的證據(jù)不支持對患者進行藥物治療，因此不應該為OSA患者處方藥物。此外，OSA的外科治療與患者危險而嚴重的不良后果相關(guān)，再加上其目前的證據(jù)有限，不足以顯示獲益，因此，不應將手術(shù)作為OSA的初始治療。OSA是嚴重影響患者健康的慢性疾病，而有效的治療可以改變患者的生活。

客觀地說，目前臨床醫(yī)生對纖維化性肺疾病仍知之甚少：病因和發(fā)病機制不清楚；在診斷和判斷病情、預后方面仍存在很多困惑；重要的是，至今未找到確定有效且不良反應小的治療藥物。然而，這并不等于臨床和科研工作毫無建樹。事實上，自首次報道間質(zhì)性肺疾病至今的近 80 年內(nèi)，經(jīng)過大量艱苦而細致的工作，人們對這類疾病的認識已取得長足進展，積累了有價值的循證醫(yī)學證據(jù)。 【分類】從單一病理標準到兼顧臨床與病理特征 1935年，Hamman和Rich首次報道以呼吸困難進行性加重為主要表現(xiàn)的病例，人們一直認為這是首次報道的尋常型間質(zhì)性肺炎/特發(fā)性肺纖維化（IPF）。而目前看來，由于其病理改變主要為彌漫性肺泡損傷，診斷為急性間質(zhì)性肺炎似乎更加合理。間質(zhì)性肺疾病涵蓋至少 200 多種累及肺間質(zhì)的疾病，隨著對這類疾病認識的加深，新病種被不斷發(fā)現(xiàn)和定義，疾病命名和分類也在不斷調(diào)整。 按照有無病因可查，可將這類疾病大體分為特發(fā)性和繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，其中特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）是病因不明的間質(zhì)性肺疾病的重要組成部分。1969年，Liebow等將IIP分類為尋常型間質(zhì)性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎、淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎、巨細胞性間質(zhì)性肺炎和閉塞性細支氣管炎間質(zhì)性 肺 炎。1998 年，Katzenstein和 Myers 將分類調(diào)整為尋常型間質(zhì)性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎、閉塞性細支氣管炎性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎。值得注意的是，這兩種分類都是病理診斷，而非臨床診斷。 2002年，美國胸科學會、歐洲呼吸學會首次發(fā)表“專家共識”，將IIP分類調(diào)整為特發(fā)性肺纖維化（病理改變?yōu)閷こＰ烷g質(zhì)性肺炎）、脫屑性間質(zhì)性肺炎、閉塞性細支氣管炎性間質(zhì)性肺炎、淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎（病理改變?yōu)閺浡苑闻輷p傷）和非特異性間質(zhì)性肺炎，首次區(qū)分臨床和病理診斷。 2013年9月，《美國呼吸與危重癥醫(yī)學雜志》發(fā)表IIP最新分類：主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、少見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和未分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎被進一步分為三類：（1）慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎，包括 IPF 和特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎；（2）吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，包括閉塞性細支氣管炎并間質(zhì)性肺炎和脫屑性間質(zhì)性肺炎；（3）急性或亞急性間質(zhì)性肺炎，包括隱源性機化性肺炎和急性間質(zhì)性肺炎。少見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎包含特發(fā)性淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性胸膜肺實質(zhì)彈力纖維增生癥以及一些臨床未能命名的病理改變。 【機制】肺泡上皮損傷和異常修復為關(guān)鍵環(huán)節(jié) 目前IPF的病因和確切發(fā)病機制仍未明確。由于慢性炎癥模型可導致纖維化，因此既往認為炎癥是這類疾病的主要發(fā)病機制，然而抗炎治療并未取得預期療效。目前認為，肺泡上皮細胞損傷和異常修復是導致肺纖維化的主要機制。損傷發(fā)生后，修復過程中不能完成正常的再上皮化過程，進而導致肺泡-毛細血管損傷。這一過程誘發(fā)細胞因子產(chǎn)生，成纖維細胞表面表達細胞因子受體，在細胞因子作用下聚集到損傷部位并增殖。 肌成纖維細胞是一類兼具成纖維細胞和平滑肌細胞特征的細胞，來源仍不清楚，有可能是循環(huán)中聚集而來的成纖維細胞和（或）肺泡上皮細胞。這類細胞產(chǎn)生過量的膠原等細胞外基質(zhì)在肺纖維化過程中起重要作用。造成肺臟損傷的原因目前尚不清楚，病毒、自身抗體、化學物質(zhì)吸入、藥物、酸性 / 非酸性胃食管反流物等有可能是主要原因，氧化 - 抗氧化失衡在肺臟損傷發(fā)生過程中的作用也有大量文獻支持。 家族性IPF約占IPF患者的5%，研究指出，這是一種常染色體顯性遺傳疾病，提示該病與基因突變有關(guān)。然而，目前對絕大多數(shù)的IPF患者的研究顯示，尚未確定哪些基因異常與 IPF 發(fā)病相關(guān)。 【診斷】嚴格掌握篩查適應證 鑒別誘因 間質(zhì)性肺疾病診斷需要臨床、影像學和病理學家共同努力才能達成，而且應掌握肺活檢適應證。不同間質(zhì)性疾病可能導致相似的病理表現(xiàn)，一個患者的不同肺葉也可能具有不同病理表現(xiàn)。例如，當一個患者病理表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎或機化性肺炎時，臨床醫(yī)生應尋找潛在病因，包括過敏性肺炎、膠原血管病或有藥物暴露因素等，以進一步明確診斷。 2011年發(fā)表的IPF診治指南明確指出，影像學確診的病例無需行肺活檢即可診斷。但診斷IIP還需排除已知誘因，如職業(yè)因素、吸入因素、膠原血管病和藥物等。生物標志物對IIP的診斷意義尚未得到公認，有研究指出，某些生物標志物對鑒別IPF與非 IPF 有一定價值。Ohnishi和Casoni等發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A、肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白D和DNA水平較非IPF患者更高。小樣本研究顯示，肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A、肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白D、KL-6、肺活化趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶7水平升高與肺功能下降有一定相關(guān)性，提示患者預后不佳。然而，真正將生物標志物廣泛應用于臨床實踐，仍需大量研究尋找更有價值和特異性指標并證實其實用意義。 【治療】方法有限 新藥研發(fā)初現(xiàn)希望 2011年發(fā)布的IPF診治指南指出，目前尚無肯定有效的IPF治療藥物，對癥治療、吸氧、康復鍛煉、防治并發(fā)癥是可用的策略。近2年新發(fā)表關(guān)于IPF治療的Meta分析多集中于吡啡尼酮的療效。該藥可減緩肺功能下降、提高生存率并且有較好的耐受性，成為目前治療 IPF的最有臨床前景藥物之一。對于非IPF的間質(zhì)性肺疾病，激素、免疫抑制劑仍是主要治療藥物，監(jiān)測、防治藥物不良反應需貫穿于整個隨診過程。相比，繼發(fā)性纖維化性肺疾病則更需注重病因治療。 急性加重 關(guān)注影像學和分子病理學改變 作為一種慢性間質(zhì)性肺炎，IPF起病隱匿、病情逐漸加重，也可表現(xiàn)為急性加重。有研究指出，IPF患者1年、3年急性加重發(fā)生率為14.2%和20.7%，65~70 歲男性 IPF 患者更易出現(xiàn)急性加重。IPF 急性加重臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、咳嗽迅速惡化、低熱、氣體交換指標明顯下降，影像學提示新的滲出性改變。幾乎所有IPF急性加重患者的肺泡灌洗液檢查均主要表現(xiàn)為中性粒細胞升高。診斷基于 IPF 患者在30 d內(nèi)出現(xiàn)不明原因病情加重，結(jié)合影像學表現(xiàn)并且除外肺部感染、心功能不全、肺栓塞或藥物因素誘發(fā)的急性肺損傷等。 IPF 急性加重病理表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎基礎上出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷，部分患者同時出現(xiàn)機化性肺炎改變，這與急性呼吸窘迫綜合征和急性間質(zhì)性肺炎有相似之處，需仔細鑒別。如 IPF急性加重患者循環(huán)纖維細胞數(shù)在急性加重期明顯升高，而急性呼吸窘迫綜合征與健康對照或穩(wěn)定期 IPF 患者無明顯差異。一些與肺泡Ⅱ型上皮細胞受損和（或）增殖、血管內(nèi)皮細胞損傷及膠原沉著相關(guān)的生物標志物在IPF急性加重患者明顯升高，提示與肺泡上皮損傷和異常修復有關(guān)。 急性加重同樣可以發(fā)生在非IPF的間質(zhì)性肺疾病患者，如非特異性間質(zhì)性肺炎和膠原血管病合并肺間質(zhì)纖維化，其臨床、影像學和病理表現(xiàn)與 IPF 急性加重相似，且預后差。機械通氣對這類患者的治療意義一般，有研究者指出，除非擬在短期內(nèi)進行肺移植手術(shù)，不建給予有創(chuàng)機械通氣治療。 目前，間質(zhì)性肺疾病急性加重尚無肯定有效的藥物治療方案，激素和免疫抑制劑的療效有限。在臨床實踐中給予肺間質(zhì)纖維化急性加重患者較大量激素沖擊治療，確有小部分患者獲得一定程度的臨床緩解，但是哪些患者可能在治療之初有效往往不得而知，對于無效者應盡快減量或停用激素以免造成不必要的藥物不良反應。目前來說，肺移植仍然是唯一肯定有效的治療措施，但在臨床實施較困難。伴發(fā)疾病 鑒別警示征象 應早識別早治療 1979年至今，多項研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者胃食管反流發(fā)生率較正常人高，甚至高于哮喘患者。膠原血管病合并肺間質(zhì)纖維化患者的胃食管反流發(fā)生率也明顯增加。而大多數(shù) IPF 合并酸性反流患者并未表現(xiàn)出典型的燒心等癥狀，肺功能指標也未見明顯差異。一項納入 40 例系統(tǒng)性硬化癥患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，合并肺部病變患者的酸性或非酸性反流發(fā)生率明顯升高，反流程度與肺高分辨率 CT 所示纖維瘢痕程度，尤其是小葉中心纖維化有一定相關(guān)性。由于正常人群的胃食管反流發(fā)生率為10%~20%，24 h反流事件發(fā)生率不超過 50 次者均為正常，而纖維化性肺疾病降低肺臟順應性且增加胸膜腔負壓，有可能誘發(fā)并加重胃內(nèi)容物反流，因此很難確認胃食管反流與肺纖維化的因果關(guān)系。由于癥狀不典型，臨床常常忽視胃食管反流診斷。 當間質(zhì)性肺疾病患者以慢性咳嗽為主要表現(xiàn)時，提示可能合并胃食管反流，應考慮給予相應治療。伴反酸、燒心癥狀的患者首選抑酸劑，無上述癥狀者首選胃動力藥。IPF患者普遍存在阻塞性睡眠呼吸暫停，并且呼吸暫停低通氣指數(shù)與體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)，與肺功能指標呈負相關(guān)，提示盡早治療阻塞性睡眠呼吸暫停將有利于改善患者生活質(zhì)量和預后。 IPF相關(guān)肺動脈高壓的發(fā)病機制復雜，尚未完全清楚。肺動脈高壓水平與肺纖維化進展程度相關(guān)即繼發(fā)性肺動脈高壓患者，考慮肺動脈高壓是由于血管床破壞減少及慢性缺氧性血管收縮所致；肺動脈高壓的嚴重程度與肺纖維化程度并不相稱即不相稱肺動脈高壓患者，細胞分子介質(zhì)、促血管增生-抑血管增生介質(zhì)平衡失調(diào)及間歇性低氧血癥可能起重要作用。IPF合并動脈高壓患者的病死率明顯增加。