小兒神經(jīng)專(zhuān)科

在上一篇提到我們?yōu)槭裁匆褂眉に刂委煟褂锰瞧べ|(zhì)激素對(duì)DMD患兒的好處，那么家長(zhǎng)們問(wèn)題就來(lái)了，那我孩子什么時(shí)候開(kāi)始用激素？該怎么用？既然激素可以延緩肌肉功能減退，還有保護(hù)心肌、肺功能的作用，那么是不是一診斷這個(gè)病要馬上開(kāi)始激素治療呢？本文我們就這個(gè)問(wèn)題和大家一起討論研究一番。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科彭鏡激素時(shí)機(jī)選擇的臨床試驗(yàn)雖然DMD的家長(zhǎng)非醫(yī)務(wù)人員，但在長(zhǎng)期管理孩子的過(guò)程中已經(jīng)具有一定的知識(shí)背景，因此我們的公眾號(hào)雖然是科普推文，但會(huì)盡量提供一些專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)供大家參考。首先數(shù)據(jù)說(shuō)話，我們來(lái)看一組關(guān)于激素開(kāi)始使用時(shí)機(jī)的臨床研究：2012年，Merlini et al 在Muscle&Nerve雜志上將他們對(duì)5名2-4歲就開(kāi)始使用激素治療的DMD患兒長(zhǎng)達(dá)14年隨訪研究結(jié)果發(fā)表。其中一名患兒10歲時(shí)便喪失了行動(dòng)能力，而其余4名患兒，在16～18歲時(shí)行動(dòng)能力均存在，其中3名患兒還可以爬樓梯。兩名患兒肺功能明顯下降。從Merlini的研究看來(lái)，早期使用激素似乎是可取。到了2017年時(shí)，Kim et al 對(duì)MD STARnet數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的726例DMD患兒研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激素用得越早，其臨床效益并不見(jiàn)得越好。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的DMD患者（接受激素治療時(shí)間5歲）與晚期接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療（接受激素治療時(shí)間>5歲）或不接受治療的患者相比，發(fā)生早發(fā)性心肌病、骨折風(fēng)險(xiǎn)的更高（見(jiàn)圖1）。而從喪失行動(dòng)能力及發(fā)生脊柱側(cè)彎的發(fā)生率來(lái)看，早期治療組和晚期治療組之間并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。由此可見(jiàn)，激素選用時(shí)機(jī)并不是越早越好。圖1 Kaplan-Meier圖 激素使用時(shí)機(jī)和患兒行動(dòng)能力(ambulation)、心功能(cardiac function)、脊柱側(cè)彎(scoliosis)、骨折(fracture)之間的關(guān)系。Nave:未接受激素治療組；Early:早期接受激素治療組；Late:晚期接受激素治療組。實(shí)際臨床工作中激素時(shí)機(jī)的選擇根據(jù)美國(guó)2010年DMD Care Considerations Working Group，2016年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)DMD皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療指南及2018年DMD家庭指南-激素的管理中對(duì)DMD診斷與管理提出的建議。首先，開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間一定基于每個(gè)患者個(gè)體情況來(lái)考慮，要綜合評(píng)估其疫苗接種情況、運(yùn)動(dòng)功能情況、年齡、已存在的不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)因素，建議首次使用激素在面診評(píng)估后再開(kāi)始。不建議在患兒其運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育仍處于進(jìn)步期，尤其是年齡小于2歲時(shí)開(kāi)始激素治療。而當(dāng)其運(yùn)動(dòng)發(fā)育處于平臺(tái)期時(shí)，若年齡小于2歲時(shí)，這種情況并不常見(jiàn)，可以暫時(shí)不啟用激素治療，但是一定要密切進(jìn)行臨床監(jiān)控。若年齡超過(guò)兩歲，處于平臺(tái)期時(shí)我們就應(yīng)該及時(shí)啟用激素治療。對(duì)于運(yùn)動(dòng)發(fā)育處于減退期的患兒，一經(jīng)診斷我們就要立刻開(kāi)始激素治療（見(jiàn)下圖）。而對(duì)于已經(jīng)喪失運(yùn)動(dòng)能力的患兒而言，正如我們之前關(guān)于“為什么使用激素”文章里面討論的，此時(shí)使用激素治療對(duì)其心肌、肺功能等方面仍然有一定的保護(hù)作用，所以也是可以考慮使用激素治療的。激素治療方案選擇目前來(lái)說(shuō)，每日療法的應(yīng)用最為普遍，同時(shí)其效果較其他替代方案好。常見(jiàn)的潑尼松治療方案見(jiàn)表1。但是DMD的激素治療方案還是需要個(gè)體化制定，建議定期隨訪，由專(zhuān)科醫(yī)生評(píng)估后調(diào)整。若患兒體重或行為問(wèn)題持續(xù)存在，可考慮改為間歇療法；若患兒依從性差可考慮改為周末療法。如果患兒出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)，如肥胖、嚴(yán)重感染時(shí)需減量，原則為1月內(nèi)減少每日劑量25～33%，若仍無(wú)法耐受可繼續(xù)減量，最低有效劑量為0.3mg/kg/d。對(duì)于病情惡化出現(xiàn)不能行走等情況，則建議可以按照0.3～0.6mg/kg/d繼續(xù)服用潑尼松治療。此外，地夫考特0.9mg/kg/d等效于潑尼松0.75mg/kg/d，而地夫考特具有不易引起患兒體重增加，但在改善心臟功能方面優(yōu)勢(shì)不明顯。小結(jié)關(guān)于激素開(kāi)始使用時(shí)機(jī)選擇，是臨床醫(yī)生與家長(zhǎng)們共同關(guān)注的問(wèn)題。在實(shí)際生活中，要密切觀察患兒運(yùn)動(dòng)功能的變化情況，把握好進(jìn)步期、平臺(tái)期與惡化期的精準(zhǔn)判斷，定期隨訪，充分解釋患兒肌酸激酶和肌肉核磁改變，制定合理的激素治療方案。但是總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于DMD患兒，激素治療是必要的。在后期我們會(huì)推出激素治療中常見(jiàn)的副作用及防治指導(dǎo)，大家關(guān)注的溫和激素等，敬請(qǐng)關(guān)注。參考文獻(xiàn)[1] Merlini, L., Gennari, M., Malaspina, E., Cecconi, I., Armaroli, A., Gnudi, S., Franzoni, E. (2012).Early corticosteroid treatment in 4 duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle & Nerve, 45(6), 796802.[2] Kim S, Zhu Y, Romitti PA, Fox DJ, Sheehan DW, Valdez R, Matthews D, Barber BJ; MD STARnet. (2017). Associations between timing of corticosteroid treatment initiation and clinical outcomes in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 27(8):730-737. [3] Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D. J., Case, L. E., Clemens, P. R., Cripe, L., Constantin, C. (2010).Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology, 9(1), 7793.[4] Gloss, D., Moxley, R. T., 3rd, Ashwal, S., & Oskoui, M. (2016). Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 86(5), 465472. [5] Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol.17(3):251-267.

治療藥物的陸續(xù)出現(xiàn)給 DMD社區(qū)帶來(lái)了希望。DMD病友群中關(guān)于治療進(jìn)展的咨詢(xún)逐漸增多。國(guó)內(nèi)相關(guān)DMD關(guān)愛(ài)中心、罕見(jiàn)病和基因治療的公眾號(hào)如：“湘雅兒科DMD關(guān)愛(ài)中心”、“健點(diǎn)子ihealth”、“北京至愛(ài)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良關(guān)愛(ài)中心”、“集愛(ài)肌病關(guān)愛(ài)中心”、“肌營(yíng)養(yǎng)不良診治交流”、“賽基論道”和“DMD最新消息”等均有系列介紹，大家可以關(guān)注一下。但由于治療方法眾多，尤其是各種基因治療讓DMD家長(zhǎng)既激動(dòng)也茫然。因此，小編就目前針對(duì)DMD的治療藥物做一個(gè)簡(jiǎn)單概述，后期將按照DMD不同類(lèi)型的治療方法逐一推文介紹，希望能幫助DMD患者及家屬快速理順，并對(duì)每種治療方法有正確的預(yù)期。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科彭鏡中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科彭鏡目前在研的，針對(duì)DMD的治療藥物大致分為五大類(lèi)：一是外顯子跳躍治療；二是迷你蛋白基因治療；三是抑制肌肉炎癥反應(yīng)的對(duì)癥治療，包括激素療法和激素替代療法；第四是減輕肌肉纖維化和細(xì)胞治療；第五是針對(duì)無(wú)義突變和基因編輯的治療方法。一、外顯子跳躍治療外顯子（exon）是基因中編碼蛋白質(zhì)的DNA片段，相鄰的外顯子由內(nèi)含子（intron）分隔開(kāi)來(lái)。在基因轉(zhuǎn)錄為信使RNA的過(guò)程中，內(nèi)含子被剪切掉，只留下外顯子拼接在一起成為信使RNA。DMD是人類(lèi)基因組最大的基因之一，共79個(gè)外顯子，指導(dǎo)機(jī)體合成抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，以保護(hù)肌肉纖維膜在肌肉收縮過(guò)程中免受損害。DMD最常見(jiàn)的突變類(lèi)型為一個(gè)或多個(gè)外顯子缺失（約占60-70%），導(dǎo)致信使RNA產(chǎn)生無(wú)義突變，生成蛋白質(zhì)的終止信號(hào)——終止密碼子（stop codon），提前出現(xiàn)，機(jī)體只能產(chǎn)生無(wú)功能的截短蛋白，極易被降解，導(dǎo)致機(jī)體缺乏抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀。外顯子跳躍治療是通過(guò)反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides, AON）結(jié)合信使RNA，遮蓋提前產(chǎn)生的終止信號(hào)，鼓勵(lì)細(xì)胞在蛋白質(zhì)生成過(guò)程中忽略這個(gè)終止信號(hào)，繼續(xù)對(duì)其它外顯子序列進(jìn)行讀取。盡管此時(shí)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物比正常產(chǎn)物稍短，但仍有功能，使疾病變得不那么嚴(yán)重。雖然這種治療方法并不能治愈本病，但可以顯著改善癥狀，可能適用于60-80%的DMD患者。外顯子跳躍治療的局限性在于一種藥物只能針對(duì)特定突變的DMD患者，所以獲批的Exondys 51能治療大約14%的DMD患者，而Vyondys 53 和casimersen（外顯子45）能分別治療8%的DMD患者。且這些藥物都是靜脈給藥，需要反復(fù)輸注。二、迷你蛋白基因療法基因療法是將正常的DMD基因裝載在腺相關(guān)病毒（AAV）載體中注入患者體內(nèi)。病毒可以被用作向我們細(xì)胞傳遞“修正作用”的基因工具，而不是導(dǎo)致疾病。AAV能夠?qū)MD基因?qū)牖颊叩募∪饧?xì)胞中，生成正常的抗肌萎縮蛋白。從某種意義上來(lái)講，基因治療的競(jìng)爭(zhēng)就是病毒載體的競(jìng)爭(zhēng)。AAV是一種非常小的、非致病性的病毒，劑量較低，影響不大。但對(duì)于高劑量的基因療法，要進(jìn)行毒理研究，需要嚴(yán)密關(guān)注肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)和橫紋肌溶解等毒副作用。迷你蛋白基因療法對(duì)突變類(lèi)型沒(méi)有嚴(yán)格要求，治療適用于絕大部分DMD患者。由于編碼抗肌萎縮蛋白的DMD基因是人類(lèi)基因組中最大的基因之一，而遞送基因療法的AAV病毒載體能夠容納的基因長(zhǎng)度有限，因此，目前裝載進(jìn)入AAV載體的DMD轉(zhuǎn)基因表達(dá)的為“迷你抗肌萎縮蛋白”。輝瑞公司利用迷你肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白作為治療手段的PF-06939926將在春季或夏初進(jìn)入臨床三期。Seprapta公司的SRP-9001是一款使用從非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中分離的AAVrh74載體的基因療法，2019年公布的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明具有良好的安全性，而且在所有患者中都能夠驅(qū)動(dòng)微抗肌萎縮蛋白的表達(dá)，其平均值達(dá)到正常水平的74.3%。靜脈途徑給藥，一次輸注。三、抑制肌肉炎癥的藥物，包括激素療法和激素替代療法 肌肉損傷后肌肉炎癥、水腫和壞死，導(dǎo)致肌肉反復(fù)纖維化和功能進(jìn)行性下降。激素治療可以減輕炎癥反應(yīng)，因此適用于整個(gè)DMD人群。PTC公司的Emflaza（Deflazacort地夫考特）是2017年2月獲得FDA批準(zhǔn)，成為第二個(gè)獲批的DMD新藥。VAMOROLONE（溫和激素）是一種治療DMD的新型化合物，藥物的設(shè)計(jì)理念是達(dá)到目前傳統(tǒng)激素的療效，而沒(méi)有那么多副作用。這種新研制的藥物在對(duì)DMD實(shí)驗(yàn)鼠的研究中顯示了積極的效果，用溫和激素后，這些實(shí)驗(yàn)鼠肌肉細(xì)胞中的炎癥顯著被清除，同時(shí)沒(méi)有看到使用傳統(tǒng)激素時(shí)產(chǎn)生的嚴(yán)重的副作用。EB002，口服合成黃烷醇，具有抗氧化和抗炎特性，2020年獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格。Becker MD患者仍能夠產(chǎn)生肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，但蛋白功能失調(diào)或水平不足，可導(dǎo)致肌肉無(wú)力和心臟問(wèn)題。BeckerMD患者不建議常規(guī)使用激素治療，而EB002可能促進(jìn)新的線粒體形成，并可能刺激肌肉健康所需的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，適用于DMD和BMD。Catabasis公司的edasalonxenet（CAT-1004），Edasalonexent是一種核因子NF-kB抑制劑，其在DMD患者骨骼肌和心肌病理中扮演了基礎(chǔ)的角色，持續(xù)72周的二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示Edasalonexent藥物保護(hù)了患者的肌肉功能，實(shí)質(zhì)性的減緩了疾病的進(jìn)程，而該藥的三期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_(kāi)展中。TAS-205：該藥物的二期臨床結(jié)果表明，服用TAS-205使PGD2（前列腺素D2本身參與調(diào)節(jié)DMD患者的炎癥反應(yīng)和肌肉組織的壞死）產(chǎn)物被抑制、DMD患者小腿肌肉退化程度減少、6MWD（6分鐘步行距離）下降得以減緩。四、抗肌肉纖維化和細(xì)胞治療肌營(yíng)養(yǎng)不良的主要癥狀，就是反復(fù)的肌肉纖維化，導(dǎo)致肌肉炎癥和功能下降。Italfamaco公司正在臨床試驗(yàn)的新藥，是專(zhuān)有的組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑Givinostat（吉諾維司它）。和外顯子跳躍的治療不同的是，Givinostat不分突變類(lèi)型，針對(duì)所有DMD患者，包括那些適合DMD基因靶向治療的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，使用Givinostat治療后，可顯著提高了肌肉活檢中肌肉組織的分?jǐn)?shù)，并減少了纖維化組織的數(shù)量。此外，Gininostat還大大減少了組織壞死和脂肪替代。此外，這個(gè)藥物的安全性良好，患者依從性高。至今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)授予吉維諾司它治療DMD和BMD的孤兒藥物資格，該藥目前已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段。其它藥物包括FibroGen的Pamrevlumab，Santhera公司的艾地苯醌；安斯泰來(lái)公司的ASP0367；Caprico公司的CAP-1002心肌衍生細(xì)胞療法；Cumberland公司的心肌細(xì)胞保護(hù)藥物Ifetroban。五、針對(duì)無(wú)義突變和基因編輯的治療方法攜帶DMD基因無(wú)義突變的患者約占DMD患者總數(shù)的13%，無(wú)義突變導(dǎo)致信使RNA提前產(chǎn)生終止密碼子（premature stop codon），使蛋白生成提前結(jié)束，機(jī)體只能生成截短的抗肌萎縮蛋白，易被降解。Translarna能使細(xì)胞忽略提前終止密碼子，繼續(xù)表達(dá)完整蛋白質(zhì)。該藥目前在歐洲部分上市，日前，Ataluren在中國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。2020年最新公布結(jié)果顯示，與國(guó)際神經(jīng)肌肉合作研究小組的DMD自然病史研究數(shù)據(jù)相比，Translarna的中位行走能力下降年齡為14.5歲，相比自然病史隊(duì)列的12年，能夠延長(zhǎng)獨(dú)立行走3.5年。其他受益還包括肺功能和日?；顒?dòng)能力的提升?？诜?，長(zhǎng)期給藥。CRISPR/Cas9基因編輯：Exonics公司正在使用AAV將基因編輯CRISPR/Cas9的質(zhì)粒送入DMD患者體內(nèi)。只需一次注射，就能得到長(zhǎng)期改善肌肉功能的效果。目前沒(méi)有出現(xiàn)脫靶等不良反應(yīng)，還在臨床前研究階段。

確診為CDKL5綜合征對(duì)孩子而言是成長(zhǎng)道路上的一重大挫折，對(duì)整個(gè)家庭來(lái)說(shuō)也是相當(dāng)艱難的時(shí)刻。在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科，我們?cè)\治和隨訪了大量此類(lèi)患者，深深感受到了患者家庭的焦慮和診治需求。因此，我們將致力于建立這個(gè)平臺(tái)來(lái)傳遞CDKL5的基礎(chǔ)知識(shí)和前沿進(jìn)展，并為患者家庭交流溝通提供平臺(tái)。在這里，您可以獲得知識(shí)、結(jié)交朋友；在這里，您可以分享您和孩子成長(zhǎng)奮斗的故事；在這里，我們會(huì)定期更新知識(shí)和解答問(wèn)題；在這里，我們將為每一名患兒有針對(duì)性地制定治療方案，并持續(xù)跟進(jìn)不斷優(yōu)化診療過(guò)程；我們會(huì)專(zhuān)注于臨床研究，服務(wù)于家庭，在這條荊棘的道路上與您攜手前行。為了孩子健康，為了讓他們擁有美好的未來(lái)，歡迎您加入CDKL5綜合征大家庭。1.什么是CDKL5？CDKL5為類(lèi)細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶5基因的簡(jiǎn)稱(chēng)，定位于Xp22.13，基因組坐標(biāo)為ChrX：18,425,604-18,653,628，包含21個(gè)外顯子，編碼1030個(gè)氨基酸，編碼的蛋白廣泛分布在所有組織中，腦，胸腺和睪丸中表達(dá)水平最高，在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)CDKL5主要位于細(xì)胞核中，參與樹(shù)突極化、軸突生長(zhǎng)、脊柱形成，是大腦發(fā)育的必須蛋白。CDKL5模式圖2.什么是CDKL5綜合征？CDKL5綜合征是2004年首次被提出，是由于CDKL5基因突變導(dǎo)致的一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括癲癇發(fā)作、發(fā)育遲滯、自閉癥、肌張力低下、厭食癥、脊柱側(cè)凸畸形、喂養(yǎng)困難、手失用、語(yǔ)言落后等臨床表現(xiàn)。近十年來(lái)CDKL5常被人們同Rett綜合征、癲癇腦病聯(lián)系在一起。目前CDKL5基因突變所致神經(jīng)系統(tǒng)疾病均被統(tǒng)稱(chēng)為CDKL5綜合征。其遺傳學(xué)方式為X染色體顯性遺傳（XD），發(fā)病人群主要為女性患兒，但男性患兒不能排除該病。3.CDKL5綜合征具體臨床表型有哪些？2003年Kalscheuer等人在2例女性嬰兒痙攣患兒中分別發(fā)現(xiàn)t(X;7)(p22.3;p15)、t(X;6)(p22.3;q14)，上述易位導(dǎo)致CDKL5異常表達(dá)，2004年Weaving等人在一對(duì)診斷為嬰兒痙攣的雙胞胎姐妹中發(fā)現(xiàn)CDKL5c.183delT，導(dǎo)致CDKL5編碼在第75位氨基酸提前終止，2006年Bienvenu and Chelly首次在不典型RETT綜合征中發(fā)現(xiàn)CDKL5突變。下面對(duì)CDKL5綜合征具體表型進(jìn)行闡述：1）早發(fā)型癲癇腦病2型（EIEE2）：早發(fā)性癲癇腦?。‥IEE）是指于新生兒或嬰兒早期發(fā)病的一類(lèi)癲癇，其頻繁的癲癇發(fā)作與癇樣放電對(duì)大腦發(fā)育和成熟極為有害，嚴(yán)重影響嬰幼兒的認(rèn)知功能及感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)發(fā)育。隨二代測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，越來(lái)越多單基因被發(fā)現(xiàn)與癲癇腦病發(fā)病相關(guān)，OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)上目前與EIEE相關(guān)的單基因已有56種，如CDKL5、KCNQ2、STXBP1、SCN1A等，目前將CDKL5所致EIEE定義為早發(fā)型癲癇腦病2型（EIEE2）。EIEE2是CDKL5綜合征的核心臨床表型，CDKL5基因突變率在癲癇腦病女性患者中可達(dá)8%-16%,在男性患者中可達(dá)5.4%，同時(shí)CDKL5突變可以解釋10%嬰兒痙攣（早發(fā)型癲癇腦病的常見(jiàn)類(lèi)型）患者的病因。Bahi-Buisson等人研究表明CDKL5致癲癇腦病的癲癇發(fā)作可大致分為3個(gè)階段：（1）生后數(shù)周出現(xiàn)、反復(fù)發(fā)作的強(qiáng)直發(fā)作，間期腦電圖正常；（2）逐漸發(fā)展至嬰兒痙攣，發(fā)作間期腦電圖示高度失律；（3）最后發(fā)展為難治性強(qiáng)直、肌陣攣發(fā)作。同時(shí)可合并有嚴(yán)重精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯如豎頭不穩(wěn)、不會(huì)說(shuō)話等，常有肌張力低下的表現(xiàn)。2）早發(fā)癲癇變異型Rett綜合征：2006年Bienvenu and Chelly首次在不典型RETT綜合征中發(fā)現(xiàn)CDKL5突變，除了有典型Rett綜合征的臨床表現(xiàn)如精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退、手刻板動(dòng)作、手失用、自發(fā)微笑、進(jìn)展性小頭畸形等，該類(lèi)患兒多在出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退前已有癲癇發(fā)作，被歸為早發(fā)癲癇變異型Rett綜合征。3）其他表型：除上述兩種常見(jiàn)表型外，目前在Lennox-Gastaut綜合征（LGS）、類(lèi)Angelman綜合征（類(lèi)AS）、自閉癥等患兒中也可見(jiàn)CDKL5突變。LGS是藥物難治性癲癇腦病，好發(fā)于3-5歲兒童，目前已知致病基因有18個(gè)，如CDKL5、ALG13、CACNA1A、CHD2等。Angelman綜合征（快樂(lè)木偶綜合征）是指由于大腦中UBE3A表達(dá)缺乏引起精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，癲癇，共濟(jì)失調(diào)，過(guò)度運(yùn)動(dòng)，語(yǔ)言缺乏為主要臨床表現(xiàn)的一類(lèi)綜合征，但在臨床上有接近10%的患者有AS的臨床表現(xiàn)，卻不伴UBE3A突變，被稱(chēng)為類(lèi)AS，在這類(lèi)患者中發(fā)現(xiàn)有CDKL5基因突變，同時(shí)伴隨早發(fā)癲癇變異型Rett綜合征臨床表現(xiàn)。類(lèi)似的報(bào)道在自閉癥患者也存在，近年來(lái)在青春期早熟的患兒中也有CDKL5基因突變的報(bào)道。4.是否還有其他病人？隨著基因診斷的進(jìn)步，越來(lái)越多的CDKL5綜合征被診斷，至今國(guó)內(nèi)外確診患者已經(jīng)超過(guò)兩百例，目前國(guó)內(nèi)已知的相關(guān)網(wǎng)站有湘雅醫(yī)院兒童遺傳性癲癇病友會(huì)，除了此網(wǎng)站外我們還組建了微信群、論壇，為大家咨詢(xún)及交流經(jīng)驗(yàn)提供平臺(tái)，你們可以注冊(cè)賬號(hào)或加入微信群，分享你們的故事；國(guó)外也有相關(guān)網(wǎng)站（http://curecdkl5.org/news/category/cdkl5-research-ID-4、http://www.supporting-cdkl5.co.uk/）可供瀏覽。5.如何診斷CDKL5綜合征？目前CDKL5綜合征的診斷依賴(lài)于臨床特點(diǎn)及分子遺傳學(xué)檢測(cè)。臨床特點(diǎn)：1）癲癇起病年齡早，多在生后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)，發(fā)作形式多為部分性發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、肌陣攣發(fā)作，大多數(shù)患者有痙攣發(fā)作，首次腦電圖檢查常正常，出現(xiàn)痙攣發(fā)作后腦電圖可表現(xiàn)為高度失律；2）有類(lèi)似Rett綜合征表現(xiàn)如自閉癥、手失用、語(yǔ)言發(fā)育落后；3）有嚴(yán)重發(fā)育落后，如3月不能豎頭，不會(huì)追光追物，6月不能獨(dú)坐，7月不能抓物，對(duì)外界反應(yīng)差；4）部分患兒有睡眠障礙、喂養(yǎng)困難、消化功能障礙；5）患兒常有肌張力低下、足小、小頭畸形表現(xiàn)；分子遺傳學(xué)檢測(cè)：取患兒外周血提取DNA，通過(guò)分子遺傳學(xué)診斷（二代測(cè)序或全基因組CNV檢測(cè)）二代測(cè)序的方法檢測(cè)是否存在CDKL5突變或CDKL5缺失，若存在變異，需進(jìn)一步行父母基因驗(yàn)證，根據(jù)結(jié)果判斷該變異來(lái)自父母還是新生突變，有些機(jī)構(gòu)可通過(guò)提取唾液中的DNA進(jìn)行檢查；基因檢測(cè)是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但基因檢測(cè)結(jié)果正常不能排除該診斷，異常結(jié)果需經(jīng)具備遺傳學(xué)知識(shí)的專(zhuān)業(yè)人士解讀后方可診斷。6.預(yù)后：CDKL5綜合征患兒臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度與突變位點(diǎn)、突變形式等密切相關(guān)，如大多數(shù)位于2-12號(hào)外顯子的突變更為嚴(yán)重，19-21號(hào)外顯子的變異被認(rèn)為非致病性或輕度致病性突變。預(yù)后與臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度密切相關(guān)，同時(shí)該類(lèi)患兒需積極抗癲癇治療同時(shí)需細(xì)心護(hù)理，未規(guī)律用藥及積極治療患兒常因癲癇持續(xù)狀態(tài)、肺部感染等疾病早夭，癲癇癥狀控制后患兒智力發(fā)育可出現(xiàn)進(jìn)步。7.我可以做什么？1）學(xué)習(xí)知識(shí)孩子一旦患病，家長(zhǎng)肯定是著急又心疼。正所謂關(guān)心則亂，癲癇不同于其他普通疾病，為了更好的幫助孩子，我們要學(xué)習(xí)癲癇相關(guān)知識(shí)，在診療過(guò)程中積極配合醫(yī)生，才能更好地讓孩子早日康復(fù)。2）理性就診在臨床上，癲癇的病因表現(xiàn)往往是多樣化的，治療過(guò)程復(fù)雜又困難。因此，癲癇的治療不僅僅要求醫(yī)生采用先進(jìn)的治療方法，同時(shí)也對(duì)病患家屬提出了更高的要求。如果家屬對(duì)癲癇知識(shí)了解很少，那么就很容易相信偏方，或者失去信心，甚至造成誤解產(chǎn)生醫(yī)患矛盾。幸運(yùn)的是，我們有一群具有奉獻(xiàn)精神的專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生和研究人員，只要我們相信科學(xué)、相信醫(yī)生，理性就診一定可以戰(zhàn)勝病魔。3）加入我們癲癇雖然是小兒神經(jīng)科最常見(jiàn)的疾病之一，但是特殊致病基因?qū)е碌陌d癇腦病報(bào)道數(shù)目少如CDKL5綜合征、KCNQ2-EOEE、PCDH19-相關(guān)癲癇等，其發(fā)病率低，屬于罕見(jiàn)病，需要大家一起努力，貢獻(xiàn)自己的寶貴經(jīng)驗(yàn)，幫助自己的同時(shí)也幫助他人。8.常見(jiàn)問(wèn)題解答1）我的孩子診斷為CDKL5綜合征，這會(huì)給我們的生活帶來(lái)怎樣的影響？CDKL5綜合征多數(shù)患兒在生后數(shù)月內(nèi)即出現(xiàn)抽搐，常常合并嚴(yán)重精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，同時(shí)可出現(xiàn)類(lèi)似Rett綜合征的表現(xiàn)如語(yǔ)言能力喪失，手部功能失用，重復(fù)刻板動(dòng)作，也可出現(xiàn)睡眠障礙、過(guò)度通氣、脊柱側(cè)彎等現(xiàn)象。大多數(shù)CDKL5綜合征患者在日常生活的各個(gè)方面都需要家人最大化的幫助，如喂養(yǎng)，洗浴，穿衣，如廁以及喂藥?；純翰荒茏灾骰顒?dòng)，需要家人抱、背、扶，休息時(shí)調(diào)整姿勢(shì)，更換口水巾。家人需要知道如何設(shè)置語(yǔ)音設(shè)備如手機(jī)或MP3，全天播放音頻用以培養(yǎng)孩子的語(yǔ)言能力。家長(zhǎng)也需要了解如何找到適合的專(zhuān)家，合適的療法，尋找合適的學(xué)?；蛘呋顒?dòng)，并且為孩子提供特殊設(shè)備。家長(zhǎng)需要用心去處理疾病，以及它給家庭帶來(lái)的影響。盡管目前我們無(wú)法根治CDKL5綜合征，但是我們可以一起面對(duì)。誠(chéng)然，我們要盡一切努力去做到最好，同時(shí)也要意識(shí)到目前醫(yī)療水平的不足。湘雅醫(yī)院收集了上千位家長(zhǎng)、護(hù)師、專(zhuān)家的意見(jiàn)，全力改進(jìn)現(xiàn)有治療及護(hù)理，與您一塊共創(chuàng)孩子的明天。2）寶寶的基因突變意味著什么？血樣基因檢測(cè)出CDKL5突變可以為診斷提供依據(jù)，但確診CDKL5綜合征仍然要考慮患兒是否有相應(yīng)臨床表現(xiàn)和病史。同時(shí)因?yàn)镃DKL5綜合征具體表型復(fù)雜，與RETT綜合征等疾病的臨床表現(xiàn)之間存在交叉重疊部分，因此在部分高度懷疑CDKL5綜合征患兒但未檢測(cè)到該基因突變者需進(jìn)行MECP等基因檢測(cè)。3）孩子的突變類(lèi)型會(huì)決定他/她的臨床特征（癥狀）嗎？任何疾病的病情都有輕重。就目前醫(yī)療水平來(lái)說(shuō)預(yù)知個(gè)人的病情癥狀輕重程度有一定難度。目前研究表明，孩子的突變類(lèi)型、突變位點(diǎn)會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度，如位于C端的突變常比N端突變臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，但是即使是同一突變?cè)诓煌颊咧信R床表現(xiàn)會(huì)存在差異。4）如果這是遺傳性的，是否意味著我的下一個(gè)孩子也會(huì)有CDKL5綜合征？CDKL5綜合征的遺傳方式為X連鎖顯性遺傳，大多數(shù)患者均為新生突變，再生育出現(xiàn)CDKL5綜合征患者的幾率很小，如果患者基因突變來(lái)自父母，請(qǐng)向有經(jīng)驗(yàn)的遺傳學(xué)家咨詢(xún)。5）其他家庭成員需要接受基因測(cè)試嗎？在孕育下一個(gè)孩子之前，父母雙方應(yīng)當(dāng)接受胚系突變的基因測(cè)試。如果母親攜帶有突變基因，其表型正常的女兒可能為無(wú)癥狀攜帶者，應(yīng)在其生育年齡時(shí)接受相關(guān)基因檢測(cè)。對(duì)于家族中其他成員來(lái)說(shuō)，相關(guān)的產(chǎn)前檢查可以考慮。這些檢查的必要性請(qǐng)咨詢(xún)有經(jīng)驗(yàn)的遺傳學(xué)家。