當(dāng)孕婦遇上感冒：要不要治？如何治？哪些藥物可用？
十月懷胎，一朝分娩。在長(zhǎng)達(dá) 280 天左右的妊娠期間，不少孕婦都可能和感冒發(fā)生遭遇。面對(duì)這類特殊的患者，我們要不要治療？如何治療？有哪些安全的藥物可用？這都是很多醫(yī)務(wù)工作者需要經(jīng)常面對(duì)的棘手問(wèn)題。 1. 妊娠期感冒要不要治療？ 研究顯示，母體的體核溫度可以影響胎兒的細(xì)胞分裂，并導(dǎo)致神經(jīng)管畸形、胎兒發(fā)育異常和先天性心臟病等。母親體溫較基礎(chǔ)值升高 1.5℃ ～ 2.5℃ 即有致畸作用。也就是說(shuō)在體溫達(dá)到 38.5℃ ～ 39.5℃ 時(shí)，就存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。而無(wú)論是直接使用退燒藥，還是通過(guò)抗病毒藥物治療間接減少流感患者癥狀的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，都可能降低這種風(fēng)險(xiǎn)。[1][2] 也有研究顯示，妊娠或產(chǎn)后 2 周內(nèi)的女性患者是發(fā)生重癥流感和流感并發(fā)癥的高危人群，其 ICU 入住率和病死率都明顯增加。中晚期妊娠女性患流感后，易并發(fā)肺炎并迅速出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥、甚至 ARDS，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及死胎。 此外，有對(duì)照研究表明，妊娠期女性發(fā)生流感 2 天內(nèi)未行抗病毒治療者的 ICU 入住率和病死率，均較早期接受抗病毒治療的對(duì)照組明顯增加。[3][4] 而接受奧司他韋或扎那米韋治療，并沒(méi)有導(dǎo)致此類患者出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局（如先天性畸形、早產(chǎn)和低出生體重）的證據(jù)。此外，一項(xiàng)對(duì)奧司他韋上市后的資料分析顯示，2128 例使用奧司他韋抗病毒治療妊娠女性的流產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生率均低于同期孕婦，胎兒的出生缺陷也與藥物無(wú)關(guān)。 因此，相關(guān)指南建議對(duì)妊娠或產(chǎn)后 2 周內(nèi)女性的確診或疑似流感，應(yīng)盡早開始抗病毒治療及相應(yīng)治療。[3][4] 2. 妊娠期感冒該如何治療？ 相關(guān)共識(shí)認(rèn)為，對(duì)于妊娠期普通感冒或流感患者，可采取以下處理方案：[3][4][5] （1）囑患者注意休息，適當(dāng)補(bǔ)充水分，保持室內(nèi)空氣流通，避免繼發(fā)細(xì)菌感染。 （2）由于目前還沒(méi)有針對(duì)普通感冒的特效抗病毒藥物，該類患者一般不使用抗病毒治療。 （3）如患者體溫不超過(guò) 38℃，一般不需使用退熱藥?？赏ㄟ^(guò)溫水擦浴、冷毛巾濕敷、使用冰枕、在腋窩、額部和腹股溝部放置冰袋等物理方法降溫。 （4）如患者體溫超過(guò) 38.5℃ 且物理降溫效果不明顯，或發(fā)熱導(dǎo)致患者有明顯不適，應(yīng)選用適當(dāng)?shù)耐藷崴幬镞M(jìn)行治療。 （5）如上所述，對(duì)于確診或疑似的妊娠期流感，應(yīng)盡早開始抗病毒治療。 （6）對(duì)于病情較重的患者，應(yīng)及時(shí)住院治療。 3. 妊娠期感冒該如何選用退熱藥和抗病毒藥？ 目前認(rèn)為：妊娠期患者退熱時(shí)，以對(duì)乙酰氨基酚的副作用最小，可用于妊娠各期患者，宜作為首選。而對(duì)于該藥之外的其他藥物，則缺乏令人信服的指南或共識(shí)。 在美國(guó)食品藥品管理局（FDA）妊娠藥物安全性分級(jí)系統(tǒng)中，對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、雙氯芬酸等大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥均屬 B 級(jí)（后幾種藥物在連續(xù)應(yīng)用 48 小時(shí)以上或在妊娠后 3 個(gè)月應(yīng)用時(shí)，屬 D 級(jí)），在理論上似乎都可以用于選擇性地用于妊娠期患者。但目前的資料，對(duì)其應(yīng)用卻說(shuō)法不一，甚至不同廠家生產(chǎn)的同一種藥物，在說(shuō)明書中的標(biāo)注也各不相同。 例如，同為布洛芬或雙氯芬酸鈉，廠家說(shuō)明書標(biāo)注孕婦禁用、慎用或未列入禁忌癥者皆有。我國(guó)國(guó)家基本藥物處方集將雙氯芬酸鈉、消炎痛、布洛芬均列為了妊娠期和哺乳期患者的禁忌癥。[5] 中國(guó)特殊人群普通感冒規(guī)范用藥專家組，將布洛芬列為了妊娠期禁忌，雙氯芬酸鈉列為不推薦使用，對(duì)消炎痛則無(wú)明確說(shuō)明。[4] 阿司匹林和地塞米松均屬于 FDA 妊娠期用藥分類中的 C、D 級(jí)，國(guó)內(nèi)通常認(rèn)為其屬于孕婦禁忌的藥品。此外，退熱藥一般應(yīng)采用按需給藥法，僅在體溫過(guò)高時(shí)用藥，而避免長(zhǎng)期重復(fù)用藥。 然而，Christof Schaefer 等編寫的《妊娠和哺乳期藥物治療方法的選擇及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估》一書，除了認(rèn)為對(duì)乙酰氨基酚宜作為孕婦首選，可用于妊娠各期患者以外，對(duì)于其它退熱藥則給出了如下的建議：[6] 當(dāng)具有抗炎治療指證時(shí)，布洛芬或雙氯芬酸可作為非甾體類抗炎藥（NSAID）的第一線選擇。作為一種鎮(zhèn)痛或抗炎藥使用時(shí)，乙酰水楊酸（ASA，阿司匹林）不是妊娠期患者的首選藥物。 在妊娠的后 3 個(gè)月，不應(yīng)常規(guī)使用抗炎鎮(zhèn)痛劑量的 ASA 或 NSAID。因其可能導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早關(guān)閉、導(dǎo)管流量和羊水量減少等。在鄰近分娩時(shí)，單次應(yīng)用 500 毫克的阿司匹林，也可能增加母親、胎兒和新生兒在母親分娩時(shí)的出血傾向。但只要有適應(yīng)癥，低劑量的阿司匹林可以沒(méi)有限制地在孕婦中安全使用。 相關(guān)指南一致推薦將奧司他韋為妊娠期流感患者的首選抗病毒藥，推薦劑量與其它成人的劑量相同，即 75 mg，每日 2 次，連用 5 天。扎那米韋吸入可作為次選。但這 2 種藥品在 FDA 妊娠藥物安全性分級(jí)系統(tǒng)中，都屬 C 級(jí)。 由于妊娠期女性處于特殊的生理時(shí)期，在用藥時(shí)，不僅要考慮母體狀況，還要兼顧胎兒的健康。所以，迄今為止，人們很難找到針對(duì)妊娠期女性用藥的權(quán)威性指南或共識(shí)。鑒于這些情況，建議臨床醫(yī)生在處方時(shí)，除了參考現(xiàn)有的指南，更要詳閱相關(guān)藥物說(shuō)明書，以避免不要的麻煩。 4. 妊娠期感冒能否使用其他常用的感冒相關(guān)藥物？ 相關(guān)指南 [6] 和藥物說(shuō)明書一般不推薦妊娠期患者使用止咳化痰藥。并將阿司匹林、苯海拉明和撲爾敏、羧甲司坦、可待因，以及各類復(fù)方感冒制劑、復(fù)方止咳化痰藥等均列為了禁忌癥。 此外，妊娠首 3 個(gè)月內(nèi)禁用愈創(chuàng)木酚甘油醚、氨溴索和右美沙芬。 但那可丁、乙酰半胱氨酸、厄多司坦和偽麻黃堿等，則缺乏明示。[7] 5. 應(yīng)如何看待 FDA 的妊娠期用藥分級(jí)系統(tǒng)？ 為了方便醫(yī)師和妊娠期患者用藥，F(xiàn)DA 根據(jù)藥物對(duì)胎兒危害性的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究數(shù)據(jù)，于 1979 年建立了妊娠期用藥分級(jí)制度，并將相關(guān)藥物分為 A、B、C、D、X 等 5 個(gè)級(jí)別。其分類標(biāo)準(zhǔn)如下： A 類：在設(shè)對(duì)照組的藥物研究中，在妊娠首 3 個(gè)月的婦女中未見到藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生危害的跡象（并且也沒(méi)有在其后的 6 個(gè)月內(nèi)具有危害性的證據(jù)）。該類藥物對(duì)胎兒的影響甚微，妊娠期患者可安全使用。 B 類：在動(dòng)物繁殖研究中（未進(jìn)行孕婦的對(duì)照研究），未見到藥物對(duì)胎兒的不良影響。或在動(dòng)物繁殖性研究中發(fā)現(xiàn)藥物有副作用，但這些副作用并未在設(shè)對(duì)照組的、妊娠首 3 個(gè)月的婦女中得到證實(shí)（也沒(méi)有在其后的 6 個(gè)月內(nèi)具有危害性的證據(jù)）。該類藥物在有明確指征時(shí)可慎用。 C 類：動(dòng)物研究證明藥物對(duì)胎兒有危害性（致畸或胎兒死亡等），或尚無(wú)設(shè)對(duì)照的妊娠婦女研究，或尚無(wú)對(duì)妊娠婦女及動(dòng)物進(jìn)行研究。其只有在權(quán)衡對(duì)孕婦的益處大于對(duì)胎兒的危害之后，方可使用。 D 類：已有明確證據(jù)顯示，藥物對(duì)人類胎兒有危害性，但盡管如此，孕婦用藥后絕對(duì)有益（如該類藥物可挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物無(wú)效的嚴(yán)重疾病）。這類藥物一般應(yīng)避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可在嚴(yán)密觀察下慎用。 X 類：對(duì)動(dòng)物和人類的藥物研究或人類的用藥經(jīng)驗(yàn)表明，藥物對(duì)胎兒有危害，而且孕婦應(yīng)用這類藥物無(wú)益，因此禁用于妊娠期和可能懷孕的患者。 該分級(jí)系統(tǒng)因?yàn)楹?jiǎn)便、實(shí)用而得到世界各國(guó)的認(rèn)可，也為我國(guó)醫(yī)生所熟知。然而，其也因?yàn)樾畔⑦^(guò)于簡(jiǎn)單、分級(jí)比較籠統(tǒng)、缺乏足夠的證據(jù)支持、以及更新緩慢等缺點(diǎn)，而不斷受到質(zhì)疑。[8] 例如，一些新藥可能因?yàn)橛^察時(shí)間不足，不良反應(yīng)未充分表現(xiàn)，或僅僅因?yàn)槿狈?duì)照研究而輕易地進(jìn)入 B 類或 C 類；一些藥物盡管已在妊娠期女性中應(yīng)用數(shù)十年，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，仍可能因?yàn)槿狈υ谌祟惡蛣?dòng)物研究中的數(shù)據(jù)而歸為 C 類；所以，B 類藥未必比 C、D 類藥更安全。 總之，考慮到目前的綜合狀況，建議在為妊娠患者處方藥物時(shí)，應(yīng)以《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》和藥物說(shuō)明書等法定文書作為主要依據(jù)，盡量多地參考相關(guān)指南和權(quán)威資料，并仔細(xì)權(quán)衡用藥后的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，必要時(shí)，還需獲得患者及其家屬的書面知情同意。 附表：部分常用藥物的 FDA 妊娠期用藥分級(jí) 分類1.jpg 分類23.jpg 表注：*妊娠早期使用時(shí)為 D 類；?妊娠高血壓患者使用時(shí)為 D 類。 1. Fiore AE, Fry A, Shay D, Gubareva L, et al.Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza --- recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2011;60(1):1-24. 2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)。流行性感冒抗病毒藥物治療與預(yù)防應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)雜志.2016,96(2):85-90. 3. 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)。合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專家共識(shí)（2016 年）。中華內(nèi)科雜志.2016,55(3):244-248. 4. 中國(guó)呼吸科專家組（統(tǒng)稱）特殊人群普通感冒規(guī)范用藥專家組編。2015 特殊人群普通感冒規(guī)范用藥的專家共識(shí)。國(guó)際呼吸雜志.2015,35(1):1-5. 5. http://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm 6. Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller。Drugs During Pregnancy and Lactation Treatment Options and Risk Assessment。Elsevier’s Science & Technology。2015 年，第三版，p27-58. 7. 國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南和處方劑編委會(huì)編。國(guó)家基本藥物處方集（化學(xué)藥品和生物制品）。人民衛(wèi)生出版社，2013 年 8 月，第一版，123-135。 8. Wilmer E, Chai S, Kroumpouzos G, et al.Drug safety: Pregnancy rating classifications and controversies. Clin Dermatol. 2016;(3):401-409.
