婦產(chǎn)科

外陰白斑，提到這個詞，許多人可能會認(rèn)為，不就是私密部位局部的皮膚變白了嘛，有什么好大驚小怪的?？墒钦嫦噙h(yuǎn)遠(yuǎn)比想象要殘酷的多！外陰白斑不只是局部的皮膚色素減退，還會引起排尿困難、性功能障礙等，更有甚者還有癌變的風(fēng)險！外陰白斑的治療方法有哪些？外陰白斑癥狀是什么？接下來就解答關(guān)于這2個問題的干貨，不要錯過！外陰白斑，是一種與自身免疫、遺傳及性激素水平低下等因素密切相關(guān)的疾病。醫(yī)學(xué)專家建議，大部分外陰白斑患者都需要積極干預(yù)和治療，以延緩病變進(jìn)展，改善生活質(zhì)量。外陰白斑的治療方法有哪些？分門別類總結(jié)一下。外陰白斑的治療方法之外用藥物：外用糖皮質(zhì)激素，療效不錯，但治療時間較長，部分病人可能需要終身用藥。用藥期間多會引起局部刺激、燒灼感、干澀、色素減退和外陰萎縮、毛囊炎等。停藥后病情可能反復(fù)。鈣磷酸酶抑制劑，如他莫克司乳膏和吡美莫司。與激素相比，該類藥物具有顯著的抗炎活性、免疫調(diào)節(jié)作用和較低的全身免疫抑制潛力，使用期間不易導(dǎo)致皮膚萎縮、激素性皮炎和激素性痤瘡，但是起效慢，具有刺激性，會導(dǎo)致灼傷。有研究發(fā)現(xiàn)，長期系統(tǒng)性使用他克莫司有誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險，因而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議連續(xù)使用不超過2年。外陰白斑的治療方法之物理療法。聚焦超聲治療，通過超聲波特性緩解癥狀。國內(nèi)學(xué)者對聚焦超聲治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的薈萃分析(Mate分析)結(jié)果表明，聚焦超聲治療的總體有效率達(dá)84.4%～96.1%，有效率明顯高于傳統(tǒng)激素治療。美中不足的是，該方法缺乏隨機(jī)對照研究，且長期療效及優(yōu)化參數(shù)有待進(jìn)一步觀察。外陰白斑的治療方法之光動力療法。光動力療法的原理是選用特定波長的光源照射外陰皮膚，誘發(fā)濃集于病變組織細(xì)胞中的光敏劑產(chǎn)生一系列光化學(xué)反應(yīng)，破壞病變組織，促進(jìn)細(xì)胞再生，從而達(dá)到治療的目的。光動力療法中應(yīng)用廣泛，其中臨床上多使用的是艾拉光動力。艾拉光動力的光敏劑為5-氨基酮戊酸，配合紅光治療外陰白斑，不但治療效果理想，還具有靶向性高、復(fù)發(fā)率低、無創(chuàng)傷痛苦小、疼痛病人容易接受等優(yōu)點。一項納入了11項研究，共337名女性的薈萃分析結(jié)果顯示，艾拉光動力治療可使外陰白斑相關(guān)癥狀明顯減輕，能改善外陰上皮下瘀斑及緩解毛細(xì)血管擴(kuò)張，減少糜爛和皸裂，明顯縮小病變面積等。外陰白斑癥狀是什么？瘙癢、性功能障礙+癌變！頑固性瘙癢是外陰白斑癥狀最突出的特點，一般以夜間為著，嚴(yán)重者可影響日常生活和睡眠。外陰疼痛、排尿困難、尿痛、性功能障礙、性交排便疼痛等也是常見伴隨的外陰白斑癥狀。外陰白斑的病程是不可預(yù)測的，若不積極治療，大約一半的患者會失去外陰正常結(jié)構(gòu)，發(fā)生顯著瘢痕、萎縮和變形，甚至外陰喪失正常解剖及功能，局部發(fā)生癌變的風(fēng)險亦有所升高，文獻(xiàn)報道惡變率為2/10萬，并且隨年齡增長而升高，75歲以上患者的惡變率約為25/10萬。而未經(jīng)治療或治療不足的外陰白斑發(fā)生侵襲性鱗狀細(xì)胞癌和外陰上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險竟然高達(dá)2-6%。有人說，女人的私處就是女人的根，決定一生的命運。一旦出現(xiàn)外陰白斑，不光身體受折磨，更難有幸福的生活和美好的人生。認(rèn)識外陰白斑癥狀，防患于未然，才是女性養(yǎng)護(hù)的最佳方法。

35歲的張女士有一份穩(wěn)定高薪的工作，最近兩年反復(fù)的外陰瘙癢卻困擾著她，這種瘙癢在夜晚的癥狀更重些。張女士也間斷的去醫(yī)院看過病，醫(yī)生只是給她開了些外用的藥物，用藥后，張女士瘙癢的癥狀有改善，可是過了不久，這種難以忍受的瘙癢再次席卷而來。 實在忍受不了，張女士就用手搔刮搔癢處，甚至刮出了血，她發(fā)現(xiàn)外陰的部分皮膚已經(jīng)發(fā)白了，只好再次去醫(yī)院看病。 經(jīng)過婦科檢查、白帶常規(guī)等檢查，“外陰鱗狀上皮增生”，也就是俗稱的“外陰白斑”，醫(yī)生給她下了診斷。 外陰鱗狀上皮增生（squamous hyperplasia of vulva）是以外陰瘙癢為主要癥狀的鱗狀上皮細(xì)胞良性增生為主的外陰疾病，多見于50歲左右的女性，惡變率2%~5%。外陰瘙癢就是這個疾病的主要表現(xiàn)，患者多難耐受而搔刮，嚴(yán)重者坐臥不安，影響睡眠。由于搔刮時刺激神經(jīng)纖維，可抑制瘙癢神經(jīng)纖維反射，瘙癢得到暫時緩解。但是正如“飲鴆止渴”，搔刮又加重皮損使瘙癢加重，表現(xiàn)為反復(fù)搔刮與瘙癢，形成惡性循環(huán)。 “醫(yī)生，你介紹的這些表現(xiàn)我都有，我平時很注意私處的衛(wèi)生，為什么還會得這個?。俊睆埮拷辜钡貑栣t(yī)生。 這個病的病因不明?？赡芘c外陰局部潮濕、陰道排出或外來刺激物出現(xiàn)外陰瘙癢而反復(fù)搔刮有關(guān)。 外陰白斑檢查可見病變累及大陰唇、陰唇間溝、陰蒂包皮、陰唇后聯(lián)合等處，病變可呈局灶性、多發(fā)性或?qū)ΨQ性。病變早期皮膚暗紅或粉紅，角化過度部位呈白色。病變晚期則皮膚增厚、色素增加、皮膚紋理明顯，出現(xiàn)苔蘚樣變，似皮革樣增厚，且粗糙、隆起。嚴(yán)重的患者有抓痕、皸裂、潰瘍。若外陰皮膚出現(xiàn)界限分明的發(fā)白區(qū)，表面光滑潤澤，質(zhì)地完全正常，且無癥狀者為白癜風(fēng)。醫(yī)生繼續(xù)解釋。 一般治療：首先保持外陰部皮膚清潔、干燥。忌食過敏、辛辣食物和少飲酒。不宜用刺激性肥皂、清潔劑或藥物擦洗外陰。不穿不透氣的化纖內(nèi)褲，建議穿純棉透氣短褲。 局部可以采用糖皮質(zhì)激素比如0.025%氟輕松乳膏、0.01%曲安奈德軟膏等，每日涂擦3-4次，連續(xù)應(yīng)用1-2周即可，當(dāng)皮膚瘙癢控制，可以改用輕微的氫化可的松每日1-2次繼續(xù)治療，連用6周。 也可以選擇物理治療，比如聚焦超聲治療、CO2激光、冷凍、ALA光動力等，可以消滅異常上皮組織和破壞真皮內(nèi)神經(jīng)末梢，從而阻斷瘙癢和搔抓引起的惡性循環(huán)。 “醫(yī)生，你剛才還說這個病有可能惡變呢？”張女士問道。 外陰白斑發(fā)生癌變的幾率很低，對于局部病損組織出現(xiàn)不典型增生或有惡變可能者，或者反復(fù)應(yīng)用藥物或物理治療無效者，建議手術(shù)治療，可以進(jìn)一步明確診斷及確定有無惡變。 聽了醫(yī)生的解釋，張女士拿著醫(yī)生開的藥在醫(yī)院做了光動力?；丶液?，她便按照醫(yī)生的醫(yī)囑在生活細(xì)節(jié)，光動力后張女士的瘙癢癥狀逐漸緩解了。她沒有停止治療，而是又找醫(yī)生復(fù)查，完成了一個療程的光動力鞏固治療。經(jīng)過系統(tǒng)的治療，張女士頑固的外陰瘙癢終于消失了！

外陰硬化性苔蘚（vulvar lichen sclerosus, VLS）可見于任何年齡段女性，其流行病學(xué)有兩個峰值：青春期前幼女和絕經(jīng)后婦女，但以絕經(jīng)后婦女最常見。其病因不明，可能與多種因素有關(guān)，如感染、自身免疫、性激素缺乏、基因遺傳、藥物食物及局部因素等。最常見的癥狀為外陰瘙癢、燒灼感，晚期可造成外陰瘢痕攣縮、陰道口狹窄等，導(dǎo)致性交及排尿困難，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。盡管VLS不是癌前病變，但其與外陰癌的風(fēng)險增加有關(guān)。 目前 VLS的臨床治療主要包括局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，外陰聚焦超聲治療以及手術(shù)治療。長期外用糖皮質(zhì)激素易引起局部刺激、毛細(xì)血管擴(kuò)張、激素性皮炎以及皮膚萎縮，且療程長、易復(fù)發(fā)；外陰聚焦超聲需要局部麻醉，操作復(fù)雜，易引起局部充血、水腫、皮膚潰瘍，存在感染風(fēng)險等不良反應(yīng)，患者依從性差；而手術(shù)對于VLS患者來說創(chuàng)傷大不僅無法保持外陰外觀，且費用昂貴易復(fù)發(fā)，因此安全有效的物理療法成為治療VLS的新趨勢。 近年來隨著光動力治療（photodynamic therapy, PDT）的不斷更新與發(fā)展，臨床對PDT在VLS治療中的認(rèn)識和研究也在不斷精進(jìn)，現(xiàn)將PDT在VLS臨床治療中的現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下。 01 PDT的基本原理 PDT是一種特殊的治療方法，是光敏劑、光源、氧分子、病變組織之間相互作用的結(jié)果。光敏劑選擇性的濃集于病變組織細(xì)胞，在特定波長的光源照射下，光敏劑吸收光子的能量躍遷到激發(fā)態(tài)，激發(fā)態(tài)的光敏劑可以發(fā)生一系列光動力反應(yīng)：① 直接與細(xì)胞膜或生物大分子發(fā)生反應(yīng)以及產(chǎn)生氧自由基（Ⅰ型反應(yīng)）；②直接將能量傳遞給氧分子，形成單態(tài)氧（Ⅱ型反應(yīng)）。 其殺傷病變細(xì)胞主要有以下四種機(jī)制：① 形成的氧自由基攻擊病變組織的細(xì)胞膜、細(xì)胞器等使之氧化損傷，當(dāng)損傷累積達(dá)閾值，細(xì)胞發(fā)生死亡；② 損傷相關(guān)血管，影響局部組織血供，使病變組織缺血壞死；③ 激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)；④ 啟動細(xì)胞凋亡基因，引起細(xì)胞凋亡；四種機(jī)制相互作用、相互影響。 02 光敏劑 目前臨床上通常采用5-氨基酮戊酸（５-Aminoleveulinic Acid, ５-ALA）凝膠封包VLS皮膚病變組織，其組織滲透性強(qiáng)，對深層組織的病變療效確切，局部應(yīng)用不良反應(yīng)少。 ５-ALA是人體中血紅素合成的中間產(chǎn)物，通過血紅素生物合成途徑生成高效光敏物質(zhì)———原卟啉，正常組織細(xì)胞中原卟啉在亞鐵螯合酶的作用下與鐵結(jié)合生成血紅素，只有極少量原卟啉潴留，而在病變組織細(xì)胞中該酶活性低，使得5-ALA生成的大量原卟啉無法轉(zhuǎn)變成血紅素而在病變細(xì)胞中蓄積。由此外源性5-ALA在病變細(xì)胞中內(nèi)源生成原卟啉光敏劑成為進(jìn)行光敏診斷和光動力治療的基礎(chǔ)。5-ALA屬于第2代光敏劑，能在多種細(xì)胞中誘導(dǎo)原卟啉的產(chǎn)生，與第１代相比具有靶向性強(qiáng)，細(xì)胞選擇性好，水溶性高，細(xì)胞代謝快，無細(xì)胞毒性等優(yōu)點；雖然仍有一定皮膚光毒性，但比第１代有了很大進(jìn)步，而且局部應(yīng)用時更小。 03 光源 通常根據(jù)光敏劑吸收峰值選擇相應(yīng)波長的光源，5-ALA的吸收峰主要在500~600 nm波段，因此臨床上PDT的常用有效光源主要為紅光（635 nm）。 1 紅光： 是目前臨床上PDT治療VLS最常用的光源，除了其接近5-ALA吸收峰，穿透力較強(qiáng)，能到達(dá)皮膚真皮層外，紅光還可以刺激成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生，也具有一定的熱效應(yīng)，可影響痛閾，同時還抑制機(jī)體產(chǎn)生炎性因子，增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、延緩皮膚光老化的作用。紅光除了能激發(fā)光敏劑以外，還可以通過細(xì)胞線粒體上的細(xì)胞色素C氧化酶被吸收，細(xì)胞色素C氧化酶含有兩個血紅蛋白亞基的亞鐵原卟啉結(jié)構(gòu)，能有效地吸收紅光，并與細(xì)胞內(nèi)線粒體的吸收譜發(fā)生共振，干擾皮下組織細(xì)胞線粒體內(nèi)呼吸鏈，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子、三磷酸腺苷增多，由此產(chǎn)生高效的光生物化學(xué)反應(yīng)。 2 綠光： 目前臨床上主要將綠光（550 nm）應(yīng)用于深度燒傷的輔助治療，具有抗炎和促進(jìn)修復(fù)的作用，然而綠光的具體作用機(jī)制尚未明確，有學(xué)者提出綠光可能有一定的鎮(zhèn)痛效果。Catao等利用550 nm波長的綠光照射小鼠燒傷模型，發(fā)現(xiàn)其燒傷皮損處的炎癥細(xì)胞數(shù)量較對照組顯著減少，組織學(xué)研究顯示綠光能減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，抑制細(xì)胞環(huán)加氧酶-2的表達(dá)，在細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層上傳遞能量，通過脂質(zhì)極化旋轉(zhuǎn)朝向光源，可以刺激成纖維細(xì)胞增加ｍRNA的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)Ｉ型前膠原蛋白的產(chǎn)生。 近年來有研究表明綠光PDT治療VLS，可明顯緩解患者癥狀，且相對于紅光，治療引起的副作用（如局部疼痛、光敏性皮炎、局部水腫等）較輕，患者依從性好。VLS主要累及表皮-真皮交界處，學(xué)者推測，雖然綠光激發(fā)5-ALA的效力是紅光的40倍，但與紅光穿透力強(qiáng)能到達(dá)較深的組織層相比，綠光的淺穿透力使得其在治療VLS期間不會刺激真皮層神經(jīng)纖維從而避免局部光敏性皮炎、灼痛、水腫。 04 PDT在VLS治療中的臨床應(yīng)用 近年來隨著PDT的不斷更新與發(fā)展，臨床對PDT在VLS治療中的認(rèn)識和研究也在不斷精進(jìn)。 1 紅光PDT在VLS臨床治療中的應(yīng)用： 最早有關(guān)PDT用于VLS治療的報道是Hillemanns用5-ALA治療了12例VLS患者，其中10例患者的癥狀得到了良好的控制。Mazdziarz等用波長635 nm的5% 5-ALA作為光敏劑治療了102名VLS患者，每次照射10分鐘，每周1次，10次為1療程，治療期間無患者因不良反應(yīng)而中斷治療。治療結(jié)束3個月后對患者進(jìn)行隨訪有效率達(dá)87.25%，皮下瘀斑和血管擴(kuò)張緩解率78.95％，糜爛和皸裂緩解率70.97%，在51.61%的病例中觀察到角化過度的苔蘚樣病灶減輕，37.36％ 的患者外陰病灶縮小，且治療后對患者進(jìn)行了為期12個月的隨訪，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。Lan報道了用波長（635 ± 15）nm激發(fā)10％ 5-ALA治療10例常規(guī)治療失敗的VLS患者，9例患者癥狀完全緩解，1例患者癥狀減輕，總有效率達(dá)100％，治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且經(jīng)過6個月隨訪后無患者復(fù)發(fā)。Olejek用10％ 5-ALA治療了100例VLS患者，治療后緩解率達(dá)92％。 PDT作為一種非侵入性物理治療方式，在治療VLS中，具有療效確切、不良反應(yīng)少、不易復(fù)發(fā)等優(yōu)點，有望成為VLS治療的新方向。 2 綠光PDT在VLS臨床治療中的應(yīng)用： Osiecka等選取了11例VLS患者，20％ 5-ALA聯(lián)合綠光光源（540 ±15）nm照射外陰病變部位，每2周1次，3次為1療程。在治療前、治療后２、4、６個月分別對患者的癥狀進(jìn)行系統(tǒng)的評分。隨訪中所有患者的癥狀均不同程度的得到改善，患者皮損減輕，瘙癢消退，治療中疼痛較輕可以耐受，期間無患者因局部光敏性皮炎、疼痛、水腫等不良反應(yīng)而中斷治療。其中5位治療前有局部糜爛的患者在治療后2個月隨訪時，糜爛均消失。該研究表明，綠光PDT可能是VLS治療的一種新方法，但臨床上真正將綠光用于PDT治療VLS的，國內(nèi)外研究尚不多，仍需大樣本前瞻性研究。 3 PDT與局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素療效對比： 有學(xué)者對PDT與局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療VLS的療效進(jìn)行了臨床對比研究，選取了60例VLS患者隨機(jī)分為兩組，PDT治療組采用20％ 5-ALA-PDT（633 ± 10）nm 治療6次，治療間隔為２~3周；對照組局部涂抹鹵米松乳膏，第1月2次／天，第2~3月1次／天，第4~6月2次／周。治療結(jié)束后隨訪6個月比較臨床療效，并觀察治療前后白斑范圍及病理檢查變化。結(jié)果顯示PDT治療組總有效率達(dá)96.67％，對照組為73.33％，治療組PDT治療前后白斑范圍對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后病理檢查結(jié)果顯示表皮及真皮層組織結(jié)構(gòu)均恢復(fù)正常。治療過程中，除疼痛以外無其他不良反應(yīng)，經(jīng)過1年的隨訪觀察PDT治療組無患者復(fù)發(fā)。 陳訪梅等人將46例VLS患者隨機(jī)分為兩組，PDT治療組和對照組分別采用20％ 5-ALA-PDT（635 nm）治療和氯米松外用乳膏進(jìn)行創(chuàng)面涂抹，PDT治療組總有效率為100.0％，對照組總有效率56.5％，對PDT治療組患者進(jìn)行了6個月~2年不等的隨訪，并未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。 隨后Shi等對10% 5-ALA-PDT及0.05%氯倍他索治療VLS的療效進(jìn)行了研究對比，結(jié)果顯示PDT治療的有效率達(dá)70％，而氯倍他索的有效率僅為35％，且隨訪中PDT治療后的患者僅1例復(fù)發(fā)，而氯倍他索治療后的患者全部復(fù)發(fā)。 以上研究表明與目前臨床常用治療方法（腎上腺皮質(zhì)激素類藥）相比，PDT的治療效果確切，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療后復(fù)發(fā)率低，可作為治療VLS的新方法。 05 PDT治療VLS的適應(yīng)癥及禁忌癥 1 適應(yīng)癥： 治療前應(yīng)行組織活檢，病理證實符合VLS，且排除外陰不典型增生及外陰癌；反復(fù)應(yīng)用藥物或物理治療無效，或無法緩解癥狀的患者；不能耐受局部藥物或物理治療不良反應(yīng)的患者；局部藥物或物理治療后復(fù)發(fā)的病例。 2 禁忌癥： 對635 nm左右波長范圍的皮膚光過敏患者；卟啉癥或已知對卟啉過敏者；已知對5-ALA過敏的患者；孕婦及哺乳期婦女；服用光敏性藥物者；光敏性疾病患者，如SLE、慢性光敏性皮炎等。 06 PDT在VLS治療中的優(yōu)勢與不足 PDT對正常組織損傷小，能維持外陰正常形態(tài)，不僅針對可見病灶，也可以對病變周圍進(jìn)行處理，殺死潛在病灶?？偟膩碚f，PDT治療VLS還是一種新興的治療方法，具有適用范圍廣泛，選擇性高，不良反應(yīng)小，療效確切等優(yōu)點。PDT的主要不良反應(yīng)包括照射及照射后短時間內(nèi)局部出現(xiàn)紅斑、腫脹、燒灼感，通常與光敏劑濃度及光照強(qiáng)度相關(guān)，一般給予冰敷可迅速緩解、消退，此外治療后 24小時內(nèi)應(yīng)避光，對于有光過敏史、卟啉和光敏劑過敏者、妊娠和哺乳期禁忌。由于光源穿透力有限，且受外陰獨特解剖結(jié)構(gòu)的影響，使得光照不均從而影響療效。 目前PDT在VLS治療中尚未得到廣泛應(yīng)用，雖然許多研究顯示出PDT對VLS的療效令人滿意，但各個機(jī)構(gòu)所采用的光敏劑和實施方法不盡相同，現(xiàn)有的臨床研究中缺乏大樣本前瞻性隨機(jī)對照實驗，因此PDT對VLS的準(zhǔn)確療效及遠(yuǎn)期療效還無法確定，雖然PDT治療后病灶局部皮膚彈性、顏色、質(zhì)地有所改善，但無法恢復(fù)已萎縮融合的外陰組織結(jié)構(gòu)，且光敏劑的濃度、治療頻次、對于青春期前幼女是否適用等仍需進(jìn)一步研究。 07 小結(jié)與展望 VLS以頑固性外陰瘙癢、燒灼感為主要癥狀，會引起一系列并發(fā)癥，如外陰瘢痕形成、陰道口、尿道外口狹窄等，導(dǎo)致性交及排尿困難，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且與外陰癌的風(fēng)險增加有關(guān)。既往的主要治療方法為長期局部外用糖皮質(zhì)激素或手術(shù)，前者治療效果不佳，長期應(yīng)用可能引起皮膚萎縮變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛囊炎、接觸性皮炎，感染等副作用；后者無法保持外陰的基本外觀結(jié)構(gòu)且復(fù)發(fā)率高。PDT以其安全、有效、副作用少，在VLS治療中有廣闊的前景，隨著新型光敏劑的研發(fā)、光照策略和設(shè)備的改進(jìn)，PDT在VLS治療中的應(yīng)用將會更加普及。