感染性疾病科（肝病科）

第一把斧——聯(lián)合免疫 1.如何怎么聯(lián)合？ 聯(lián)合免疫常規(guī)適用于乙肝表面抗原陽性產(chǎn)婦的新生兒。用到2種藥物，一是出生后24小時(shí)內(nèi)注射100~200 U的高效價(jià)免疫球蛋白（HBIG）+10 μg重組酵母乙肝疫苗，二是乙肝疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別再注射1次乙肝疫苗。 其中HBIG與乙肝疫苗必須注射在不同的部位，因?yàn)樽⑸湓谙嗤牟课粫?huì)有綜合的作用。 2.如何判免疫阻斷是否成功？ 判斷一：3個(gè)月齡時(shí)，抽取新生兒靜脈血，如果新生兒靜脈血表面抗原和HBV病毒的DNA均陰性，可以確定成功。如果2個(gè)指標(biāo)任何一個(gè)為陽性，經(jīng)進(jìn)一步處理、干預(yù)，可能還有機(jī)會(huì)成功。 判斷二：7個(gè)月齡時(shí)復(fù)查，如果HBcAb明顯下降，HBsAb上升明顯（最好100 mIU/ml以上），并且HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，則母嬰阻斷成功。 而如果這時(shí)HBV-DNA>104，基本可以宣布母嬰阻斷失敗。若HBV-DNA<103，后面經(jīng)過干預(yù)還有機(jī)會(huì)阻斷成功，可以等到出生18個(gè)月復(fù)查，但機(jī)會(huì)比較小。< p=""> 判斷三：12個(gè)月齡時(shí)，如果表面抗原或HBV-DNA陽性，通常提示失敗。經(jīng)進(jìn)一步處理，仍有很少的機(jī)會(huì)可能成功。如果均陰性，可以明確阻斷成功。 18個(gè)月齡，如果表抗原或者HBV-DNA陽性，可以完全確定失敗。如果均為陰性，則確定阻斷成功。后面再進(jìn)行干預(yù)，就基本無效了。 通常情況下，蔣教授所在公衛(wèi)中心進(jìn)行新生兒隨訪一般到18個(gè)月，有的孩子則需要隨訪到10歲。 3.HBIG有何特點(diǎn)？ HBIG是被動(dòng)免疫，20分鐘起效，保護(hù)作用有賴于足夠的劑量，我院使用劑量200 IU，國(guó)家推薦用量100~200 IU。 剛出生的嬰兒對(duì)乙肝病毒沒有任何抵抗力，給予外源性保護(hù)性抗體的時(shí)間拖得越久，病毒侵犯肝臟的機(jī)會(huì)就越大！國(guó)家要求24小時(shí)內(nèi)，很多指南要求出生12小時(shí)內(nèi)進(jìn)行注射——其實(shí)越早越好。公衛(wèi)中心不允許超過2小時(shí)。 HBIG的半衰期是25天，經(jīng)過一定時(shí)間，有些孩子抗體不足時(shí)，則需要加強(qiáng)。 4. 哪些情況下需要加強(qiáng)？如何加強(qiáng)被動(dòng)免疫呢？ 只要產(chǎn)婦HBV-DNA、HBsAg、HBeAg中任何一項(xiàng)陽性，孩子出生后經(jīng)沖洗羊水、母親血液及陰道分泌物后，抽取靜脈血，檢查HBV-DNA、HBsAg。 如果新生兒靜脈血HBV-DNA、HBsAg有任何一項(xiàng)陽性，則需要在出生后2周加強(qiáng)HBIG 200 IU。經(jīng)過2周再次復(fù)查HBV-DNA、HBsAg。公衛(wèi)中心一律抽取靜脈血，不抽取臍血，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)抽取臍血與靜脈血結(jié)果不同，所以選擇靜脈血。 如果HBsAg仍為陽性，并且HBV-DNA有明顯下降，則再次肌注HBIG 200 IU。如果3個(gè)月齡時(shí)HBV-DNA和臍血濃度相比沒有明顯下降或者繼續(xù)升高，預(yù)示孩子很可能被感染，母嬰阻斷成功的可能性已很小，再次肌注HBIG意義不大。 5.乙肝疫苗有何特點(diǎn)？ 乙肝疫苗是刺激孩子產(chǎn)生主動(dòng)免疫，這種保護(hù)力一旦形成，至少可以持續(xù)10~15年，有的人認(rèn)為可以終身。乙肝疫苗刺激機(jī)體自身不斷產(chǎn)生保護(hù)性抗體，一般1個(gè)月左右就可以產(chǎn)生，但是量比較少，隨著時(shí)間的推移，濃度越來越高，最終達(dá)到10~100 mIU/ml以上，形成對(duì)乙肝病毒的免疫。 如何確定主動(dòng)免疫是否成功？可以等到出生7個(gè)月時(shí)，如HBsAb大于100 mIU/ml，主動(dòng)免疫成功。如果小于10 mIU/ml，表示機(jī)體對(duì)乙肝病毒免疫力不足，需要再次加強(qiáng)注射乙肝疫苗。一般需要再次按照0、1、6方案注射3次乙肝疫苗，并且相應(yīng)隨訪，根據(jù)相應(yīng)結(jié)果進(jìn)行處理。 如果HBsAb濃度介于10~100 mIU/ml之間，安全起見，建議加強(qiáng)注射1支乙肝疫苗。 第二把斧——孕晚期抗病毒治療 聯(lián)合免疫治療方法目前還是會(huì)有2%~5%的阻斷失敗率，為了提高阻斷成功率，這時(shí)候就需要我們的第二把斧——孕期抗病毒治療。 如果產(chǎn)婦HBV-DNA小于105cope/ml者，則不需要抗病毒治療。若HBV-DNA大于107cope/ml者，推薦懷孕28周開始口服替比夫定或替諾福韋（最遲不要晚于妊娠34周），并結(jié)合聯(lián)合免疫，母嬰阻斷成功率能達(dá)99%以上。 孕期抗病毒治療期間，如果患者處于免疫耐受期，可以在產(chǎn)后即可或者1個(gè)月到42天停藥。產(chǎn)婦必須在停藥后1個(gè)月、3個(gè)月及半年時(shí)檢測(cè)肝功能、乙肝兩對(duì)半和病毒載量。免疫激活期的患者，必須請(qǐng)肝炎專家會(huì)診，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估后停藥。 目前這兩把斧能幫我們成功阻斷大部分的乙肝母嬰傳播，但是仍有許多阻斷失敗的病例值得我們?nèi)シ此?、總結(jié)失敗原因和失敗特點(diǎn)。在這些總結(jié)和反思中，相信我們終有一天能找到完全阻斷乙肝母嬰傳播的第三把斧，讓更多的家庭擁有健康快樂的寶寶。

干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議(2010年更新)《中華傳染病雜志》于2009年10月6日召集全國(guó)有關(guān)專家舉行了專題研討會(huì)。與會(huì)專家回顧了干擾素治療慢性乙型肝炎的最新研究進(jìn)展，復(fù)習(xí)了歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)最新發(fā)布的慢性乙型肝炎的臨床指南，對(duì)當(dāng)前治療慢性乙型肝炎的有關(guān)熱點(diǎn)問題進(jìn)行了專門研討。在此基礎(chǔ)上更新的《專家建議》初稿于2010年1月9日提交至更大范圍的專家研討會(huì)進(jìn)行審議和修改，最終根據(jù)多數(shù)專家意見形成目前的《專家建議》。宜昌市第三人民醫(yī)院肝病科李文勇一、干擾素治療慢性乙型肝炎的相關(guān)問題1． 對(duì)干擾素作用的基本認(rèn)識(shí)：慢性乙型肝炎發(fā)病的基本因素是持續(xù)的病毒復(fù)制和機(jī)體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)。免疫功能正常人群感染HBV后能在短時(shí)期內(nèi)有效清除病毒，基本不發(fā)展為慢性感染。大多數(shù)慢性乙型肝炎患者對(duì)HBV免疫耐受，難以通過免疫反應(yīng)清除病毒。病程中患者反復(fù)出現(xiàn)肝臟炎性反應(yīng)壞死和纖維化，甚至最終進(jìn)展至肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前，對(duì)慢性乙型肝炎的治療策略是長(zhǎng)期最大限度地抑制病毒復(fù)制，或通過增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)來提高清除病毒能力。干擾素是目前公認(rèn)治療慢性乙型肝炎的重要藥物，具有增強(qiáng)清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。干擾素的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史，干擾素治療慢性乙型肝炎也走過30多年歷程，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。以往研究已經(jīng)證實(shí)，干擾素治療慢性乙型肝炎在相對(duì)確定的療程內(nèi)患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，停藥后復(fù)發(fā)率較低。取得持續(xù)應(yīng)答的患者可改善遠(yuǎn)期預(yù)后，減少肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，提高生存率。近年的聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床研究完善了以往普通干擾素研究中的某些不足，如設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)、檢測(cè)方法不夠敏感、病例數(shù)不夠多、亞裔患者偏少、療程偏短等。國(guó)際多中心研究結(jié)果顯示，聚乙二醇干擾素a-2a治療HBeAg陽性患者比普通干擾素具有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。聚乙二醇干擾素a-2a單藥或聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性和陰性患者48周、停藥24周比拉米夫定單藥治療也有更高的持續(xù)應(yīng)答率，接受聚乙二醇干擾素a-2a單藥或聯(lián)合拉米夫定治療的HBeAg陽性和陰性患者中均有一定比例患者出現(xiàn)HBsAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。另一項(xiàng)歐洲的研究中，266例HBeAg陽性患者接受聚乙二醇干擾素a-2b或聯(lián)合拉米夫定治療52周。結(jié)果顯示兩組患者在結(jié)束治療并停藥6個(gè)月的HBeAg陰轉(zhuǎn)率相同，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為7％，患者的持久應(yīng)答率相等。這些研究結(jié)果提示，聚乙二醇干擾素(包括普通干擾素)對(duì)慢性乙型肝炎的治療應(yīng)答較持久、治療目標(biāo)相對(duì)更高，即有望在相對(duì)確定的療程內(nèi)達(dá)到HBV DNA明顯下降或抑制病毒的“基本”目標(biāo)，更有望爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的“滿意”目標(biāo)，甚至HBsAg消失的“理想”目標(biāo)。干擾素和核苷(酸)類似物都是治療慢性乙型肝炎的有效藥物，兩種治療方法具有互補(bǔ)性，如果其中一種方法療效不明顯、甚至無效時(shí)改換成另一種治療方法仍可有效。因此，對(duì)于優(yōu)先選擇干擾素(包括聚乙二醇干擾素)治療的患者，經(jīng)一段時(shí)間治療后有病毒學(xué)或血清學(xué)應(yīng)答者繼續(xù)治療；無應(yīng)答者改變治療方法，如聯(lián)合或序貫使用核苷(酸)類似物治療并不會(huì)影響后續(xù)治療的效果。有些患者在干擾素治療后由于免疫反應(yīng)增強(qiáng)可能提高對(duì)核苷(酸)類似物的治療應(yīng)答。因此，干擾素治療慢性乙型肝炎是實(shí)現(xiàn)“理想”治療目標(biāo)或“滿意”治療目標(biāo)的重要治療方法，干擾素是初治患者的優(yōu)先選擇藥物。關(guān)于治療慢性乙型肝炎的藥物選擇，見建議1。2．干擾素應(yīng)用中的個(gè)體化治療：我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明確指出，慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎性反應(yīng)壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。《指南》還明確了干擾素治療的適應(yīng)證、基本治療方案和療程、療效預(yù)測(cè)因素、治療過程中的監(jiān)測(cè)和隨訪、不良反應(yīng)的處理以及干擾素使用的禁忌證等，是指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理應(yīng)用干擾素的規(guī)范和基本原則。但由于患者的諸多個(gè)體因素不同，如感染途徑、性別、年齡、遺傳背景、病程長(zhǎng)短、病情程度、藥物敏感性、不良反應(yīng)耐受力、病毒基因型等，患者對(duì)乙型肝炎病毒的免疫反應(yīng)能力也不相同，按同樣治療方案是否有效或起效時(shí)間也不盡一致。因此，在按《指南》規(guī)范治療過程中根據(jù)患者具體情況實(shí)施個(gè)體化治療對(duì)取得更好的療效非常重要，尤其對(duì)于基于增強(qiáng)免疫功能的干擾素治療更為突出。與其他抗病毒治療藥物相比，患者對(duì)干擾素治療反應(yīng)的個(gè)體差異更大、療效影響因素更復(fù)雜，根據(jù)病毒學(xué)或血清學(xué)應(yīng)答情況和不良反應(yīng)調(diào)整劑量或者療程的需要不同，更需要針對(duì)患者的具體情況實(shí)施個(gè)體化治療方案。關(guān)于干擾素的個(gè)體化治療，見建議2。3．治療對(duì)象選擇：關(guān)于干擾素治療慢性乙型肝炎的對(duì)象和適應(yīng)證，已有明確的界定。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)的指南推薦聚乙二醇干擾素a-2a作為優(yōu)先選擇的藥物之一。 一般認(rèn)為，相對(duì)年輕的患者、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，應(yīng)優(yōu)先推薦療程相對(duì)較短且相對(duì)固定的干擾素治療。有研究結(jié)果顯示，聚乙二醇干擾素a-2a治療HBeAg陽性患者48周后隨訪24周時(shí)，ALT>5×正常值上限(ULN)患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)41％，HBV DNA≤9．07 lg拷貝／mL患者達(dá)53％。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者隨訪1年仍繼續(xù)維持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者達(dá)86％，HBVDNA(1×105拷貝／mL的患者達(dá)80％L9J。聚乙二醇干擾素a-2a或聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陰性患者48周后停藥隨訪3年，HBsAg消失者達(dá)8％。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換是目前公認(rèn)的“滿意”或“理想”治療終點(diǎn)，是更高的抗病毒治療目標(biāo)。這些可能經(jīng)治療達(dá)到較高治療目標(biāo)的患者應(yīng)是優(yōu)先選擇聚乙二醇干擾素的治療對(duì)象。關(guān)于優(yōu)先選擇聚乙二醇干擾素的治療對(duì)象，見建議3。4．治療時(shí)機(jī)把握：已經(jīng)公認(rèn)，免疫清除期慢性乙型肝炎患者適合抗病毒治療。這個(gè)時(shí)期的患者ALT水平升高伴隨肝細(xì)胞炎性反應(yīng)壞死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根據(jù)患者ALT水平來把握干擾素治療時(shí)機(jī)非常重要。ALT水平變化是慢性乙型肝炎患者免疫反應(yīng)比較直觀的指標(biāo)。免疫清除期患者的ALT水平隨免疫反應(yīng)狀態(tài)不同，呈現(xiàn)“升高、下降、復(fù)?！眲?dòng)態(tài)變化。ALT水平較高的患者免疫反應(yīng)較強(qiáng)，ALT較低患者免疫反應(yīng)較弱，ALT正常時(shí)免疫反應(yīng)更弱。ALT較高水平(如2×ULN，甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA較低水平(如1×106拷貝／mL以下)、較明顯的肝細(xì)胞炎性反應(yīng)壞死(如G2以上)的患者經(jīng)抗病毒治療后持續(xù)應(yīng)答率較高。但患者免疫反應(yīng)過于強(qiáng)烈，干擾素治療時(shí)免疫反應(yīng)可能進(jìn)一步增強(qiáng)，有導(dǎo)致肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。因此，我國(guó)和國(guó)際上相關(guān)專業(yè)學(xué)會(huì)的指南都認(rèn)為ALT水平升高(2～10)×ULN是干擾素治療的適合時(shí)機(jī)，是有效和安全的。換言之，ALT水平正?；蜉p度升高(<2×uln)患者經(jīng)干擾素治療的應(yīng)答率較低；alt明顯升高(>10×ULN)患者免疫反應(yīng)較強(qiáng)，治療后可能有失代償風(fēng)險(xiǎn)。如何對(duì)這些患者實(shí)施干擾素治療是臨床不可回避的問題，也是指南中尚未重點(diǎn)涉及到的問題。關(guān)于ALT(1～2)×ULN或ALT>lO×ULN患者的干擾素治療問題，見建議4。5．基本劑量和療程及個(gè)體化調(diào)整：我國(guó)《指南》與國(guó)際上的指南或共識(shí)對(duì)于干擾素治療慢性乙型肝炎的劑量和療程都有明確的闡述。聚乙二醇干擾素ct-2a治療HBeAg陽性或HBeAg陰性患者的推薦劑量都是180ug，每周1次皮下注射，推薦療程都是1年。這種基本劑量和療程是根據(jù)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和結(jié)果提出的。由于臨床治療患者和臨床試驗(yàn)入選患者的基本情況、藥物反應(yīng)和耐受性不一定相同，針對(duì)不同患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整劑量和療程是有必要和有根據(jù)的。在對(duì)聚乙二醇干擾素a-2a治療患者個(gè)體化劑量調(diào)整時(shí)，主要根據(jù)患者對(duì)藥物的耐受情況，特別是根據(jù)全身不良反應(yīng)或外周血WBC總數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)下降情況短時(shí)間下調(diào)劑量，或者適當(dāng)延長(zhǎng)注射間隔時(shí)間，包括暫停用藥，同時(shí)加強(qiáng)隨訪觀察。一旦不良反應(yīng)減輕或監(jiān)測(cè)指標(biāo)有所恢復(fù)，再回調(diào)至常規(guī)劑量或從小劑量開始恢復(fù)用藥。干擾素治療應(yīng)答與治療時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，對(duì)已發(fā)生應(yīng)答的患者，維持治療時(shí)間長(zhǎng)短與持續(xù)應(yīng)答率有關(guān)。聚乙二醇干擾素a-2a的推薦療程是1年，這是根據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)確定的。但已有初步研究結(jié)果顯示，適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間可提高應(yīng)答率；對(duì)于已發(fā)生治療應(yīng)答的患者，適當(dāng)延長(zhǎng)鞏固治療有助于提高持續(xù)應(yīng)答率，減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)；對(duì)于部分應(yīng)答患者，如HBV DNA明顯下降、甚至降低到檢測(cè)水平之下，但HBeAg不消失或未出現(xiàn)抗-HBe血清轉(zhuǎn)換的患者，延長(zhǎng)療程有助于提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。對(duì)于治療一段時(shí)間后無應(yīng)答的患者，經(jīng)過繼續(xù)觀察治療后仍無應(yīng)答，可在未完成1年基本療程時(shí)，改變治療方案，如聯(lián)合或改用其他藥物治療。在調(diào)整療程包括改變治療方法時(shí)，應(yīng)全面綜合評(píng)價(jià)，包括治療時(shí)間是否充足、是否做過劑量或注射間隔時(shí)間調(diào)整、是否由于劑量調(diào)整使總治療劑量不足、總療程或維持鞏固治療時(shí)間是否足夠、患者依從性是否良好等。關(guān)于聚乙二醇干擾素a-2a的基本劑量和療程的個(gè)體化調(diào)整，見建議5。6．治療過程中的監(jiān)測(cè)、隨訪和處理：慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中的監(jiān)測(cè)和隨訪是臨床實(shí)踐中的重要問題，有關(guān)技術(shù)規(guī)范中都有明確闡述。由于不同患者對(duì)于干擾素治療的應(yīng)答時(shí)間、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、藥物耐受情況等諸多不同，在干擾素治療過程中密切監(jiān)測(cè)和隨訪非常重要。目前臨床上仍存在以下情況，值得關(guān)注。如不夠重視治療前基線檢測(cè)、不夠重視治療過程中的定期監(jiān)測(cè)和隨訪、不夠重視根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)正確處理、不夠重視根據(jù)患者治療應(yīng)答進(jìn)行個(gè)體化方案調(diào)整、不夠重視結(jié)合治療中HBV DNA或HBeAg檢測(cè)的動(dòng)態(tài)變化來認(rèn)識(shí)和處理ALT的變化等。在實(shí)施干擾素治療前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行包括精神狀況在內(nèi)的整體病情程度評(píng)估，要作治療前重要指標(biāo)的基線測(cè)定。這些重要指標(biāo)的基線水平對(duì)于l臨床判斷治療中不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及判斷是否出現(xiàn)治療應(yīng)答有重要意義。治療過程中應(yīng)進(jìn)行包括不良反應(yīng)和療效指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，治療初期以監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)為主，治療1個(gè)月以后應(yīng)結(jié)合療效指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度來調(diào)整監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間，最長(zhǎng)間隔時(shí)間不應(yīng)超過1個(gè)月。療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)應(yīng)包括ALT、HBV DNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量檢測(cè)，應(yīng)特別關(guān)注動(dòng)態(tài)變化。ALT水平明顯升高時(shí)應(yīng)密切觀察，基本正常后可延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔。對(duì)于治療初期出現(xiàn)的ALT水平升高，應(yīng)正確認(rèn)識(shí)，要結(jié)合HBV DNA水平的變化來分析，要與患者及時(shí)溝通、合理處置。對(duì)于治療過程中出現(xiàn)的ALT升高不宜輕易單純采用“降酶”治療，以免影響觀察療效。一般來說，發(fā)生應(yīng)答的患者最先出現(xiàn)HBV DNA下降，同時(shí)伴有ALT升高。因此HBV DNA和ALT是療效監(jiān)測(cè)中的重要指標(biāo)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，明顯下降后再延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔。不同患者發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的模式不同，早期應(yīng)答可出現(xiàn)在治療后3個(gè)月之內(nèi)、延遲應(yīng)答可出現(xiàn)在治療后6個(gè)月，甚至6個(gè)月以上。對(duì)于未出現(xiàn)早期應(yīng)答的患者應(yīng)在繼續(xù)治療的過程中更加密切觀察，關(guān)注HBV DNA的動(dòng)態(tài)變化，關(guān)注是否可能發(fā)生延遲應(yīng)答。對(duì)治療過程中HBV DNA下降，繼續(xù)治療時(shí)又再次上升1個(gè)lg以上，應(yīng)及時(shí)復(fù)查，排除檢測(cè)誤差者可能提示治療失敗，應(yīng)考慮改變治療方案。對(duì)于達(dá)到治療終點(diǎn)后結(jié)束治療的患者，應(yīng)當(dāng)密切隨訪，6個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)者可逐漸延長(zhǎng)隨訪間隔時(shí)間。隨訪中發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)患者，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行再治療。關(guān)于聚乙二醇干擾素a-2a治療中的監(jiān)測(cè)、隨訪和處理，見建議6。7．療效預(yù)測(cè)指標(biāo)及時(shí)間節(jié)點(diǎn)：目前已經(jīng)公認(rèn)，慢性乙型肝炎需要長(zhǎng)期抗病毒治療，但是長(zhǎng)期治療的時(shí)間上限尚未闡明。因此，在盡可能短的有限時(shí)問內(nèi)預(yù)測(cè)長(zhǎng)期治療的效果至關(guān)重要，是目前關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來長(zhǎng)期療效預(yù)測(cè)研究取得很大進(jìn)展，為臨床提供了許多有益的、可供參考的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。慢性乙型肝炎療效預(yù)測(cè)研究中涉及的藥物包括干擾素(聚乙二醇干擾素)和核苷(酸)類似物，預(yù)測(cè)指標(biāo)主要是治療早期HBV DNA水平變化、HBeAg定量或半定量變化、HBsAg定量變化。預(yù)測(cè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)主要是治療后3～6個(gè)月或12個(gè)月。預(yù)測(cè)內(nèi)容主要是早期應(yīng)答與治療1年或以上的病毒學(xué)應(yīng)答率、持續(xù)應(yīng)答率、核苷(酸)類似物的耐藥發(fā)生率。有研究結(jié)果表明，治療早期的HBV DNA下降情況對(duì)于遠(yuǎn)期病毒學(xué)應(yīng)答率或耐藥發(fā)生率有一定預(yù)測(cè)作用，預(yù)測(cè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)以治療后6個(gè)月較適合，但對(duì)病毒抑制作用較弱的藥物預(yù)測(cè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)可能要較遲一些。近來有些研究探討了聚乙二醇干擾素治療患者的早期HBeAg或HBsAg定量變化與治療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)答的關(guān)系，但總體上來說，慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)不如慢性丙型肝炎的療效預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高，特別是對(duì)于持續(xù)應(yīng)答的陽性預(yù)測(cè)率不夠高；在預(yù)測(cè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)上不如慢性丙型肝炎早，所以進(jìn)行療效預(yù)測(cè)時(shí)應(yīng)重視HBeAg或HBsAg定量或半定量變化，并結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷。關(guān)于聚乙二醇干擾素治療患者的療效預(yù)測(cè)，見建議7。8．HBeAg或HBsAg定量或半定量檢測(cè)及療效預(yù)測(cè)和療程調(diào)整問題：抗病毒治療過程中HBeAg或HBsAg水平動(dòng)態(tài)變化及對(duì)持續(xù)應(yīng)答預(yù)測(cè)作用的研究越來越多地受到關(guān)注。有研究報(bào)道，聚乙二醇干擾素a-2a治療271例HBeAg陽性患者48周，同時(shí)連續(xù)檢測(cè)HBeAg效價(jià)，結(jié)果顯示12周或24周的HBeAg效價(jià)變化結(jié)果可預(yù)測(cè)治療結(jié)束后24周的持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率。HBeAg效價(jià)持續(xù)下降患者的持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率較高。治療24周時(shí)患者的HBeAg效價(jià)如仍≥100 PEIU／mL，則持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅為4％，24周陰性預(yù)測(cè)值為96％，超過了同期HBV DNA水平大于9 lg的陰性預(yù)測(cè)值(86％)。治療24周時(shí)患者的HBeAg效價(jià)≤10 PEIU／mL，有52％可獲得持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。2009年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道的另一項(xiàng)研究結(jié)果提示，聚乙二醇干擾素a-2a或聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性患者過程中，HBsAg定量變化也與治療結(jié)束后的持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg消失發(fā)生率有關(guān)。治療24周時(shí)，HBsAg為1500 IU／mL的患者在結(jié)束治療后隨訪1年的持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為51％，HBsAg消失率為12％。HBeAg陰性患者在抗病毒治療過程中血清HBsAg定量變化及對(duì)持續(xù)應(yīng)答的預(yù)測(cè)研究同樣受到關(guān)注。目前認(rèn)為，HBeAg陰性患者預(yù)測(cè)HBsAg消失更有臨床價(jià)值，盡管HBeAg陰性患者的治療終點(diǎn)尚未確定，但有認(rèn)為是HBsAg消失。有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)觀察了血清HBsAg定量變化與預(yù)測(cè)療效的關(guān)系。聚乙二醇干擾素a-2a治療48例HBeng陰性患者，僅在持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)患者中有HBsAg定量下降E133。治療12周、24周、48周患者HBsAg定量分別下降(0．84-0．5)、(1．54-0．6)、(2．1士1．2)lg IU／mL。治療12周和24周時(shí)血清HBsAg定量分別下降0．5和1 lgIU／mL的患者有較高的SVR預(yù)測(cè)率。12周陰性預(yù)測(cè)率為90％、陽性預(yù)測(cè)率為89％，24周陰性預(yù)測(cè)率為97％、陽性預(yù)測(cè)率為92％。另一項(xiàng)對(duì)386例HBeAg陰性患者研究中，于治療前、治療結(jié)束(48周)、隨訪6個(gè)月(72周)分別定量檢測(cè)血清HBsAg定量。聚乙二醇干擾素a-2a治療或聯(lián)合拉米夫定治療患者的HBsAg定量明顯下降，治療結(jié)束時(shí)分別下降0．71和0．67 lg IU／mL，此時(shí)的HBsAg水平對(duì)治療結(jié)束后6個(gè)月的HBV DNA小于400拷貝／mL有預(yù)測(cè)作用。治療結(jié)束時(shí)HBsAg定量小于10 IU／mL或治療期間HBsAg定量下降大于1 lg IU／mL，與治療后隨訪3年的持久HBsAg消失顯著相關(guān)。但治療結(jié)束時(shí)HBVDNA水平不是預(yù)測(cè)持續(xù)應(yīng)答的指標(biāo)。以上研究結(jié)果提示，根據(jù)不同患者在治療過程中的HBeAg效價(jià)或HBsAg水平變化可以預(yù)測(cè)持續(xù)應(yīng)答率發(fā)生情況，并可能通過適時(shí)調(diào)整治療方案或延長(zhǎng)療程來提高持續(xù)應(yīng)答率。關(guān)于聚乙二醇干擾素a-2a治療患者根據(jù)治療期間HBeAg效價(jià)或HBsAg水平變化來調(diào)整治療方案，見建議8。9．根據(jù)治療應(yīng)答指導(dǎo)治療(RGT)及聯(lián)合治療問題：根據(jù)治療RGT是當(dāng)前備受關(guān)注的熱點(diǎn)話題，是實(shí)施優(yōu)化治療的措施之一。根據(jù)RGT原則調(diào)整后的治療方案可以明顯提高療效和效價(jià)比，在慢性丙型肝炎的治療中已得到充分體現(xiàn)。2009年更新的美國(guó)肝病學(xué)會(huì)慢性丙型肝炎臨床指南的推薦意見中明確指出，對(duì)于獲得完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(complete EVR)的患者治療48周，獲得部分早期病毒學(xué)應(yīng)答(partial EVR)的患者延長(zhǎng)治療至72周，無早期病毒學(xué)應(yīng)答(no EVR)的患者停藥，改用其他治療方法。這實(shí)質(zhì)上是根據(jù)RGT調(diào)整療程或治療方法以成功獲得最大效價(jià)比的典型范例。核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎根據(jù)早期應(yīng)答預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期持續(xù)應(yīng)答，并根據(jù)早期治療應(yīng)答調(diào)整治療方案，實(shí)際上也是運(yùn)用RGT的體現(xiàn)。替比夫定治療慢性乙型肝炎的“路線圖”概念就是RGT的概念。對(duì)未獲得早期完全應(yīng)答患者調(diào)整治療方法可采用聯(lián)合用藥治療。干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物治療一直受到重視和關(guān)注。一般認(rèn)為兩者聯(lián)合應(yīng)具有抑制乙型肝炎病毒的協(xié)同作用，但并沒有在臨床研究中得到廣泛證實(shí)，也沒有研究證實(shí)兩者聯(lián)合可以提高持續(xù)應(yīng)答率。其中可能存在多方面的原因，其中選擇聯(lián)合治療的恰當(dāng)時(shí)機(jī)是重要因素之一。曾有研究結(jié)果提示，聚乙二醇干擾素治療4周后聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性患者52周，治療結(jié)束時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于聚乙二醇干擾素單藥治療患者。因此，當(dāng)干擾素治療一段時(shí)間，如24周仍無明顯的HBeAg或HBsAg水平下降或仍無明顯病毒學(xué)應(yīng)答，在考慮調(diào)整治療方案時(shí)，聯(lián)合核苷(酸)類似物就成為首選。近10年來曾有過一些干擾素聯(lián)合治療的研究，如聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或HBeAg陰性患者，未證實(shí)能提高持續(xù)應(yīng)答率；聚乙二醇干擾素聯(lián)合替比夫定的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷研究；聚乙二醇干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的研究結(jié)果提示，可能降低肝細(xì)胞內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀(cccDNA)水平，提高HBsAg消失率，為實(shí)現(xiàn)較高治療目標(biāo)帶來希望。我國(guó)最近進(jìn)行了一項(xiàng)聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的研究，尚未公布相關(guān)研究結(jié)果。因此，根據(jù)RGT的原則，當(dāng)干擾素治療12周至24周，仍未獲得病毒學(xué)應(yīng)答或血清學(xué)指標(biāo)應(yīng)答，可以考慮聯(lián)合除替比夫定外的其他核苷(酸)類似物治療。關(guān)于干擾素治療過程中根據(jù)RGT原則的聯(lián)合治療，見建議9。10．主要不良反應(yīng)及認(rèn)識(shí)、預(yù)防和處理：干擾素的不良反應(yīng)較常見，發(fā)生率較高。有些患者不良反應(yīng)較嚴(yán)重，是影響依從性的重要影響因素。不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處理是臨床醫(yī)師和患者都十分關(guān)注的問題。關(guān)于干擾素的不良反應(yīng)及處理，我國(guó)《指南》中有明確闡述，對(duì)臨床有重要的指導(dǎo)和參考作用。臨床醫(yī)師在實(shí)踐中也積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。干擾素的不良反應(yīng)主要是流感樣癥狀和一過性外周血常規(guī)改變。關(guān)于流感樣癥狀，諸如發(fā)熱、肌肉或關(guān)節(jié)酸痛等全身不良反應(yīng)，醫(yī)師和患者的認(rèn)知程度較高。流感樣癥狀主要出現(xiàn)在治療初期，持續(xù)時(shí)間較短，可隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減輕甚至消失。嚴(yán)重者可對(duì)癥處理，很少患者會(huì)因此中斷治療。治療過程中出現(xiàn)的外周血WBC(中性粒細(xì)胞)和PLT減少現(xiàn)象，臨床醫(yī)師會(huì)更多關(guān)注和擔(dān)憂，是較常見的不能堅(jiān)持治療的主要原因。這種改變可能與干擾素的一過性骨髓抑制作用有關(guān)，應(yīng)對(duì)癥處理或調(diào)整治療劑量。要關(guān)注干擾素治療過程中中性粒細(xì)胞或PLT的下降幅度和速度，對(duì)于PLT下降速度較快的患者應(yīng)關(guān)注可能出現(xiàn)的出血傾向或凝血功能障礙，并及時(shí)妥善處理。有些不良反應(yīng)盡管發(fā)生率并不高，但可能引起較嚴(yán)重后果，應(yīng)密切關(guān)注，謹(jǐn)慎處理。如精神異常、甲狀腺疾病及功能異常、糖尿病、與產(chǎn)生自身免疫抗體的相關(guān)疾病等，有關(guān)處理原則在我國(guó)《指南》中有明確闡述，臨床醫(yī)師應(yīng)參照?qǐng)?zhí)行。育齡期患者在干擾素治療過程中應(yīng)嚴(yán)格采取避孕措施，對(duì)于意外發(fā)生又不愿終止妊娠的患者，妊娠期間應(yīng)停用干擾素，可改用拉米夫定繼續(xù)抗病毒治療。關(guān)于干擾素的主要不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處理，見建議10。二、干擾素治療慢性乙型肝炎的具體建議《慢性乙型肝炎防治指南》是臨床醫(yī)師防治慢性乙型肝炎的基本原則和規(guī)范，《專家建議》是在遵循《指南》原則前提下在臨床應(yīng)用方面的具體實(shí)施細(xì)則，是對(duì)《指南》的細(xì)化和補(bǔ)充，目的是為了提高臨床醫(yī)師的可操作性。建議1：對(duì)于有抗病毒治療指征的慢性乙型肝炎患者應(yīng)首先考慮追求更高的治療目標(biāo)，優(yōu)先推薦選擇持續(xù)應(yīng)答率較高的干擾素治療，對(duì)有條件的患者可優(yōu)先推薦選擇聚乙二醇干擾素。建議2：在使用干擾素治療時(shí)應(yīng)實(shí)施個(gè)體化治療方案，根據(jù)患者對(duì)藥物的耐受情況、起效與否或起效時(shí)間等，在《指南》基本治療方案基礎(chǔ)上適當(dāng)調(diào)整監(jiān)測(cè)和隨訪時(shí)間、用藥劑量、療程，必要時(shí)可根據(jù)患者早期應(yīng)答情況考慮是否改變治療方案。建議3：在有抗病毒指征的患者中，相對(duì)年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者、機(jī)體免疫反應(yīng)較強(qiáng)的患者(如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎性反應(yīng)程度較重)等，應(yīng)優(yōu)先推薦干擾素治療，對(duì)其中有條件的患者可優(yōu)先推薦聚乙二醇干擾素治療。建議4：關(guān)于ALT為(1～2)×ULN或ALT>10×ULN的患者考慮干擾素治療時(shí)，①對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)輕度ALT水平升高[(1～2)×ULN]或ALT正常的患者，如果患者年齡較大(40歲以上)、有慢性乙型肝炎或肝細(xì)胞癌家族史、HBeAg陰性、B型超聲或CT檢查提示肝臟有慢性病變，建議行肝組織活檢。對(duì)G2或以上患者，建議實(shí)施抗病毒治療(包括干擾素)；②對(duì)于ALT水平明顯升高(>10×ULN)應(yīng)當(dāng)實(shí)施抗病毒治療。如考慮使用干擾素則應(yīng)先密切觀察病情變化，同時(shí)適當(dāng)給予護(hù)肝等對(duì)癥和支持治療。一旦ALT水平開始下降?；蛞严陆抵?lt;10×uln，不伴有明顯膽紅素升高則可采用干擾素治療?？筛鶕?jù)患者具體情況按正規(guī)劑量或先從小劑量開始；③對(duì)于alt水平明顯升高(>10×ULN)的患者考慮干擾素治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)由具有豐富干擾素臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的專家實(shí)施或指導(dǎo)實(shí)施。治療過程中應(yīng)密切觀察病情變化，必要時(shí)可考慮調(diào)整治療方案。建議5：關(guān)于聚乙二醇干擾素ct-2a的基本劑量和療程及個(gè)體化調(diào)整，①治療后患者外周血WBC總數(shù)≤1．5×109／L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0．75×109／L或PLT計(jì)數(shù)≤50×109／L，應(yīng)下調(diào)劑量至135 gg繼續(xù)治療，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；如外周血WBC總數(shù)≤1．0X109／L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤O．5×109／L或PLT計(jì)數(shù)≤25×109／L，應(yīng)暫停使用1次，1周后復(fù)查。如指標(biāo)回升后可恢復(fù)常規(guī)劑量治療或從小劑量開始治療。對(duì)于中性粒細(xì)胞或PLT計(jì)數(shù)下降明顯患者可試用重組粒細(xì)胞集落刺激因子(G--CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM—CSF)或重組血小板生成因子等對(duì)癥治療。②對(duì)于治療達(dá)到我國(guó)《指南》完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的患者，至少維持鞏固治療6個(gè)月，必要時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)療程；對(duì)于部分應(yīng)答患者即使已滿1年基本療程仍應(yīng)繼續(xù)治療，直至達(dá)到完全應(yīng)答，并至少維持鞏固治療6個(gè)月。③對(duì)于治療3個(gè)月尚未出現(xiàn)治療應(yīng)答的患者可以在繼續(xù)治療的情況下加強(qiáng)隨訪觀察。如果治療6個(gè)月仍未出現(xiàn)治療應(yīng)答，應(yīng)加強(qiáng)與患者的溝通，根據(jù)患者意愿和配合程度來決定下一步治療。對(duì)于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降，且配合良好的患者，可以繼續(xù)觀察治療1-3個(gè)月，再根據(jù)患者應(yīng)答情況決定是繼續(xù)治療還是改變治療方案。建議6：關(guān)于聚乙二醇干擾素a-2a治療中的監(jiān)測(cè)、隨訪和處理，①治療前作重要指標(biāo)的基線水平測(cè)定，包括HBV DNA定量、HBeAg和HBsAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常規(guī)等，應(yīng)進(jìn)行肝臟超聲或CT檢查，檢測(cè)空腹血糖、甲狀腺功能或甲狀腺自身抗體[促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體('rpoAg)3等指標(biāo)。②開始治療后每周監(jiān)測(cè)1次血常規(guī)，并根據(jù)變化適當(dāng)處理(見建議10中不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處理)，指標(biāo)穩(wěn)定或改善后可逐漸延長(zhǎng)檢測(cè)間隔時(shí)間，直至每月監(jiān)測(cè)1次。③治療開始后的前3個(gè)月，應(yīng)每月1次監(jiān)測(cè)ALT和HBV DNA，明顯下降后或復(fù)常后可延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)問隔時(shí)間，直至每3個(gè)月1次。HBeAg陽性患者應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)HBeAg和抗一HBe的定量或半定量變化，同時(shí)還可檢測(cè)HBsAg和抗一HBs的定量變化。④對(duì)于達(dá)到治療終點(diǎn)后結(jié)束治療的患者，應(yīng)密切隨訪，起初每月1次，3個(gè)月后逐漸延長(zhǎng)隨訪間隔時(shí)間。維持應(yīng)答和病情穩(wěn)定的患者可每3～6個(gè)月隨訪1次。建議7：在對(duì)聚乙二醇干擾素治療患者作療效預(yù)測(cè)時(shí)，①不能根據(jù)聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預(yù)測(cè)規(guī)律來進(jìn)行慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)，也不宜根據(jù)核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)規(guī)律來預(yù)測(cè)聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的效果。②在預(yù)測(cè)或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎患者是否發(fā)生持續(xù)應(yīng)答時(shí)，觀察時(shí)間不宜過短，應(yīng)在6個(gè)月甚至更長(zhǎng)治療時(shí)間后。③可根據(jù)治療過程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量檢測(cè)的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)合HBV DNA變化，進(jìn)行綜合判斷。建議8：聚乙二醇干擾素治療中，①HBeAg陽性患者24周時(shí)，如HBeAg效價(jià)下降至≤l0PEIU／mL，繼續(xù)治療至48周。對(duì)其中經(jīng)48周治療仍未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但HBeAg效價(jià)仍穩(wěn)定下降的患者可繼續(xù)延長(zhǎng)治療至72周；如24周時(shí)患者HBeAg效價(jià)下降至10～100 PEIU／mL，可繼續(xù)延長(zhǎng)治療至72周；如24周時(shí)患者HBeAg效價(jià)≥100 PEIU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷貝／mL，建議聯(lián)合或改用核苷(酸)類似物治療。②HBeAg陽性患者治療24周時(shí)，如HBsAg定量下降至≤1500 IU／mL，繼續(xù)治療至48周。對(duì)其中治療48周仍耒發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者繼續(xù)延長(zhǎng)治療至72周；如治療24周時(shí)患者HBsAg定量下降至1500～20000 IU／mL，可繼續(xù)延長(zhǎng)治療至72周；如治療24周時(shí)患者HBsAg定量≥20000 IU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷貝／mL，建議聯(lián)合或改用核苷(酸)類似物治療。③HBeAg陰性患者治療24周時(shí)，如HBsAg定量下降>1 Ig IU／mL，繼續(xù)治療至48周。對(duì)其中治療48周HBsAg定量仍>10 IU／mL、但HBsAg定量仍持續(xù)穩(wěn)定下降的患者可繼續(xù)延長(zhǎng)治療至72周；如治療24周患者HBsAg效價(jià)下降<1 lgIU／mL，建議聯(lián)合或改用核苷(酸)類似物治療。建議9：關(guān)于干擾素治療過程中根據(jù)RGT原則聯(lián)合治療，①HBeAg陽性患者經(jīng)聚乙二醇干擾素治療24周時(shí)，如HBeAg效價(jià)≥100 PEIU／mL或HBsAg定量≥20000 IU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷貝／mL，建議聯(lián)合核苷(酸)類似物治療。②HBeAg陰性患者經(jīng)聚乙二醇干擾素治療24周時(shí)，如HBsAg定量下降≤1 lg IU／mL，建議聯(lián)合核苷(酸)類似物治療。③經(jīng)聯(lián)合治療24周后，根據(jù)患者HBeAg或HBsAg水平的動(dòng)態(tài)變化，決定是繼續(xù)聯(lián)合治療，還是改用某一種單藥繼續(xù)治療。如果HBV DNA下降至檢測(cè)水平以下，且HBeAg出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg定量接近消失，則可以考慮停用核苷(酸)類似物繼續(xù)聚乙二醇干擾素治療至72周；如果HBV DNA下降至檢測(cè)水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明顯，則可考慮停用聚乙二醇干擾素繼續(xù)核苷(酸)類似物長(zhǎng)期治療。建議10：關(guān)于干擾素的主要不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處理，①應(yīng)密切監(jiān)測(cè)外周血常規(guī)變化，對(duì)明顯異?；颊甙唇ㄗh5①中的方法處理。②要高度關(guān)注干擾素治療期間患者可能出現(xiàn)的精神異常。對(duì)于出現(xiàn)輕度抑郁患者，可適當(dāng)對(duì)癥處理；對(duì)癥狀明顯患者應(yīng)與精神科醫(yī)師共同診治；對(duì)嚴(yán)重精神異?；颊邞?yīng)及時(shí)中斷干擾素治療。③應(yīng)定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能或甲狀腺自身抗體等相關(guān)指標(biāo)(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)及與甲狀腺疾病相關(guān)癥狀。對(duì)于TSH正常和甲狀腺自身抗體陰性患者應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，直至干擾素治療結(jié)束；對(duì)于TSH正常和甲狀腺自身抗體陽性患者應(yīng)每2個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，直至干擾素治療結(jié)束；對(duì)于TSH異常患者應(yīng)查明原因，及時(shí)處理。一般而言，對(duì)于甲狀腺功能減退患者可在甲狀腺素治療同時(shí)繼續(xù)干擾素治療，對(duì)于Grave病輕癥患者可在抗甲狀腺素治療同時(shí)繼續(xù)干擾素治療，但均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重甲狀腺疾病患者應(yīng)與相關(guān)?？漆t(yī)師共同診治，必要時(shí)可停止干擾素治療。

標(biāo)簽：脂肪肝 防治指南 | 作者：李金科 | 發(fā)表時(shí)間：2014-11-03 07:39:45發(fā)表新文章非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty live disease NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。隨著肥胖及相關(guān)代謝綜合癥全球化的流行趨勢(shì)，NAFLD現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)富裕地區(qū)慢性肝病的重要病因。普通人群的NAFLD的患病率10%-30%，其中10%-20%為NASH，后者10年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)25%NAFLD除可以直接導(dǎo)致失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝移植復(fù)發(fā)外，還可以影響其他慢性肝病的進(jìn)展，并參與2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病.。因此，此病將嚴(yán)重危害人民健康。為進(jìn)一步規(guī)范NAFLD的診斷、治療和療效評(píng)估，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，在參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制定了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)。其中推薦的意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3 個(gè)級(jí)別5個(gè)等次，文中以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示[1]。 北京博愛醫(yī)院肝病科張斌本《指南》只是幫助醫(yī)生對(duì)NAFLD的診斷和治療作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決NAFLD診療中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于NAFLD的研究進(jìn)展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。一、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-5]凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷為NAFLD。1. 無飲酒史或飲酒折含乙醇量小于140 g/wk(女性< 70 g/wk);2 . 除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病;3. 除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性征象;4. 可有體重超重/內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分;5. 血清轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增高為主;6. 肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn);7. 肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。二、臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[4，6,7](一)非酒精性單純性脂肪肝 凡具備下列第1～2項(xiàng)和第3或第4項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷。1. 具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng);2. 肝功能檢查基本正常;3. 影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn);4. 肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。(二)非酒精性脂肪性肝炎凡具備下列第1～3項(xiàng)或第1和第4項(xiàng)者即可診斷。1. 具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng);2. 存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上;3. 影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn);4. 肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。(三)NASH相關(guān)肝硬化 凡具備下列第1～2項(xiàng)和第3或第4項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷。1. 具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng);2. 有多元代謝紊亂和(或)脂肪肝的病史;3. 影像學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn);4. 肝組織學(xué)表現(xiàn)符 合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化。三、影像學(xué)診斷[4,5,8,10,13]影像學(xué)檢查用于反映肝臟脂肪浸潤(rùn)的分布類型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，提示是否存在顯性肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH，且難以檢出<33%的肝細(xì)胞脂肪變。應(yīng)注意彌漫性肝臟回聲增強(qiáng)以及密度降低也可見于肝硬化等慢性肝病。< p="">(一) B超診斷⑴ 肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(強(qiáng)于腎臟和脾臟)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減;⑵ 肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清;⑶ 肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍;⑷ 彩色多普勒血流顯象提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常;⑸ 肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中一項(xiàng)者為輕度脂肪肝;具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)者為中度脂肪肝;具備上述第1項(xiàng)以及2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。(二) CT診斷彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比小于或等于1。彌漫性肝臟密度降低，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者為輕度;肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者為中度;肝/脾CT比值≤0.5者為重度。四、組織病理學(xué)診斷[2,3,5,9]依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，NAFLD可分為：?jiǎn)渭冃灾靖?、NASH、NASH相關(guān)性肝硬化。(一) 單純性脂肪肝依據(jù)肝細(xì)胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標(biāo)本量的范圍，分為4度(F0-4)：F0<5%肝細(xì)胞脂肪變;f15%～30%肝細(xì)胞脂肪變;f230%～50%肝細(xì)胞脂肪變性;f350%～75%肝細(xì)胞脂肪變;f475%以上肝細(xì)胞脂肪變。< p="">(二)NASHNASH的脂肪肝程度與單純性脂肪肝一致，分為4度(F0-4);依據(jù)炎癥程度把NASH分為3級(jí)(G0-3)：G0無炎癥;G1腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)散在個(gè)別點(diǎn)灶狀壞死;G2腺泡3帶明顯氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死增多，門管區(qū)輕～中度炎癥;G3腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死明顯，門管區(qū)輕～中度炎癥伴/或門管區(qū)周圍炎癥。依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH肝纖維化分為4期(S0-4)：F0無纖維化;S1增腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周/細(xì)胞周纖維化;S2纖維化擴(kuò)展到門管區(qū)，局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化;S3纖維化擴(kuò)展到門管區(qū)周圍，局灶性或廣泛的橋接纖維化;S4肝硬化。NASH組織病理學(xué)診斷報(bào)告NASH-FN(N=0-4)GN(N=0-4)SN(N=0-4)*兒童NASH組織學(xué)特點(diǎn)，小葉內(nèi)炎癥輕微，門管區(qū)炎癥重于小葉內(nèi)炎癥，很少氣球樣變， 小葉內(nèi)竇周纖維化不明顯，門管區(qū)及其周圍纖維化明顯，可能為隱原性肝硬化的重要原因。**肝細(xì)胞核糖原化是“靜態(tài)性NASH”的組織學(xué)特點(diǎn)。(三) NASH相關(guān)肝硬化：肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，大體為小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維間隔有否界面性肝炎，分為活動(dòng)性和靜止性。五、治療(一)最初評(píng)估[3,5,6，7,10，11]1.相關(guān)危險(xiǎn)因素的存在，并證實(shí)NAFLD的診斷;2.NAFLD/NASH的肝臟脂肪變性以及炎癥和纖維化程度;3.代謝綜合征累及的其他器官的病變狀態(tài);4.其他，對(duì)包括家族史、環(huán)境因素、生活方式改變、服藥史、醫(yī)患之間配合等方面進(jìn)行全面評(píng)估。(二)治療對(duì)策[3,5,7,11，12-17]1. 防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素(Ⅲ)。2. 基礎(chǔ)治療：制定合理的能量攝入以及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、中等量有氧運(yùn)動(dòng)、糾正不良生活方式和行為(Ⅲ)。3. 避免加重肝臟損害：防止體重急劇下降、濫用藥物及其他可能誘發(fā)肝病惡化的因素;4. 減肥：所有體重超重、內(nèi)臟性肥胖以及短期內(nèi)體重增長(zhǎng)迅速的NAFLD患者，都需通過改變生活方式控制體重、減少腰圍?；A(chǔ)治療6個(gè)月體重下降每月<0.45>27kg/m2合并血脂、血糖、血壓等兩項(xiàng)以上指標(biāo)異常者，可考慮加用西布曲明或奧利司他等減肥藥物,每周體重下降不宜超過1.2kg(兒童每周不超過 0.5kg);BMI>40kg/m2 或BMI>35kg/m2合并睡眠呼吸暫停綜合征等肥胖相關(guān)疾病者，可考慮近端胃旁路手術(shù)減肥(Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ)。5. 胰島素增敏劑：合并2型糖尿病、糖耐量損害、空腹血糖增高以及內(nèi)臟性肥胖者，可考慮應(yīng)用二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物，以期改善胰島素抵抗和控制血糖(Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3)。6. 降血脂藥：血脂紊亂經(jīng)基礎(chǔ)治療和(或)應(yīng)用減肥降糖藥物3～6月以上，仍呈混合性高脂血癥或高脂血癥合并2個(gè)以上危險(xiǎn)因素者，需考慮加用貝特類、他汀類或普羅布考等降血脂藥物(Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3)。7. 針對(duì)肝病的藥物：NAFLD伴肝功能異常、代謝綜合征、經(jīng)基礎(chǔ)治療3～6月仍無效，以及肝活檢證實(shí)為NASH和病程呈慢性進(jìn)展性經(jīng)過者，可采用針對(duì)肝病的藥物輔助治療，以抗氧化、抗炎、抗纖維化，可依藥物性能以及疾病活動(dòng)度和病期合理選用多烯磷脂酰膽堿、維生素E、水飛薊素以及熊去氧膽酸等相關(guān)藥物(Ⅱ -1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ)，但不宜同時(shí)應(yīng)用多種藥物。8. 肝移植：主要用于NASH相關(guān)終末期肝病和部分隱源性肝硬化肝功能失代償患者的治療，肝移植前應(yīng)篩查代謝情況(Ⅲ)。BMI>40kg/m2 為肝移植的禁忌征(Ⅲ)。(三)治療的監(jiān)測(cè)[6,11，13]1. 自我驗(yàn)效及監(jiān)測(cè)，設(shè)置能讓患者就自己的飲食、運(yùn)動(dòng)、睡眠、體重及與生活質(zhì)量相關(guān)的觀察指標(biāo)，例如作簡(jiǎn)單的圖表化記錄，以供醫(yī)患之間進(jìn)行評(píng)估(Ⅲ);2. 原發(fā)疾病和肝病相關(guān)臨床癥狀和體征的評(píng)估，需警惕體重下降過快(每月體重下降大于5kg)導(dǎo)致亞急性NASH和肝功能衰竭的可能(Ⅲ);3. 代謝綜合征的組分及其程度的實(shí)用目標(biāo)及治療控制目標(biāo)的觀察(Ⅲ);4. 肝臟酶學(xué)和肝功能儲(chǔ)備的評(píng)估，后者可采用Child-Pugh分級(jí)和(或)MELD評(píng)分系統(tǒng);5. 影像學(xué)評(píng)估肝臟脂肪浸潤(rùn)的程度及分布類型(Ⅲ);6. 肝臟炎癥和進(jìn)展性纖維化非創(chuàng)傷性指標(biāo)的動(dòng)態(tài)觀察，包括血清纖維化標(biāo)記物以及其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(Ⅲ);7. 肝活檢評(píng)估肝脂肪變、炎癥和纖維化的改變，監(jiān)測(cè)治療的效果、安全性及評(píng)估預(yù)后(Ⅲ);8. 基礎(chǔ)治療相關(guān)藥物不良反應(yīng)的臨床及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查(Ⅲ)。