兒科

熱性驚厥、癲癇與疫苗接種 轉(zhuǎn)發(fā)臨床神經(jīng)電生 ? 疫苗接種是預(yù)防疾病的有效措施，人們關(guān)注疫苗接種的重點(diǎn)已經(jīng)從疫苗接種是否有效預(yù)防疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐呙缃臃N的不良反應(yīng)，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)，有關(guān)兒童癲癇?與疫苗接種的時(shí)序性關(guān)聯(lián)的報(bào)道嚴(yán)重影響疫苗接種計(jì)劃的進(jìn)行，為此意大利抗癲癇聯(lián)盟聯(lián)合意大利兒科協(xié)會(huì)、小兒神經(jīng)科協(xié)會(huì)、小兒神經(jīng)精神科協(xié)會(huì)分析評(píng)價(jià)了MEDLINE 和Cochrane Library（考克蘭圖書館）數(shù)據(jù)庫涉及疫苗接種后驚厥、癲癇性腦病的文獻(xiàn)，包括脊髓灰質(zhì)炎、肺炎鏈球菌、百白破、腦膜炎球菌、腮腺炎、麻疹、風(fēng)疹、水痘、流感、甲肝、乙肝、結(jié)核、人乳頭狀瘤病毒等疫苗，２０１３年發(fā)布了癲癇?與疫苗接種意大利指南?，主要回答熱性驚厥、癲癇?、癲癇?性腦病與疫苗接種的關(guān)系，現(xiàn)介紹如下。 1 ?既往有熱性驚厥史的兒童是否存在疫苗接種禁忌？是否有必要避免接種與熱性驚厥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的疫苗？ １９９０年Griffin 等評(píng)估３８１７１ 名疫苗接種兒童，在接種后３d 內(nèi)熱性驚厥顯著增加，而疫苗誘導(dǎo)的無熱驚厥無明顯增加。１９９４年Gale 等一項(xiàng)涉及３５８名兒童的病例對(duì)照研究，疫苗接種１周內(nèi)熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)增加，無熱驚厥風(fēng)險(xiǎn)未增加。１９９６ 年，F(xiàn)arrington 等研究中證實(shí)熱性驚厥在疫苗接種后３ d 呈３ 倍增加。２００２ 年Jackson 等?報(bào)道疫苗接種后熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)與其它發(fā)熱原因相似?？傊呙缃臃N可能會(huì)導(dǎo)致熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)增加。 ? 在眾多研究中涉及百白破疫苗和麻疹疫苗最多。１９８５年美國醫(yī)學(xué)研究所研究發(fā)現(xiàn)百白破疫苗接種引起７２０００ ０００ 例輕微反應(yīng)，１０ ３００ 例熱性驚厥發(fā)作，有慢性殘疾１６４ 人／年和２ ～ ４ 人死亡／年。２００１ 年美國一項(xiàng)研究超過６７５ ０００ 名疫苗接種兒童，其中超過３４ ０００ 名百白破疫苗接種的研究表明疫苗接種當(dāng)天熱性驚厥呈幾乎６ 倍增加。２００8年Davia 等通過給１ ～ １１ 月齡小兒家長發(fā)放調(diào)查問卷形式研究１５ ０６９ 名接受全細(xì)胞百白破疫苗和１３ ０６９ 名接受無細(xì)胞百白破疫苗（９ ２４２ 例未與肺炎鏈球菌疫苗聯(lián)合，４ ４８５ 例聯(lián)合肺炎鏈球菌疫苗）熱性驚厥發(fā)生率低，只有第四次接種后２ 例全細(xì)胞疫苗和１ 例無細(xì)胞疫苗發(fā)生熱性驚厥，這項(xiàng)研究未顯示熱性驚厥與肺炎鏈球菌疫苗相關(guān)，當(dāng)然該研究以問卷形式收集資料有很多局限性。２０１２年Sun等發(fā)現(xiàn)３ ～ ５ 月齡嬰兒注射第２ 劑無細(xì)胞百白破—去活化脊髓灰質(zhì)炎—?B 型流感嗜血桿菌五聯(lián)疫苗當(dāng)天熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)增加主要是與注射疫苗后發(fā)熱有關(guān)，但發(fā)展成反復(fù)熱性驚厥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性低?？傊侔灼埔呙缃臃N顯著增加熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)增加的原因與這類疫苗高發(fā)的發(fā)熱副作用有關(guān)，劑量與年齡之間關(guān)系不清楚。 ? ２００１年Barlow 等?研究觀察麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗與首次熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)、反復(fù)驚厥風(fēng)險(xiǎn)和可能的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常之間的關(guān)聯(lián)，這項(xiàng)研究包括超過６７５０００ 名６ 歲以下兒童，且超過３４０ ０００ 名顯示出疫苗接種后熱性驚厥的兒童被隨訪，熱性驚厥與疫苗接種后８ ～ １４ d 最相關(guān)，在疫苗接種后０ ～ ７ d 和１５ ～ ３０ d 沒有顯著增加熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)，隨后的無熱驚厥和神經(jīng)系統(tǒng)異常的風(fēng)險(xiǎn)性沒有增加。２００３年Davis 等?meta 分析評(píng)估百白破疫苗和麻疹－風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種后熱性驚厥和無熱驚厥的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)麻疹－風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種后熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)增加１ ．５～ ３ ．０ 倍，發(fā)病高峰在疫苗接種后１ ～ ２ 周，但是要證實(shí)熱性驚厥和疫苗接種有明確的關(guān)系非常困難，尤其困難的是區(qū)分哪些兒童接種了疫苗，哪些未接種疫苗，因?yàn)榇蠖噙@個(gè)年齡段的兒童未接種百白破疫苗和麻疹－風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗時(shí)也會(huì)接種其它疫苗。２００４ 年Vestergaard 等回顧研究丹麥１９９１ ～ １９９８ 年出生的５３０ ０００ 名兒童麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種后熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)，這些人群熱性驚厥發(fā)生率比熱性驚厥背景率高１０％，在疫苗接種后２周內(nèi)，熱性驚厥相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率是２．７５ ，這些研究人口被分成各種小組，包括癲癇家族史、熱性驚厥史、早產(chǎn)、出生體重低于胎齡兒、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等，這些小組之間熱性驚厥發(fā)生率無顯著不同，作者強(qiáng)調(diào)有熱性驚厥史的兒童在疫苗接種１５ d內(nèi)反復(fù)熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)僅輕微增加。２００７年Miler等收集了１９９８～ ２００２ 年９００ 名１２ ～ ２３ 月齡的兒童，在麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種后６ ～ １１ d 熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)增加，１５ ～ ３５ d 熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)未增加。２００９ 年Jacobsen 等［１２ ］ 研究麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四聯(lián)疫苗和麻疹－ 風(fēng)疹－流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗、水痘疫苗分別接種的兩組兒童，納入３０ ０００ 多名１ ～ ５ 歲兒童，接種后隨訪３０天，研究顯示在這兩組兒童之間熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)性沒有顯著差異，只是在疫苗接種后５～ １２ d 麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四聯(lián)疫苗組相對(duì)麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗、水痘疫苗分別接種組熱性驚厥有相對(duì)的增高。２０１０ 年Klein 等，評(píng)估了疫苗接種安全數(shù)據(jù)庫中１２ ～ ２３ 個(gè)月齡接種麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四聯(lián)疫苗和麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗、水痘疫苗分別接種數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)首劑疫苗接種后７ ～ １０ d 發(fā)熱和驚厥增加，每２ ３００ 劑麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四聯(lián)疫苗導(dǎo)致１ 例額外的熱性驚厥。總之麻疹－ 風(fēng)疹－流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種顯著增加熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)增加的原因與這類疫苗高發(fā)的發(fā)熱副作用有關(guān)，尤其在疫苗接種后２周內(nèi)，需要進(jìn)一步研究免疫接種后首次熱性驚厥后反復(fù)熱性驚厥和（或）癲癇的發(fā)生率。 ? 總之，一些疫苗，尤其是百白破疫苗（尤其是全細(xì)胞疫苗）和麻疹疫苗（尤其聯(lián)合水痘）能引起發(fā)熱和可能的熱性驚厥；伴或不伴熱性驚厥史的兒童，疫苗接種后熱性驚厥發(fā)生率相似；疫苗接種后的熱性驚厥并不比其它原因發(fā)熱引起的熱性驚厥頻繁；疫苗誘導(dǎo)熱性驚厥后的無熱驚厥并不比無疫苗誘導(dǎo)熱性驚厥兒童高。建議對(duì)有熱性驚厥史的兒童疫苗接種無禁忌；不阻止父母給他們的孩子接種疫苗，但家長應(yīng)被告知一些疫苗與熱性驚厥及隨之而來的驚厥有關(guān)，尤其是有熱性驚厥史和（或）小于６歲的兒童。 ２　癲癇兒童疫苗接種是否存在禁忌？是否需要避免任何與癲癇顯著相關(guān)的疫苗接種？ ２００１ 年Barlow 等研究了６７９ ９４２ 名接種百白破或麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗兒童，并未發(fā)現(xiàn)疫苗接種后熱性驚厥兒童隨后癲癇?的高風(fēng)險(xiǎn)性。２００８ 年Berg總結(jié)了疫苗接種后癲癇的文獻(xiàn)，認(rèn)為如果存在疫苗接種后癲癇?也是極低的。２０１０ 年Huang 等?一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兒童年幼時(shí)接種無細(xì)胞百白破疫苗３ d 內(nèi)驚厥無增加，這些兒童年長后未發(fā)生癲??？傊呙绮灰馃o熱驚厥和癲癇；疫苗接種后癲癇?兒童的不良反應(yīng)無增高，癲癇?兒童沒有疫苗接種禁忌；疫苗接種后癲?風(fēng)險(xiǎn)性不阻止家長進(jìn)行疫苗接種。 ３?　癲癇?性腦病兒童疫苗接種是否存在禁忌？?是否需要避免任何與癲癇性腦病顯著相關(guān)的疫苗接種？ ２００３ 年Jefferson 等?對(duì)１９６９ ～ ２００３ 年發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行了研究和綜述，與無疫苗接種或安慰劑組對(duì)比，沒有發(fā)現(xiàn)腦病與麻疹－風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗之間的相關(guān)性。２００４ 年Moore 等?對(duì)６５ ０００ ０００ 劑疫苗接種研究發(fā)現(xiàn)腦病與百日咳疫苗之間缺少證據(jù)關(guān)系。２００６ 年Ray 等對(duì)接種麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗和百白破疫苗的２ ０００ ０００ 名兒童研究發(fā)現(xiàn)疫苗接種與疫苗后腦病風(fēng)險(xiǎn)增加無相關(guān)性。２００８ 年Berg 等沒能證實(shí)疫苗接種與腦病之間有任何相關(guān)性。 ? 由于嬰兒痙攣癥經(jīng)典發(fā)病年齡在６ 個(gè)月，與常規(guī)疫苗接種年齡一致，１９９８ 年Goodman 等猜測嬰兒痙攣癥與百白破疫苗之間的時(shí)間關(guān)系，通過研究未發(fā)現(xiàn)疫苗接種增加?jì)雰函d攣癥總病例數(shù)，未能證實(shí)兩者之間的相關(guān)性，只說明疫苗接種縮短了驚厥發(fā)生間隔。２００８年Guggenheim 等研究發(fā)現(xiàn)腦病事件后并沒有接著發(fā)生嬰兒痙攣癥，駁斥了嬰兒痙攣癥起病與疫苗接種的緊密時(shí)序關(guān)聯(lián)。 ? Doose 綜合征和Lennox‐Gataut 綜合征常發(fā)生在較大兒童，因而很少有兩者與疫苗接種之間關(guān)系的文獻(xiàn)，僅有孤立且存在疑問的病例報(bào)道。 ? ２００６ 年Berkovic 等的研究改變了關(guān)于疫苗接種潛在傷害的爭論，流行病學(xué)研究不支持疫苗接種和持續(xù)腦損害之間關(guān)聯(lián)的觀點(diǎn)，在沒有其它證據(jù)情況下，很難區(qū)分是否存在可能的相關(guān)性。Berkovic等回顧研究１４ 名涉嫌疫苗性腦病的兒童，首次驚厥發(fā)生在疫苗接種后７２ h 內(nèi)，１１例存在SCN１A 突變，最終診斷Dravet 綜合征，其余３例雖然SCN１A 突變檢測陰性，仍不能排除其它突變的可能，作者解釋疫苗性腦病實(shí)際是基因決定。２０１０年Mcintosh 等回顧性分析４０ 例Dravet 綜合征臨床特征和SCN１A 突變，總結(jié)認(rèn)為疫苗接種可能觸發(fā)Dravet 綜合征更早發(fā)病，因?yàn)檫@些兒童本身存在SCN１A 突變，遲早會(huì)發(fā)生Dravet 綜合征，可能是由于疫苗接種引起發(fā)熱觸發(fā)Dravet 綜合征發(fā)病，疫苗接種不是疾病的首要因素。２０１１年Tro‐Baumann等回顧分析７０例伴疫苗接種相關(guān)驚厥的Dravet 綜合征病人，疫苗接種后２７％發(fā)生驚厥，這些病人首先被報(bào)道的５８％的疫苗相關(guān)事件是驚厥，說明疫苗相關(guān)的驚厥在Dravet 綜合征是常見的，可能是其一個(gè)顯著特征。 ? 疫苗接種與出生后第一年內(nèi)起病的癲?性腦?。―ravet 綜合征、West 綜合征）無因果關(guān)系，疫苗接種可能觸發(fā)這些癲癇?綜合征提前起??；疫苗接種與疫苗后腦病風(fēng)險(xiǎn)增加無相關(guān)性。因而癲癇性腦?。―ravet 綜合征、West 綜合征）兒童無疫苗接種禁忌，沒有依據(jù)阻止此類患兒的疫苗接種，但應(yīng)詳細(xì)告知患兒父母疫苗接種的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防性使用抗癲癇?藥物可能有幫助。對(duì)于存在SCN１A 突變的病人更早更積極的治療［疫苗接種前后短時(shí)間內(nèi)預(yù)防用退熱和（或）苯二氮類藥物］，聯(lián)合抗癲癇?藥物治療可能阻止進(jìn)而發(fā)生的疫苗相關(guān)性驚厥和疾病的不良進(jìn)展。 ? 總之，百白破疫苗和麻疹－ 風(fēng)疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗增加了熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)，可能與疫苗接種后發(fā)熱的副作用有關(guān)；疫苗接種不引起無熱驚厥和癲癇?，所謂疫苗接種后癲癇?性腦病可能與基因突變有關(guān)，疫苗接種可能觸發(fā)了疾病提前發(fā)病；因而對(duì)于患過或正在患此類疾病的兒童不存在疫苗接種禁忌，但需要詳細(xì)的告知家長疫苗接種可能增加此類疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于Dravet 綜合征和存在SCN１A 突變的兒童疫苗接種前后短時(shí)間內(nèi)預(yù)防發(fā)熱和抗驚厥治療可能有一些幫助。

身材矮小，貴在早診治身材矮小是當(dāng)今兒童生長發(fā)育中最為常見的內(nèi)分泌疾患，也是兒童自身、家長、教師、社會(huì)都極為關(guān)注的問題。但是盡管如此，兒童身材矮小的就醫(yī)、診斷和治療總是過遲，經(jīng)常有超過２５歲的矮小癥患者前來就醫(yī)，雖然經(jīng)過治療，身高能有所增加，但要想達(dá)到成人最終的平均身高已不可能。因此，矮小癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療非常重要。 導(dǎo)致兒童身材矮小的病因幾大類，主要分為生長激素缺乏癥導(dǎo)致的兒童身材矮小，另外一大類為非生長激素缺乏的原因?qū)е碌膬和聿?。非生長激素缺乏的病癥中有家族性矮身材（爸爸媽媽的遺傳身高不高）、體質(zhì)性青春期延遲（沒有青春期發(fā)育或者青春期發(fā)育延遲到來導(dǎo)致的成年終身高不達(dá)標(biāo)）、營養(yǎng)不良性生長障礙、先天性卵巢發(fā)育不全（女孩染色體先天缺陷導(dǎo)致的身材矮?。?、軟骨發(fā)育不全等疾病可以引起生長發(fā)育障礙。以上病癥均為美國FDA確診的生長激素治療的適應(yīng)癥。 治療越早療效越好身材矮小癥，開始正確治療的年齡愈小，效果愈好。研究表明，生長激素缺乏癥導(dǎo)致的矮小癥患兒在３歲以前用生長激素治療可獲得近乎完全正常的快速生長的身高，最終身高與正常人幾無差別?？墒悄茏龅皆冢场礆q時(shí)就開始治療的患者甚少，多數(shù)患者在青春期后才因?yàn)樯蠈W(xué)、分配工作、參軍、婚姻等遇到挫折才來要求診治，此時(shí)治療，療效雖有，但遠(yuǎn)不如小時(shí)候治療的療效。矮身材的治療主要是根據(jù)不同的病因進(jìn)行選擇。治療的目標(biāo)：一是保持正常生長速率，二是贏得青春期快速增長，三是達(dá)到成人最終身高。注射生長激素是治療矮身材的主要方法。目前臨床上應(yīng)用的是基因重組合成的生長激素，與人體腦垂體分泌的生長激素的結(jié)構(gòu)與功能完全一致。但是生長激素治療矮身材不是萬能的，療效最好者為完全性或部分性生長激素缺乏癥，可能有效者為特發(fā)性身材矮小、特納綜合征、家族性身材矮小等。對(duì)于生長激素并不缺少的矮小癥，能否用生長激素治療醫(yī)學(xué)界一直有不同的看法。近年來幾項(xiàng)大型的臨床研究發(fā)現(xiàn)，身材矮小但身體健康，生長激素并不缺少的兒童，注射生長激素能使他們到成年時(shí)的身高增加３．８～７厘米。不過，須強(qiáng)調(diào)的是：生長激素用藥的對(duì)象是預(yù)計(jì)成年后身高不足１６０厘米的男童和不足１４７厘米的女童。在生長激素治療期間，需要每３個(gè)月不斷隨訪療效。大多數(shù)人經(jīng)生長激素治療后，其身高的年增長為７～１２厘米，若無預(yù)計(jì)的生長出現(xiàn)，必須仔細(xì)分析原因，如：間斷性治療、制劑或注射技術(shù)不好、發(fā)生甲狀腺功能減退，同時(shí)有全身慢性疾病、骨骺已經(jīng)閉合、血中存在過高的抗生長激素抗體、身材矮小不是由于生長激素缺乏所致、營養(yǎng)未及時(shí)增加等。在隨訪中如發(fā)現(xiàn)這些因素需及時(shí)處理。即使患兒生長良好，每年也應(yīng)進(jìn)行一次甲狀腺功能及骨齡的檢查。目前在兒童中，異常矮小的比例約為１．２％，７～１５歲兒童中約有數(shù)十萬人需要積極治療。總而言之，一般情況下，父母身材較高，營養(yǎng)較充足和體力活動(dòng)較勤者，身材較高。但這些影響因素均需要以生理量的生長激素為基礎(chǔ)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)４歲以上兒童年增長速度少于４．５厘米時(shí)，應(yīng)做生長激素與骨骺的檢查，如發(fā)現(xiàn)有不足，該早點(diǎn)補(bǔ)充治療，越早越好，１８歲以后補(bǔ)充生長激素治療，效果差３倍。愿天下的家長都給自己的孩子創(chuàng)造良好的生長條件。矮小身材，貴在早診治

這是家長們常問的問題，也是醫(yī)生所關(guān)心的問題。遺憾的是，沒有哪位醫(yī)生能夠像神仙那樣肯定地說“會(huì)復(fù)發(fā)”或“不會(huì)復(fù)發(fā)”，這樣的回答顯然是不科學(xué)的。實(shí)際上，醫(yī)生常會(huì)根據(jù)每個(gè)孩子的具體情況，來預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的大小。研究顯示，提示停藥后可能不再復(fù)發(fā)的因素有：一直沒有發(fā)現(xiàn)明確的癲癇病因；孩子生長發(fā)育及神經(jīng)功能正常；腦電圖無癲癇樣放電；發(fā)作很容易用藥物控制。如果您的孩子都符合這些條件，那么停藥后不再復(fù)發(fā)的可能性就很大了；如果沒有一條符合，那么復(fù)發(fā)的可能性就約為50%或更高些?？偟膩碇v，當(dāng)服藥的孩子能保持2年完全無發(fā)作，就可以嘗試著逐漸減停藥物。如果孩子的具體情況提示有停藥后復(fù)發(fā)可能性，例如，有神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、12歲以后發(fā)病、發(fā)作類型是復(fù)雜部分性發(fā)作等，則也可以再激素服藥，直到能保持持續(xù)4~5年無發(fā)作后再逐漸減停藥物。但無論是哪種情況，沒有人能夠保證停藥后無發(fā)作。實(shí)際工作中，何時(shí)考慮停藥是醫(yī)患雙方根據(jù)患者具體情況共同做出的。