神經(jīng)內(nèi)科

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)治療目的是根據(jù)臨床表現(xiàn)和亞型進行個體化治療，以盡快恢復(fù)患者功能，盡量減少不良反應(yīng)。MG治療包括改善癥狀的膽堿酯酶抑制劑，糖皮質(zhì)激素(以下簡稱“激素”)、硫唑嘌呤、環(huán)孢素，他克莫司(FK506)等免疫抑制劑，用于難治性MG的環(huán)磷酰胺(CTX)，利妥昔單抗。以及用于肌無力危象搶救的血漿置換(plasma exchange，PE)和靜脈大劑量免疫球蛋白(intravenous immunogIobulin，IVlg)等藥物治療及胸腺切除。1、膽堿酯酶抑制劑 膽堿酯酶抑制劑是MG的一線治療藥物，口服該類藥物可增加神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)突觸間隙乙酰膽堿(ACh)數(shù)量。膽堿酯酶抑制劑不影響疾病進程。僅極少數(shù)情況下可使MG癥狀得到持續(xù)、完全的緩解．如非進展性輕型和單純眼肌型患者單用該藥即足以緩解癥狀。其中最常用藥物為溴吡斯的明。一般成人起始劑量為15～30 mg／(4～6)h。逐漸增至最佳有效劑量。延髓肌麻痹患者可在餐前30～60 min服用該藥。溴吡斯的明每日總量超過450 mg時可因神經(jīng)肌肉傳遞去極化阻滯而導致肌無力加重．而腎衰竭患者低于此劑量時即可導致肌無力加重。此類藥物過量時常出現(xiàn)如唾液分泌過多、心動過緩、多汗，流淚、瞳孔縮小等毒草堿樣癥狀。2、免疫治療2．1 短期免疫治療：血漿置換治療（PE）和大劑量免疫球蛋白（IVIg）常用于MG加重期及迅速改善癥狀的短期治療。 PE可降低外周循環(huán)中抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體水平，促進與NMJ結(jié)合的抗體解離。可于數(shù)天內(nèi)改善大部分MG患者(包括嚴重MG患者)的癥狀，但作用僅持續(xù)數(shù)周。一般進行一次PE置換液用量為l～2倍血漿容量，隔天1次，總次數(shù)達4～6次。PE的常見不良反應(yīng)包括低血壓、檸檬酸鹽所致低鈣性感覺異常，靜脈穿刺相關(guān)的感染和血栓等并發(fā)癥。反復(fù)PE治療還可使外周血中凝血因子減少導致出血傾向。 以固定AChR為吸附劑的免疫吸附柱也可去除抗AChR抗體，該技術(shù)有可能成為一種安全有效的替代PE的方法。 IVlg廣泛用于MG癥狀加重或惡化的患者，丙種球蛋白劑量為按體質(zhì)量1～2 g／(kg·d)。連用2～5 d。隨機對照試驗結(jié)果顯示IVIg療效與PE類似，且1 g／kg與2 g／kg兩種劑量療效相同。目前IVIg治療作用機制尚不清楚，可能與自身抗體競爭Fc受體的結(jié)合位點有關(guān)。該治療的缺點為需輸注大量高黏滯性液體且費用較高。2．2 激素：激素是第一個用于治療MG的免疫抑制藥物．目前仍是最常用的療法．通常用于單用膽堿酯酶抑制劑不能充分改善癥狀的患者。既往研究表明．多數(shù)患者在接受不同劑量的激素治療后癥狀明顯改善或緩解者。約1／3患者在潑尼松治療初始的7～lO d內(nèi)會出現(xiàn)一過性癥狀加重并持續(xù)數(shù)日。一旦癥狀改善則很少再發(fā)生激素誘導性加重現(xiàn)象。而且激素可能會延遲或減少眼肌型MG向全身型MG的進展。通常輕型MG患者需服用膽堿酯酶抑制劑輔助治療。咽肌或呼吸肌受累者可于潑尼松治療前接受PE或IVIg治療以阻斷或減緩加重期進展并使藥物快速起效。一般開始時給予大劑量沖擊療法：按體質(zhì)量予潑尼松0．75～1．0 mg／(kg·d)。之后逐漸減量或低劑量維持數(shù)年。 激素療法還可選用小劑量遞增法即潑尼松起始劑量為隔日10～25 mg。逐漸增至隔日60～100 mg，達到最大療效后再逐漸減量。對于眼肌型MG患者，可給予潑尼松20 mg／d，每3 d增加劑量5～10 mg直至癥狀改善，其平均用量為20～40 mg／d。因激素治療需長期用藥，故須警惕其不良反應(yīng)。激素的常見不良反應(yīng)及并發(fā)癥有：鈉水潴留、肥胖、鉀丟失、高血壓、糖耐量異常．骨質(zhì)疏松、精神病，焦慮、白內(nèi)障、青光眼，類固醇肌病以及生長抑制等。2．3 非激素類免疫抑制劑：(1)硫唑嘌呤：此藥物可干擾T，B細胞增殖，可單用或作為激素減量的替代藥物，一般起始劑量為50 mg／d，每周增加50 mg漸增至按體質(zhì)量2～3mg／(kg·d)。與潑尼松聯(lián)合應(yīng)用時，可提高其療效及耐受性?；仡櫺匝芯勘砻鳎蜻蜞堰蕦?0％～90％的MG患者有效。但可能會起效較慢。在使用12個月時才起效。約15％～20％的MG患者在接受硫唑嘌呤治療10～14 d內(nèi)會出現(xiàn)流感樣特異性反應(yīng)，此時應(yīng)停藥。硫唑嘌呤常見不良反應(yīng)為肝毒性和白細胞減少，早期發(fā)現(xiàn)并及時停藥或減量可避免。硫唑嘌呤治療前和治療早期即出現(xiàn)明顯的硫唑嘌呤相關(guān)性白細胞減少癥者應(yīng)進行硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶水平測定。長期使用硫唑嘌呤可能會增加患某些實體癌、皮膚癌和血液相關(guān)癌的風險，且該風險可能與劑量和療程相關(guān)，故應(yīng)注意選用最小有效維持劑量。(2)環(huán)孢素：推薦起始劑量為按體重4～6mg／(kg·d)。分2次使用．維持量3～4 mg／(kg·d)。環(huán)孢素主要適用于硫唑嘌呤不能耐受的患者，其常見不良反應(yīng)包括多毛癥、震顫、牙齦增生、貧血、高血壓和腎毒性。高血壓和腎毒性限制了其應(yīng)用。(3)FK506：其作用機制與環(huán)孢素類似，劑量為3～5mg／d。適用于對硫唑嘌呤、環(huán)孢素不能耐受或無反應(yīng)的MG患者的激素減量用。(4)其他：對于少數(shù)難治性MG患者或不能耐受激素與上述一種或多種免疫抑制劑聯(lián)合治療的不良反應(yīng)者，可以考慮應(yīng)用環(huán)磷酰胺（CTX）和利妥昔單抗治療。 CTX主要通過削弱機體的免疫系統(tǒng)起效。據(jù)報道，對難治性MG患者一次經(jīng)靜脈給予大劑量CTX(按體質(zhì)量50 mg／kg)連用4 d。輔以粒細胞集落刺激因子刺激造血以避免嚴重骨髓抑制，其治療反應(yīng)明顯且持續(xù)數(shù)年無復(fù)發(fā)。該藥常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染和惡變風險增加等。 利妥昔單抗用于MG治療的劑量為2000 mg分2次靜脈注射，間隔14 天。。3、胸腺切除 胸腺切除最初用于治療MG僅基于患者胸腺切除后癥狀改善的實驗性觀察。目前其唯一絕對適應(yīng)證是胸腺瘤。一項大型meta分析結(jié)果顯示胸腺切除治療MG有效，故目前醫(yī)學專家多傾向于抗AChR抗體陽性且發(fā)病年齡小于50歲的全身型MG患者選擇胸腺切除治療。也有人推薦對抗AChR抗體陰性患者行胸腺切除，目前已有70歲左右的非胸腺瘤型MG患者接受胸腺切除的報道。4、兩種特殊情況的治療4．1 肌無力危象的治療： 肌無力危象是MG患者最常見臨床危象，需予氣管插管呼吸器輔助通氣或氣道保護治療．其插管治療指征有：呼吸肌疲勞、呼吸急促和潮氣量下降、低氧血癥、高碳酸血癥及處理分泌物困難等。PE因能夠快速起效而成為治療肌無力危象的最佳方法。因PE療效短暫．為維持長期療效應(yīng)予長效免疫導向治療。通常為大劑量潑尼松【按體質(zhì)量0．75～1．0 mg／(kg·d)】，之后根據(jù)臨床緩解情況逐漸減量或低劑量維持數(shù)年。IVlg對肌無力危象也有一定療效。4．2 肌無力復(fù)發(fā)： MG經(jīng)過干預(yù)后的緩解狀態(tài)有完全穩(wěn)定的緩解、藥物維持緩解、臨床癥狀最輕3種情況。若MG相關(guān)癥狀再次出現(xiàn)或最輕臨床癥狀加重．則提示MG復(fù)發(fā)．應(yīng)重新開始最小有效劑量治療?；虼罅炕蛑械葎┝繚娔崴?，或增加、改換免疫抑制劑治療。癥狀嚴重時可選用PE或IVlg治療。

新型隱球菌腦膜炎死亡率與復(fù)發(fā)率均高, 抗真菌藥物不僅毒副作用大, 還容易失效。隨著抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用和分階段治療, 結(jié)合局部治療及免疫療法, 提高了救治成功率, 減少了藥物不良反應(yīng)以及后遺癥的發(fā)生。現(xiàn)就其治療進展做一綜述。1 抗真菌治療1. 1 抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同作用, 起到提高療效、減少耐藥菌株產(chǎn)生、降低藥物毒副反應(yīng)的作用, 從而縮短治療時間, 減少后遺癥。二性霉素B 與5 -氟胞嘧啶聯(lián)合是目前研究最多、最被臨床醫(yī)生接受的治療方案。大部分免疫功能正常的病人經(jīng)此聯(lián)合治療可于6 周內(nèi)痊愈。有資料顯示, 發(fā)病2 周內(nèi)接受該治療方案的患者一年后的復(fù)發(fā)率明顯低于單純用二性霉素B 者 。二性霉素B (每日0. 7 ～1mg / kg) 與5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg) 聯(lián)合應(yīng)用比單獨應(yīng)用二性霉素B ( P = 0. 0 0 0 6 ) , 二性霉素B加氟康唑( P = 0. 0 2 ) 或三藥聯(lián)用( P = 0. 0 2 ) 治療效果都好, 腦脊液轉(zhuǎn)陰最快 。而氟康唑與5-氟胞嘧啶聯(lián)合應(yīng)用治療首發(fā)病人效果不理想, 因此僅作為二性霉素B 的替代治療。1. 2 抗真菌藥物的分階段治療1. 2. 1 急性期 可分為誘導期及鞏固期治療。1. 2. 1. 1 無人類免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus, H IV ) 感染的隱球菌腦膜炎 經(jīng)典的治療方法為 : 二性霉素B (每日0. 7mg / kg ) , 加5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg ) , 經(jīng)2 周的誘導期治療, 再予氟康唑(每日4 0 0 mg) , 至少維持1 0 周的鞏固期治療。誘導治療2 周后應(yīng)行腰椎穿刺檢查腦脊液中隱球菌是否已被殺滅。對于2 周后腦脊液培養(yǎng)仍未轉(zhuǎn)陰者, 則需延長誘導期治療, 然后續(xù)以氟康唑鞏固治療6 ～1 2 周。對于不能耐受氟康唑的病人, 可予伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每日兩次) 替代。免疫功能低下的病人,采用上述治療方法仍有1 5% ～2 0%的病例無效, 因此需延長治療時間, 誘導期可用二性霉素B (每日0. 7 ～1 mg / kg) , 加5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg ) , 6 ～1 0 周, 鞏固期采用氟康唑(每日4 0 0 ～8 0 0 mg ) , 至少持續(xù)8 ～1 0周 。1. 2. 1. 2 A IDS相關(guān)性隱球菌腦膜炎 A IDS 病患者免疫功能受到嚴重抑制,急性期可給予二性霉素B (每日0. 7 ～1 mg / kg ) 與5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg, 分4 次口服) 聯(lián)合應(yīng)用2 周或2 周以上, 若不能耐受5 -氟胞嘧啶, 也可單獨應(yīng)用二性霉素B(每日0. 7 ～1 mg / kg) , 經(jīng)2 周成功的誘導性治療,再予氟康唑( 4 0 0mg, 每日一次口服) 鞏固治療8 周或直到腦脊液培養(yǎng)無隱球菌為止 。有研究表明,氟康唑(每日4 0 0 ～8 0 0 mg ) 與5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg, 分4 次口服) 聯(lián)合治療A IDS 病相關(guān)性隱球菌腦膜炎也是有效的, 但由于其毒副作用較大, 故只作為二性霉素B 的替代治療 。嚴重腎功能損害或多臟器功能障礙者無論其免疫功能如何,誘導期均可用二性霉素B 脂質(zhì)體代替普通二性霉素B 治療。二性霉素B 脂質(zhì)體對機體的毒性較普通二性霉素B 低70 倍 ,使患者對二性霉素B 的耐受性增強,故可用于嚴重真菌感染伴多臟器功能障礙者 。一個隨機性研究顯示,脂質(zhì)體二性霉素B (每日4 mg / kg) 可使73%的隱球菌腦膜炎病人清除真菌,腦脊液于7 ～14 d 轉(zhuǎn)陰; 普通二性霉素B 僅可使38%的病人清除真菌,腦脊液21 d 轉(zhuǎn)陰。1. 2. 2 維持期1. 2. 2. 1 無H IV 感染的隱球菌腦膜炎 非H IV感染者無論免疫功能是否正常,維持期均予氟康唑(每日2 0 0 mg) 治療6 ～1 2 個月。二性霉素B 也可用于維持期治療, 用法為: 注射二性霉素B (每日1mg / kg, 每周1 ～3 次) 。由于二性霉素B 的毒副作用及其用藥的復(fù)雜性, 故只用于正在接受氟康唑治療卻反復(fù)發(fā)作或那些不能耐受氟康唑的病人。1. 2. 2. 2 A IDS合并隱球菌腦膜炎 A IDS 相關(guān)性隱球菌性腦膜炎初治復(fù)發(fā)率高達5 0% ～6 0% , 多數(shù)作者主張終身維持治療。鞏固期結(jié)束后予氟康唑( 2 0 0 mg, 每天1 次口服) , 是A IDS 合并隱球菌腦膜炎者維持治療最有效的方法 。氟康唑不能耐受者可用伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每天2 次口服) 。一隨機對照性研究顯示, 氟康唑(每日2 0 0 mg ) 維持治療的病人腦脊液復(fù)發(fā)率為4% , 而用伊曲康唑的復(fù)發(fā)率為2 4% 。沒有接受維持治療及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人其復(fù)發(fā)率為3 7% ～6 0% 。對于AIDS病患者而言, 發(fā)生新型隱球菌等機會性感染的根本原因在于H IV 持續(xù)地復(fù)制增殖, 造成人體免疫功能低下。故在積極抗真菌治療的同時, 應(yīng)給予高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療( highly active antiretroviral therapy, HAART) 以控制H IV 復(fù)制, 防止新型隱球菌腦膜炎的復(fù)發(fā) 。有資料顯示, 對HAART 反應(yīng)很好的患者, 可在成功地抑制了H IV 復(fù)制后1 2～1 8 個月停止預(yù)防性抗真菌治療 。如CD4 細胞數(shù)> 1 0 0 個/L , 可中止預(yù)防性治療 。但是在中止預(yù)防性治療后應(yīng)嚴密觀察病人, 進行實驗室檢查。如果CD4 細胞數(shù)突然降低或病毒數(shù)量增加,抗原凝集試驗陽性, 氟康唑應(yīng)重新加用。盡管中止預(yù)防性治療可減少藥物間的相互反應(yīng), 降低病人的用藥負擔, 但是其僅適合于那些長期應(yīng)用HAART的病人。2 免疫治療研究證明免疫功能與深部真菌感染密切相關(guān),單純用抗真菌劑有時難以奏效, 其效果差且復(fù)發(fā)率高。因此,近年來人們提出抗真菌藥物聯(lián)合免疫治療。實驗證明, γ-干擾素和二性霉素B 聯(lián)合治療隱球菌感染比單一用抗真菌藥更有效。動物實驗和初步的臨床試驗結(jié)果顯示, 聯(lián)合使用抗隱球菌單克隆抗體,能快速清除血中隱球菌莢膜多糖抗原,并能明顯降低腦水腫和死亡率 。新型隱球菌單克隆抗體和真菌疫苗已在細胞和體液免疫功能均低下的實驗動物模型中獲得成功, 被免疫的動物獲得了暫時或長久的細胞免疫功能, 這為進一步實現(xiàn)免疫缺陷病人的免疫接種打下了堅實的基礎(chǔ)。3 局部治療3. 1 鞘內(nèi)注射3. 1. 1 適應(yīng)癥 鞘內(nèi)注射國外只推薦作為系統(tǒng)性抗真菌治療失敗的難治性病人, 為一種補救措施; 國內(nèi)則用于治療早期全身用藥不能達到有效劑量或不能耐受大劑量靜脈注射二性霉素B (每日0. 7 mg / kg) 的患者, 及靜脈用藥出現(xiàn)不良反應(yīng)或感染仍較重者, 均可采用二性霉素B 鞘內(nèi)注射。3. 1. 2 劑量與操作方法 鞘內(nèi)注射二性霉素B初始劑量為0. 0 5 ～0. 1 mg, 以后逐次增加0. 1 ～0. 2 mg, 最高劑量為1 mg。每次鞘內(nèi)注射時加地塞米松2 ～2. 5 mg。鞘內(nèi)注射開始時可每日一次,3 ～5 次后改為隔日1 次或每周2 次, 總量以1 5 ～2 0 mg為宜 。也有報道, 二性霉素B 鞘內(nèi)注射可直至腦脊液涂片及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰或隱球菌抗原滴定度明顯下降至1 ∶1 6 以下或陰性時停用 。二性霉素B 總用量最多者為4 8. 8 2 mg, 平均用量28. 21 mg。3. 1. 3 療效 資料顯示, 二性霉素B 靜脈滴注同時配合鞘內(nèi)注射使治療周期明顯縮短, 療效顯著,即使在高顱壓情況下, 仍可使用鞘內(nèi)注射, 其治愈率及療效明顯優(yōu)于非鞘內(nèi)注射組 。原因是鞘內(nèi)注射可迅速提高二性霉素B 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度, 達到快速減少CSF 中隱球菌數(shù)量, 減輕真菌反應(yīng)性顱高壓危象, 為治療贏得了時間, 可減少靜滴二性霉素B 的總量, 提高救治成功率, 減少毒性作用和不良反應(yīng)以及后遺癥的發(fā)生。3. 2 側(cè)腦室引流及腦室內(nèi)注射3. 2. 1 適應(yīng)征 ①嚴重隱球菌腦膜炎經(jīng)單用靜脈滴注治療無效或復(fù)發(fā)病人, 應(yīng)及時行側(cè)腦室引流及腦室內(nèi)注射。②如果腦脊液壓力持續(xù)升高, 而甘露醇積極脫水仍不能滿意降顱內(nèi)壓, 且有腦室擴張,應(yīng)及時作腦室引流; 但腦室大小并不是腦室引流的禁忌證。③嚴重視力障礙和腦積水者。3. 2. 2 療效 胡丹波等對9 例病人進行了側(cè)腦室引流術(shù), 其中4 例術(shù)后側(cè)腦室內(nèi)注射二性霉素B , 這9 例病人均迅速取得滿意的療效, 且總療程( 6 6 d ) 較未做腦室引流者( 1 0 1 d ) 明顯縮短, 4 例接受腦室內(nèi)注藥的患者全部治愈且無1 例復(fù)發(fā) 。4 對癥治療隱球菌腦膜炎病人顱高壓的發(fā)生率超過了5 0% , 確診2 ～4 周內(nèi)病死率最高, 與顱高壓顯著增高關(guān)系密切。對顱高壓的積極處理可降低這部分病人的死亡率。內(nèi)科治療如皮質(zhì)類固醇激素、乙酰唑胺及甘露醇等對隱球菌腦膜炎所致的顱高壓療效均差, 主要方法是通過腰穿間斷地釋放腦脊液、腰部導管引流、側(cè)腦室引流或腦室腹腔閉式分流術(shù) 。4. 1 腰穿放腦脊液對于顱內(nèi)壓> 2. 4 kPa 的患者, 最常采用的方法是定期腰穿放腦脊液, 開始應(yīng)每天做腰穿使顱內(nèi)壓維持于正常范圍。最多時每天可緩慢引流腦脊液1 0 ～3 0 ml, 當腦壓正常數(shù)天后, 可停止腰椎穿刺。腰椎穿刺之前應(yīng)先做影像學檢查以除外顱內(nèi)占位性病變。若需長期放腦脊液, 可考慮行腦室胸腔閉式分流術(shù)。4. 2 腰部導管引流是降低顱內(nèi)高壓的重要方法。對顱內(nèi)壓> 3. 9kPa、頻繁腰穿不能有效控制顱高壓癥狀的病人, 需做腰部導管引流。腰部導管引流應(yīng)取出足夠的腦脊液以使開放性腦壓下降原來的5 0% 。長時間與外界相通的腰部導管引流很容易合并細菌感染, 故腰部導管引流時病人需要住進重癥監(jiān)護病房。4. 3 側(cè)腦室引流如果腦脊液壓力持續(xù)升高, 而上述措施不能滿意降低顱內(nèi)壓,且有腦室擴大者, 應(yīng)及時行腦室引流術(shù); 腦室大小并不是腦室引流的禁忌證。以上三種措施既可降顱壓, 又可同時行鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射治療。4. 4 腦室-腹腔分流術(shù)對于那些顱高壓控制不理想, 反復(fù)發(fā)生腦疝或出現(xiàn)持續(xù)性或進行性加重的神經(jīng)缺損, 應(yīng)考慮腦室2腹腔分流術(shù)。腦室腹腔分流也易繼發(fā)細菌感染, 但這一并發(fā)癥并不常見, 給予抗真菌治療后,分流術(shù)通常不會繼發(fā)新型隱球菌感染。5 預(yù)后新型隱球菌腦膜炎預(yù)后差, 死亡率高, 在治療過程中多種因素可影響其療效及預(yù)后, 包括①病情進展較快; ②確診及治療時間較遲; ③宿主免疫功能低下; ④累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重; ⑤顱內(nèi)壓顯著增高; ⑥腦脊液中糖含量持續(xù)性低、白細胞數(shù)< 2 0×1 06 /L 及CSF 中隱球菌抗原高滴度陽性 。隨著治療方法的改進, 新型隱球菌腦膜炎的療效已逐漸提高。