產(chǎn)科

在全球婦女癌癥病死率中，宮頸癌列居第二位[1]。大多數(shù)宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（LSIL）和部分高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSIL）會(huì)自然消退，僅僅有少數(shù)會(huì)進(jìn)展到癌?，F(xiàn)行的宮頸癌篩查方法有很多，因此使浸潤癌的病死率大大下降，但與此同時(shí)也導(dǎo)致了一些宮頸癌前病變的過度治療。目前研究表明，宮頸癌前病變進(jìn)展到宮頸癌的主要原因是人乳頭瘤病毒（HPV）的持續(xù)感染[2]。高危型HPV感染直至腫瘤的發(fā)生是一個(gè)緩慢的過程，其中HPV DNA與宿主基因組的整合是宮頸癌發(fā)生及進(jìn)展的一個(gè)重要的標(biāo)志[3]。人乳頭瘤病毒L1(HPV L1)殼蛋白為免疫殺傷HPV病毒的主要靶位，它的表達(dá)與HPV病毒復(fù)制和感染病早期密切相關(guān)。現(xiàn)對HPV L1殼蛋白在宮頸癌中表達(dá)的意義及研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以探索更加合理的篩查流程，對宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）患者進(jìn)行最佳的分流管理。1．HPV的生物學(xué)特點(diǎn)：HPV屬于小雙鏈環(huán)狀DNA病毒家族，乳頭多瘤空泡病毒科乳頭瘤病毒屬。HPV病毒基因組長約8000個(gè)堿基對，基因編碼8個(gè)蛋白：L1、L2基因編碼衣殼蛋白；E1和E2蛋白負(fù)責(zé)病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；E4蛋白使病毒從細(xì)胞中釋放；E5蛋白與細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)[4]；E6、E7蛋白可以使上皮細(xì)胞永生化，并被認(rèn)為與癌癥的發(fā)生有關(guān)。作者單位：150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科一病房通信作者：石琨，Email:shikun28@hotmail.com2．HPV L1蛋白的結(jié)構(gòu)和功能：HPV L1蛋白是一種糖蛋白，其相對分子質(zhì)量55000-60000，經(jīng)過翻譯后加工可達(dá)65000。HPV L1蛋白是HPV的主要衣殼蛋白[5]，其與L2蛋白共同形成形似足球的20面立體結(jié)構(gòu)，將HPV病毒包裹于球心。L1蛋白約占HPV衣殼蛋白的80%以上，與L2蛋白相結(jié)合，在病毒遺傳物質(zhì)之外形成保護(hù)層，這一結(jié)構(gòu)可以保護(hù)包裹于核心的病毒DNA，使其免受外界環(huán)境的破壞。3．HPV L1蛋白的表達(dá)特點(diǎn)：HPV L1蛋白位于鱗狀上皮細(xì)胞層，其主要在細(xì)胞核中表達(dá)，偶爾在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。HPV病毒的感染的患者中，第一階段是復(fù)制階段，是HPV感染的早期階段，早起基因E1，E2，E5，E6和E7開始表達(dá)，后隨著表達(dá)能力的下降逐漸合成晚期蛋白HPV L1殼蛋白的表達(dá)；第二階段是轉(zhuǎn)化階段，此階段HPV DNA整合到宿主DNA，未治療的病變進(jìn)展到微浸潤和浸潤癌[6]，此轉(zhuǎn)化階段不表達(dá)HPV L1殼蛋白。因此，HPV L1殼蛋白的表達(dá)伴隨著宮頸病變級別的升高而降低[7]。 4．HPV L1蛋白在臨床工作中的檢測及意義：HPV感染在CIN患者的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，近年來研究表明，隨著CIN的進(jìn)展，病變組織HPV L1衣殼蛋白的表達(dá)呈下降趨勢[8]，HPV L1殼蛋白的存在意味著體內(nèi)的免疫應(yīng)答反應(yīng)將發(fā)揮作用并使病變表現(xiàn)為非進(jìn)展性[9]。王偉等[10]選取100例宮頸活檢組織標(biāo)本，52例細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，運(yùn)用免疫組化（SP）法檢測蛋白的表達(dá)。結(jié)果表明：在100例組織學(xué)標(biāo)本中，L1蛋白在CIN1、CIN2、CIN3中陽性表達(dá)率分別為43.8%、15.4%、0；在52例細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中，L1蛋白在非典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS）、LSIL、HSIL中陽性表達(dá)率分別為43.8%、28.5%、0；兩組資料中L1蛋白陽性表達(dá)率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00，P=0.01）。Rauber等[11]的研究中，收集了279例患者的宮頸巴氏圖片標(biāo)本，通過驗(yàn)證有高危HPV感染，為CIN1和CIN2，用免疫組化染色法檢測HPV L1蛋白，然后對這些患者平均隨訪25個(gè)月。隨訪結(jié)果表明：L1表達(dá)陽性的患者中有49.1%病變自愈，41.5%病變穩(wěn)定，9.4%則進(jìn)展，而L1表達(dá)陰性的患者中，25.9%病變進(jìn)展，33.3%自愈，40.7%病變穩(wěn)定（P=0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，在HPV感染的CIN患者中，早期檢測HPV L1 蛋白的表達(dá)情況，有助于判斷宮頸病變程度及其惡性進(jìn)展趨勢。CIN1和CIN2患者中L1（+）者早期治療預(yù)后更好。5．HPV L1衣殼蛋白檢測的應(yīng)用：CIN細(xì)胞逃脫機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)的監(jiān)視及清除功能，進(jìn)而進(jìn)展為癌[12]。因此，L1蛋白表達(dá)降低是顯示HPV DNA被整合到宿主細(xì)胞的染色體上，來判斷HPV感染是否能夠引起良性或惡性病變的重要標(biāo)志[13-14]。我們可以針對CIN患者進(jìn)行檢測并密切隨訪，有可能是一個(gè)潛在的預(yù)后判定的標(biāo)志物[15]。我們可以用免疫組化的方法檢測宮頸細(xì)胞圖片或組織切片。由于HPV L1衣殼蛋白為核蛋白，只有細(xì)胞核呈紅色才是特異性陽性染色，一個(gè)紅染的細(xì)胞核即可診斷為HPV L1陽性。我們聯(lián)合應(yīng)用宮頸細(xì)胞學(xué)、HPV-DNA、宮頸HPV L1蛋白檢測及對患者分流。宮頸細(xì)胞學(xué)檢測陰性的患者定期隨訪，陽性者檢測HPV感染，有高危因素的人群則進(jìn)一步檢測HPV L1衣殼蛋白的表達(dá)。表達(dá)陽性者預(yù)后較好，建議行陰道鏡檢查，密切隨訪；表達(dá)陰性者則預(yù)后較差，建議立即行陰道鏡活檢密切隨訪，進(jìn)行一步治療。6．L1蛋白的研究現(xiàn)狀：由于HPV感染在宮頸癌病變患者中病因已經(jīng)明確，為了有效的預(yù)防HPV感染與傳播，研究人員開展了大量HPV疫苗的研究[16]。當(dāng)前的疫苗主要以應(yīng)用基因工程等技術(shù)開發(fā)多價(jià)VLPS或具有交叉保護(hù)活性的多個(gè)HPV型別的單組份疫苗。目的是在病毒感染前，阻止病毒侵入，疫苗產(chǎn)生中和抗體，直接對抗L1蛋白。研究中發(fā)現(xiàn)，疫苗對男性患者同樣有預(yù)防的作用，接種疫苗的志愿者中，同性戀和異性戀的皮膚黏膜相關(guān)損害分別減少79%和92%以上[17]。7．問題與展望：綜上所述，隨著宮頸組織損傷的逐漸加重，HPV L1的表達(dá)水平隨之下降，發(fā)展至宮頸癌晚期幾乎無病毒釋放[18]。若中晚期宮頸癌局部病變控制良好，可以提高患者的生存率。但由于人群的遺傳背景及生活環(huán)境的不同，腫瘤組織也存在高、低分化的差異，這可能影響L1的表達(dá)[19]。另外，HPV L1疫苗對于患者的接受能力及其臨床應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步證實(shí)。我們認(rèn)為：HPV L1疫苗不僅僅可以預(yù)防宮頸癌的發(fā)生，或許可以研究其分子靶向治療，從而在臨床工作中起到一定的治療作用，有待于進(jìn)一步的研究。HPV L1蛋白的檢測，將有利于密切觀察宮頸癌患者的發(fā)生發(fā)展過程，并提前預(yù)防和治療病變，有望改善生活質(zhì)量并延長生命。參考文獻(xiàn)[1] Minosse C, Garbuglia AR, Lapa D, et al. 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新冠流行期間很多準(zhǔn)媽媽們擔(dān)心去醫(yī)院會(huì)被傳染，到底該如何產(chǎn)檢呢？這里與您分享： 1.妊娠早期（14周前） 停經(jīng)6周做超聲排除宮外孕 妊娠 11-14 周，行NT三維超聲篩查。 2.妊娠中期（14周 ~ 28周） 每個(gè)月一次，妊娠24 周進(jìn)行胎兒系統(tǒng)超聲大排畸。我院提前一個(gè)月到婦產(chǎn)科彩超室護(hù)士站預(yù)約。預(yù)約電話0411-62897181 孕20周前做唐氏篩查或無創(chuàng) DNA產(chǎn)前 篩查，最晚不超過22周。建議超過35周歲高齡產(chǎn)婦做產(chǎn)前診斷。 妊娠 24-28 周行妊娠期糖尿病篩查。 3.妊娠晚期（28周后） 妊娠 28 周到36周，根據(jù)醫(yī)生建議2-4 周檢查一次。 妊娠 36～37 周，進(jìn)行一次全面檢查，評估孕婦及胎兒狀況。 妊娠36周后，每周產(chǎn)檢一次。 妊娠37周后，空腹來做大檢（7:30開始登記，可提前一周開好繳費(fèi)） 如果檢查一切正常，胎心監(jiān)護(hù)和胎動(dòng)都好，在家自我監(jiān)測胎動(dòng)、血壓等。有條件的也可以租用遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)儀監(jiān)護(hù)胎心。 4.高危孕婦的產(chǎn)檢策略 妊娠期合并癥和并發(fā)癥的高危孕婦，建議遵醫(yī)囑進(jìn)行產(chǎn)檢，縮短就診時(shí)間，同時(shí)做好個(gè)人防護(hù)。 5.哪些急診情況需要來醫(yī)院 在任何時(shí)候發(fā)生陰道流液，腹痛，陰道流血多，胎動(dòng)異常等產(chǎn)科（緊急情況）時(shí)要立即來院就診。 溫馨提示：如有發(fā)熱、咳嗽等癥狀，有疫區(qū)接觸史，但沒有產(chǎn)科急癥情況，請先到我院發(fā)熱門診排查。 咨詢電話：0411-62897173