上海市同仁醫(yī)院

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學和西班牙龐培法布拉大學等研究機構的研究人員發(fā)現(xiàn)包圍細胞的細胞外液的粘度（即流動阻力）越高，癌細胞就越容易從原發(fā)性腫瘤轉移到身體的其他部位。相關研究結果發(fā)表在2022年11月10日的Nature期刊上，論文標題為“Extracellularfluidviscosityenhancescellmigrationandcancerdissemination”。論文通訊作者、約翰霍普金斯大學金梅爾癌癥中心浸潤與轉移項目成員KonstantinosKonstantopoulos博士說，“我們破譯了細胞如何感知和應對健康人和患病患者體內常見的生理相關的細胞外液粘度水平。我們還發(fā)現(xiàn)，細胞在預先暴露于升高的細胞外液粘度時有能力形成記憶。我們相信這些發(fā)現(xiàn)將迫使除了癌癥機械生物學之外的其他領域的研究人員將細胞外液粘度視為調節(jié)細胞反應的一個關鍵物理線索?！边@些發(fā)現(xiàn)揭示了一種促進癌細胞傳播的新機制，并為正在進行的研究提供了一個框架，最終可能導致確定攻擊癌癥轉移的潛在新靶標。論文第一作者、Konstantopoulos實驗室應屆畢業(yè)生KaustavBera博士解釋道，盡管近半個世紀以來，體液粘度失調與許多疾病相關，但迄今為止關于癌細胞傳播的研究主要是利用類似于水的低粘度液體進行的。她說，“人們的期望是，由于在更粘稠的液體中存在更多的阻力，癌細胞不會有效地轉移，但我們發(fā)現(xiàn)事實恰恰相反。”這些作者揭示了細胞如何感知和應對粘度升高的物理線索，以及控制細胞形狀和細胞內結構并參與細胞運動的細胞骨架如何與離子通道和離子轉運體---引導帶電分子流過細胞膜的蛋白---協(xié)作以調節(jié)高粘度下的高效遷移。細胞外液粘度隨著正常細胞和癌細胞分泌的大型蛋白的降解以及原發(fā)性腫瘤生長導致的淋巴管排水受損而上升。這些作者發(fā)現(xiàn)，更高的阻力環(huán)境驅動了更密集的肌動蛋白網絡的形成，這促進了與水通道合作的離子轉運體的局部富集，以促進水吸收、促進細胞膨脹和增加膜張力。在細胞的前緣，這種增加的膜張力激活了一種信號通路，該信號通路包括一種能感知物理線索的名為TRPV4的離子通道。細胞外液粘度指示細胞打開它的TRPV4通道，促進鈣的攝入，這增強了細胞產生力量的能力，并最終推動細胞更快地運動。論文共同作者、龐培法布拉大學研究員SelmaSerra博士說，“這就像高粘度下的細胞去健身房進行高強度訓練，長出了肌肉（肌動蛋白和肌球蛋白），這提高了它們的性能，以便更快地到達最終目的地?！闭撐墓餐髡摺⒓s翰霍普金斯大學的AlexKiepas博士說，以前人們認為機械感應級聯(lián)反應從TRPV4等離子通道開始。他說，“我們發(fā)現(xiàn)，粘度感應始于更密集和高度分支的肌動蛋白的形成，而TRPV4的激活實際上是在肌動蛋白的下游?！碑斶@些作者敲除TPRV4時，他們阻止了細胞的更快運動，以及它們在預先暴露于高粘度的細胞外液時形成記憶的能力。他們使用3天大的斑馬魚胚胎模型顯示，對粘度升高的記憶可以使細胞在體內更快地通過血管移動。細胞外液粘度增強細胞遷移，促進前緣處ARP2/3介導的致密肌動蛋白網絡形成。圖片來自Nature,2022,doi:10.1038/s41586-022-05394-6。他們還使用雞胚胎和小鼠模型證實，這種記憶可以通過一種稱為外滲（extravasation）的過程加強癌細胞向血管外擴散，并導致更多的遠處轉移性細胞集落（metastaticcolony）。Konstantopoulos說，在實驗室動物模型中研究原發(fā)性腫瘤和從原發(fā)性腫瘤擴散出來的癌細胞在疾病進展過程中和在浸潤組織微環(huán)境過程中如何對細胞外液粘度的局部變化做出反應將是很有意義的。開發(fā)和優(yōu)化能夠實時測量細胞外液粘度的生物傳感器，同時對活體動物中的癌細胞進行成像，對于解決這一點至關重要。他們還計劃研究細胞外液粘度是否會影響其他生理上相關的細胞過程。參考資料：KaustavBeraetal.Extracellularfluidviscosityenhancescellmigrationandcancerdissemination,Nature,2022,doi:10.1038/s41586-022-05394-6.轉發(fā)自：生物谷