藥劑科

“凝”，未必都如樹(shù)脂成琥珀、水滴變雪花般美好，有時(shí)，它也會(huì)來(lái)得不合時(shí)宜，比如血液在血管凝成血栓。因此我們需要與之對(duì)抗的藥物，也就是抗凝藥。華法林是抗凝藥中重要的一員。它出身不算顯赫，但療效卓越，經(jīng)久不衰。它既便捷又麻煩，吃起來(lái)省事，劑量卻必須小心翼翼，如同在鋼絲上舞蹈。關(guān)于它，有很多有趣的故事。牧草中走出的“耗子藥”1921年，一種奇怪的現(xiàn)象在加拿大和美國(guó)北部的很多牧場(chǎng)中逐漸蔓延開(kāi)來(lái)。牛羊們突然之間變得非常脆弱，傷口出血之后血液無(wú)法正常凝固，一些平素看起來(lái)不足以威脅生命的操作，比如閹割或去角，這次卻讓它們流血不止而死去。奇怪的是，這些牲畜的生活環(huán)境和所吃的飼料與往年并沒(méi)有兩樣，這讓牧場(chǎng)主們百思不得其解。 為揪出離奇事件的元兇，加拿大獸醫(yī)病理學(xué)家弗蘭克·斯科菲爾德（Frank Schofield）對(duì)此進(jìn)行了調(diào)查。他發(fā)現(xiàn)在這一年，天氣異常溫暖，以至于農(nóng)場(chǎng)儲(chǔ)存的牧草（為豆科草木犀屬植物，俗稱野苜蓿）發(fā)霉腐敗，因此推測(cè)這些發(fā)霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障礙。斯科菲爾德把新鮮和發(fā)霉的牧草分別喂給兔子，結(jié)果吃發(fā)霉牧草的兔子發(fā)生了異常出血，而吃新鮮牧草的兔子則安然無(wú)恙，由此證實(shí)了自己的猜想。 1940年，化學(xué)家卡爾·保羅·林克（Karl Paul Link）從這些發(fā)霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，并確定了它的結(jié)構(gòu)。這是一種雙香豆素類(lèi)的物質(zhì)，由兩分子香豆素類(lèi)物質(zhì)結(jié)合而成。 香豆素類(lèi)物質(zhì)在植物中非常常見(jiàn)，草木犀的甜美香氣就來(lái)自這些物質(zhì)（這也是它被稱為“Sweet Clover”（香甜的三葉草）的原因，這種植物其實(shí)嘗起來(lái)是苦的）。單體的香豆素分子本身并不會(huì)引起凝血障礙，而當(dāng)兩分子結(jié)合在一起形成雙香豆素結(jié)構(gòu)時(shí)（這也是牧草發(fā)霉之后會(huì)發(fā)生的反應(yīng)），這種作用就出現(xiàn)了。此后幾年中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾種分子結(jié)構(gòu)類(lèi)似的物質(zhì)。不出所料，它們都具有抗凝血的作用。 這種物質(zhì)發(fā)現(xiàn)以后的最初幾年，人們并沒(méi)有想到把它當(dāng)做藥物使用，倒是把它做成了老鼠藥。這或許是因?yàn)槟翀?chǎng)里牛羊慘死的事件給人們留下了“雙香豆素=毒藥”的印象。為了讓老鼠藥的藥勁更大，林克對(duì)雙香豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，于1948年得到了一種更強(qiáng)效的抗凝物質(zhì)，并把它命名為華法林。至此，本文的主角正式登場(chǎng)。此后的若干年內(nèi)，華法林一直被作為老鼠藥使用。 老鼠生性警惕，一旦發(fā)現(xiàn)同類(lèi)吃過(guò)某種東西之后立刻死掉，其他老鼠就不會(huì)再碰這種食物，這使得如何讓老鼠藥長(zhǎng)期有效變成了一個(gè)難題。不過(guò)，據(jù)說(shuō)老鼠吃下華法林后并不會(huì)立刻死掉，使健忘的同類(lèi)難以將華法林和弟兄的死直接掛鉤，于是這種鼠藥就能保持更長(zhǎng)時(shí)間有效。因此，在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，華法林都是頗受歡迎的鼠藥，直到現(xiàn)在仍有使用。 老鼠藥一類(lèi)的東西總免不了和自殺扯上點(diǎn)關(guān)系，華法林也不例外。1951年，一名失意的美國(guó)士兵吃下華法林鼠藥企圖自殺。不知是他的幸運(yùn)還是不幸，這位老兄被送到醫(yī)院，經(jīng)過(guò)維生素K治療以后就完全康復(fù)了（維生素K可以對(duì)抗華法林的作用，下文將會(huì)提到）。這個(gè)意外事件使得人們發(fā)現(xiàn)，這種老鼠藥用在人身上意外地還挺安全。而臨床上也確實(shí)有不少病人需要抗凝血物質(zhì)來(lái)預(yù)防血栓形成。于是，人們開(kāi)始了將華法林開(kāi)發(fā)成抗凝藥物的研究。1954年，華法林被正式批準(zhǔn)用于人體。從此，抗凝藥物的歷史翻開(kāi)了嶄新的篇章?？诜鼓?，獨(dú)一無(wú)二 凝血是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，把這個(gè)過(guò)程全部背下也曾深深困擾過(guò)許多學(xué)習(xí)生理學(xué)的學(xué)生（包括我= =）。這個(gè)過(guò)程由一系列環(huán)環(huán)相扣的反應(yīng)構(gòu)成，常被形象地成為“凝血瀑布”。凝血的關(guān)鍵在于將凝血酶激活，然后凝血酶就可以使纖維蛋白凝塊形成。而激活凝血酶就需要多個(gè)凝血因子的通力合作。 在眾多的凝血因子中，相當(dāng)一部分需要維生素K的參與才能形成和活化。維生素K在體內(nèi)需要在維生素K環(huán)氧化物還原酶的幫助下不斷循環(huán)利用，而華法林則可以通過(guò)搶占維生素K環(huán)氧化物還原酶，妨礙這一循環(huán)。這樣一來(lái)，依賴于維生素K的凝血因子們就失去了“靠山”，量和活性都大大降低，血液就變得不容易凝固了。華法林的臨床地位相當(dāng)重要，甚至可說(shuō)是無(wú)可替代。 許多病人由于疾病的原因，血管內(nèi)容易發(fā)生不正常的凝血，也就是血栓。血栓不只可以在原地堵塞血管影響供血，還可能脫落，然后順著血流栓塞到其他部位——無(wú)論哪一種情況都可能很危險(xiǎn)，尤其是當(dāng)它發(fā)生在心臟、腦、肺這樣非常重要的器官時(shí)。這時(shí)候就需要抗凝藥物幫忙預(yù)防血栓。 在華法林上市之前，臨床使用的抗凝藥物是肝素（人體內(nèi)原本就有的一種抗凝物質(zhì)，至今仍在使用），這種藥物只能注射，對(duì)于需要長(zhǎng)期使用的病人而言就顯得非常不便。華法林的出現(xiàn)解決了這個(gè)問(wèn)題，吃幾片藥顯然比天天挨針要容易接受得多。而且，在華法林上市后的幾十年之內(nèi)都沒(méi)有新型的口服抗凝藥出現(xiàn)，這也使得它經(jīng)久不衰。雖然近些年也出現(xiàn)了一些使用更方便的新型口服抗凝藥，如利伐沙班、達(dá)比加群，將來(lái)可能會(huì)逐漸替代華法林的位置。但目前來(lái)看，華法林價(jià)格便宜，臨床使用經(jīng)驗(yàn)也很多，在未來(lái)若干年內(nèi)仍會(huì)是主流。鋼絲上的平衡 毫無(wú)疑問(wèn)，華法林是非常有效的藥物，只要用上幾毫克就足以預(yù)防血栓的形成。但它同時(shí)也會(huì)帶來(lái)一些麻煩。 華法林的治療窗比較窄，劑量少了點(diǎn)就達(dá)不到預(yù)期的效果，而劑量大了點(diǎn)則會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。出血是華法林最常見(jiàn)的副作用，同時(shí)也是很危險(xiǎn)的副作用，與血栓一樣可以危及生命。這就使得華法林治療如同走鋼絲一般，必須要小心翼翼保持平衡，才能平安到達(dá)治療目標(biāo)。更麻煩的是，這個(gè)平衡的條件并非一成不變。華法林的藥效會(huì)受到很多因素的影響而搖擺不定。 一款名為《鋼絲英雄》的重力感應(yīng)游戲大概是這種影響最貼切的注解。在游戲中，玩家控制一個(gè)走鋼絲的小丑走向鋼絲另一端的終點(diǎn)。在鋼絲上保持平衡本身就不容易，更要命的是一路上還會(huì)遇到許多干擾，比如一只停在平衡桿上的小鳥(niǎo)，或者一陣突然吹來(lái)的風(fēng)，這時(shí)候就得趕緊調(diào)整才能建立新的平衡。 首先，維生素K的攝入量就是一個(gè)問(wèn)題。維生素K可以減弱甚至完全抵消華法林的作用，而一些食物中富含維生素K，比如菠菜（90克烹調(diào)過(guò)的菠菜中含維生素K 444.2微克，為一般人每日需要量的555%）、羽衣甘藍(lán)（67g生羽衣甘藍(lán)中含維生素K 547.4微克，為每日需要量的684%）等。這樣的食物如果吃得太多，華法林自然不能發(fā)揮作用。 除此之外，華法林的藥效還受到很多藥物的影響。許多藥物在人體內(nèi)都要經(jīng)過(guò)肝臟的代謝轉(zhuǎn)化成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物再排出體外，華法林也是這樣。而藥物代謝酶并不是“一對(duì)一服務(wù)”，許多藥物都與華法林共用相同的酶。當(dāng)它們與華法林在體內(nèi)并存時(shí)，就會(huì)與華法林爭(zhēng)搶代謝酶，導(dǎo)致華法林代謝變慢，藥物濃度升高。此外還有一些藥物可以促使代謝酶的合成增加、活性升高，這時(shí)候反而會(huì)使華法林的濃度和藥效降低。這些能影響華法林藥效的藥物數(shù)量相當(dāng)驚人，而且還包括一些中草藥（如人參可降低華法林作用）。 除此之外，人與人之間的基因差異也不能小看。近年來(lái)，基因差異造成藥效差異的現(xiàn)象逐漸為人們所知，一個(gè)新的學(xué)科——藥物遺傳學(xué)也因此得以發(fā)展?？梢杂绊懭A法林藥效的的基因主要有編碼其作用靶點(diǎn)酶的基因和藥物代謝酶的基因，它們都有活性高低不等的多種等位基因，攜帶不同等位基因的人對(duì)于華法林的敏感性差別相當(dāng)大，需要的劑量也各有不同。 面對(duì)這樣那樣數(shù)不清的影響因素，把它們一一考慮清楚足夠讓醫(yī)生和藥師都頭疼很久。幸好我們有“以不變應(yīng)萬(wàn)變”的解決方法——監(jiān)測(cè)療效，然后調(diào)整劑量。華法林的療效可以由凝血功能直接反映，而凝血功能只要抽血就能檢測(cè)，相對(duì)比較簡(jiǎn)單。只需要先從用一個(gè)較小的劑量開(kāi)始治療，然后頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能，按照結(jié)果不斷調(diào)試，使結(jié)果最終趨于平穩(wěn)。不過(guò)即使療效平穩(wěn)之后，仍需要定期監(jiān)測(cè)。這樣的監(jiān)測(cè)確實(shí)有些麻煩，也使華法林作為口服藥的便捷打了折扣。但有了它的護(hù)航，才使華法林能夠在鋼絲上盡情舞蹈，成為長(zhǎng)盛不衰的抗凝藥物。

各位朋友：發(fā)現(xiàn)一篇好東東，和大家分享一下：二甲雙胍的前世今生 二甲雙胍是II型糖尿病治療的一線藥物，可以預(yù)防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉(zhuǎn)前期糖尿病。但，它當(dāng)上“一哥”的道路并非一帆風(fēng)順。從山羊豆說(shuō)起 山羊豆（Galega officinalis）是一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物，像其他藥用植物一樣（如 藥用大黃 Rheum officinale），“officinalis”在拉丁語(yǔ)中的含義是“被售賣(mài)的藥草”。在中世紀(jì)，這種植物的地上部分被用來(lái)治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來(lái)飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，“Galega”正是希臘語(yǔ)“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的組合。在那個(gè)時(shí)候，人們已經(jīng)知道用它來(lái)治療多尿——糖尿病的典型癥狀。 如今山羊豆已經(jīng)遍布世界各地，它還有“山羊蕓香”、“法國(guó)紫丁香”、“西班牙三葉草”等許多名字。最初是被當(dāng)做牧草引進(jìn)，但人們發(fā)現(xiàn)它能使牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，在美國(guó)的35個(gè)州，它在聯(lián)邦政府A級(jí)有害雜草名單中榜上有名。之所以對(duì)牲畜有害，原因是這種植物富含胍類(lèi)化合物，“胍”是一種含三個(gè)氮原子、堿性極強(qiáng)的小分子化合物，作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它還存在于人的尿液中。早在1918年，人們就已經(jīng)在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)它具有降低血糖的作用，無(wú)奈由于毒性太大，科學(xué)家只得另起爐灶，將目光轉(zhuǎn)向它的類(lèi)似物，比如，山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。1927年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現(xiàn)類(lèi)似低血糖的癥狀，隨后進(jìn)行的人體試驗(yàn)驗(yàn)證了這一結(jié)論。一時(shí)間，一系列胍類(lèi)衍生物被源源不斷地合成出來(lái)——雙胍類(lèi)化合物的降糖潛能比胍類(lèi)更強(qiáng)，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現(xiàn)耐受性和療效更好，開(kāi)始應(yīng)用于臨床。生不逢時(shí) 1929年，我們故事的主人公二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來(lái)到了人世，但它那點(diǎn)微弱的光芒完全被同時(shí)代誕生的巨星——胰島素——吞沒(méi)了。胰島素是人體內(nèi)惟一能降低血糖、促進(jìn)血糖利用的活性物質(zhì)，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復(fù)胰島素水平，促進(jìn)糖類(lèi)代謝就成了糖尿病治療的根本。在它發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問(wèn)題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，二甲雙胍只得繼續(xù)隱姓埋名。三兄弟之爭(zhēng) 但是，在對(duì)胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現(xiàn)它問(wèn)題多多：嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高、會(huì)導(dǎo)致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰(zhàn)期間，在研究磺胺類(lèi)藥物抗菌作用的同時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)它會(huì)引起意外低血糖，這開(kāi)創(chuàng)了磺脲類(lèi)口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們?cè)诟蠓秶鷥?nèi)研究糖尿病治療藥物的熱潮。法國(guó)糖尿病學(xué)家Jean Sterne被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，幾乎同時(shí)，關(guān)于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。二甲雙胍在法國(guó)上市，苯乙雙胍在美國(guó)和北歐國(guó)家上市，丁雙胍則在德國(guó)上市。在最初的競(jìng)爭(zhēng)中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強(qiáng)大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍?guī)缀鯖](méi)有什么競(jìng)爭(zhēng)力，其應(yīng)用幾乎只限于法國(guó)。苯乙雙胍在60年代大出風(fēng)頭，但“人無(wú)千日好，花無(wú)百日紅”，美國(guó)科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌?chǎng)，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。東山再起苯乙雙胍退市之后，Sterne等研究者沒(méi)有打退堂鼓，仍然堅(jiān)持進(jìn)一步探索，隨后陸續(xù)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類(lèi)口服降糖藥具有完全不同的作用機(jī)制——由于分子結(jié)構(gòu)不同，它不會(huì)抑制乳酸的釋放和氧化，導(dǎo)致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于它的兩個(gè)兄弟，只是當(dāng)時(shí)這一顧慮被主觀夸大而已。又過(guò)了快20年，二甲雙胍于1995年才在美國(guó)得到了上市許可，此時(shí)距離第一篇論文的發(fā)表，已經(jīng)足足過(guò)了38年?！懊總€(gè)成功藥物的背后，都有一個(gè)偉大的試驗(yàn)”， “UKPDS研究”（英國(guó)糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了II型糖尿病治療的第一線。這項(xiàng)研究從1977年開(kāi)始到1997年結(jié)束，之后又隨訪10年，總共歷時(shí)30年，不僅是醫(yī)學(xué)史上耗時(shí)最長(zhǎng)的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個(gè)劃時(shí)代的里程碑，對(duì)糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個(gè)試驗(yàn)中，二甲雙胍強(qiáng)化治療被首次證實(shí)在降低血糖的同時(shí)還具有心血管保護(hù)作用，這一效應(yīng)在超重患者中尤為明顯。蟄伏多年的二甲雙胍終于可以揚(yáng)眉吐氣了，不僅療效確切，作為老藥它還具有價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在已經(jīng)當(dāng)仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線推薦。如2010年版《中國(guó)人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達(dá)標(biāo)，應(yīng)該開(kāi)始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指南》中推薦：所有 II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應(yīng)開(kāi)始接受生活方式干預(yù)并加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線藥物，據(jù)估計(jì)全世界有1.2億人在使用它。續(xù)寫(xiě)“神化”除了治療糖尿病之外，二甲雙胍在臨床中還可常規(guī)治療多囊卵巢綜合征（一種困擾育齡期婦女的常見(jiàn)疾病，常伴隨胰島素抵抗）。此外，胰島素是一種具有生長(zhǎng)作用的激素，許多研究發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，盡管機(jī)制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，或許將來(lái)它可以被用來(lái)進(jìn)行癌癥預(yù)防和治療。一些研究還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有改善非酒精性脂肪肝的癥狀，預(yù)防并治療常見(jiàn)的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潛在的作用。盡管命運(yùn)跌宕起伏，但是二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)歷程再次印證：是金子總會(huì)發(fā)光。除了糖尿病治療，也許還會(huì)有新的用途。