血液腫瘤科

中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）（一）前言原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一。全國腫瘤登記中心 2014 年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2010 年，我國新發(fā)肺癌病例 60.59 萬（男性 41.63 萬，女性 18.96 萬），居惡性腫瘤首位（男性首位，女性第 2 位），占惡性腫瘤新發(fā)病例的 19.59%（男性 23. 03%，女性 14. 75%）。肺癌發(fā)病率為 35. 23/10 萬（男性 49.27/10 萬，女性 21.66/10 萬）。同期，我國肺癌死亡人數(shù)為 48.66 萬（男性 33.68 萬，女性 16.62 萬），占惡性腫瘤死因的 24.87%（男性 26. 85%，女性 21. 32%）。肺癌死亡率為 27. 93/10 萬（男性 39. 79/10 萬，女性 16.62/10 萬）。在高危人群中開展肺癌篩查有益于早期發(fā)現(xiàn)早期肺癌，提高治愈率。低劑量 CT(low-dose computedtomography，LDCT) 發(fā)現(xiàn)早期肺癌的敏感度是常規(guī)胸片的 4-10 倍，可以早期檢出早期周圍型肺癌。國際早期肺癌行動計劃數(shù)據(jù)顯示，LDCT 年度篩查能發(fā)現(xiàn) 85% 的 I 期周圍型肺癌，術后 10 年預期生存率達 92%。美國全國肺癌篩查試驗證明，LDCT 篩查可降低 20% 的肺癌死亡率，是目前最有效的肺癌篩查工具。我國目前在少數(shù)地區(qū)開展的癌癥篩查與早診早治試點技術指南中推薦采用 LDCT 對高危人群進行肺癌篩查。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡 (NationalComprehensive Cancer Network，NCCN) 指南中提出的肺癌篩查風險評估因素包括吸煙史（現(xiàn)在和既往）、氡暴露史、職業(yè)史、患癌史、肺癌家族史、疾病史（慢阻肺或肺結核）、煙霧接觸史（被動吸煙暴露）。風險狀態(tài)分 3 組：(1)高危組：年齡 55~ 74 歲，吸煙史≥30 包年，戒煙史<15 年（1 類）；或年齡≥50 歲，吸煙史≥20 包年，另外具有被動吸煙除外的項危險因素（2B 類）。(2) 中危組：年齡≥50 歲，吸煙史或被動吸煙接觸史≥20 包年，無其他危險因素。(3)低危組：年齡<50 歲，吸煙史<20 包年。NCCN 指南建議高危組進行肺癌篩查，不建議低危組和中危組進行篩查。為進一步規(guī)范我國肺癌的診療行為，提高醫(yī)療機構肺癌的診療水平，改善肺癌患者的預后，保障醫(yī)療質量和醫(yī)療安全，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局委托中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會，在原衛(wèi)生部《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2010 版）》的基礎上進行了更新，制訂了本規(guī)范。（二）臨床表現(xiàn)1．肺癌早期可無明顯癥狀，當病情發(fā)展到一定程度時，常出現(xiàn)以下癥狀：(1) 刺激性干咳。(2) 痰中帶血或血痰。(3) 胸痛。(4) 發(fā)熱。(5) 氣促。當呼吸道癥狀超過 2 周，經(jīng)對癥治療不能緩解，尤其是痰中帶血、刺激性干咳，或原有的呼吸道癥狀加重，要高度警惕肺癌存在的可能性。2．當肺癌侵及周圍組織或轉移時，可出現(xiàn)如下癥狀：(1) 腫瘤侵犯喉返神經(jīng)出現(xiàn)聲音嘶啞。(2) 腫瘤侵犯上腔靜脈，出現(xiàn)面、頸部水腫等上腔靜脈梗阻綜合征表現(xiàn)。(3) 腫瘤侵犯胸膜引起胸膜腔積液，往往為血性；大量積液可以引起氣促。(4) 腫瘤侵犯胸膜及胸壁，可以引起持續(xù)劇烈的胸痛。(5) 上葉尖部肺癌可侵入和壓迫位于胸廓入口的器官組織，如第一肋骨、鎖骨下動、靜脈、臂叢神經(jīng)、頸交感神經(jīng)等，產(chǎn)生劇烈胸痛，上肢靜脈怒張、水腫、臂痛和上肢運動障礙，同側上眼臉下垂、瞳孔縮小、眼球內陷、面部無汗等頸交感神經(jīng)綜合征表現(xiàn)。(6) 近期出現(xiàn)的頭痛、惡心、眩暈或視物不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征應當考慮腦轉移的可能。(7) 持續(xù)固定部位的骨痛、血漿堿性磷酸酶或血鈣升高應考慮骨轉移的可能。(8) 右上腹痛、肝腫大、堿性磷酸酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶或膽紅素升高應考慮肝轉移的可能。(9) 皮下轉移時可在皮下觸及結節(jié)。(10) 血行轉移到其他器官可出現(xiàn)轉移器官的相應癥狀。（三）體格檢查1．多數(shù)早期肺癌患者無明顯相關陽性體征。2．患者出現(xiàn)原因不明、久治不愈的肺外征象，如杵狀指（趾）、非游走性關節(jié)疼痛、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟失調和靜脈炎等。3．臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者，體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈梗阻綜合征、Horner 征、Pancoast 綜合征等提示局部侵犯及轉移的可能。4．臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者，體檢發(fā)現(xiàn)肝腫大伴有結節(jié)、皮下結節(jié)、鎖骨上窩淋巴結腫大等提示遠處轉移的可能。（四）影像學檢查肺癌的影像檢查方法主要包括：X 線胸片、CT、磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)、超聲、核素顯像、正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positronemission tomography/computed tomography, PET-CT) 等方法。主要用于肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測及預后評估等。在肺癌的診治過程中，應根據(jù)不同的檢查目的，合理、有效地選擇一種或多種影像學檢查方法。1．胸部 X 線檢查：胸片是肺癌治療前后基本的影像學檢查方法，通常包括胸正、側位片。當對胸片基本影像有疑問，或需要了解胸片顯示影像的細節(jié)，或尋找其他對影像診斷有幫助的信息時，應有針對性地選擇進一步的影像檢查方法。2．胸部 CT 檢查：胸部 CT 能夠顯示許多在 X 線胸片上難以發(fā)現(xiàn)的影像信息，可以有效地檢出早期周圍型肺癌，進一步驗證病變所在的部位和累及范圍，也可鑒別其良、惡性，是目前肺癌診斷、分期、療效評價及治療后隨診中最重要和最常用的影像手段。對于肺癌初診患者胸部 CT 掃描范圍應包括雙側腎上腺。對于難以定性診斷的胸部病變，可采用 CT 引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢來獲取細胞學或組織學診斷。對于高危人群的肺癌篩查，推薦采用胸部 LDCT 掃描。CT 和薄層重建是肺結節(jié)最主要的檢查和診斷方法。對于肺內≤2 cm 孤立性結節(jié)，應常規(guī)進行薄層重建和多平面重建；對于初診不能明確診斷的結節(jié)，視結節(jié)大小、密度不同，給予 CT 隨診間隔；隨診中關注結節(jié)大小、密度變化，尤其是部分實性結節(jié)中的實性成分增多和非實性結節(jié)中出現(xiàn)實性成分。3．MRI 檢查：MRI 檢查在胸部可選擇性地用于以下情況：判定胸壁或縱隔是否受侵；顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關系；區(qū)分肺門腫塊與肺不張、阻塞性肺炎的界限；對禁忌注射碘造影劑的患者，是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況及淋巴結腫大的首選檢查方法；對鑒別放療后纖維化與腫瘤復發(fā)亦有一定價值。MRI 特別適用于判定腦、脊髓有無轉移，腦增強 MRI 應作為肺癌術前常規(guī)分期檢查。MRI 對骨髓腔轉移敏感度和特異度均很高，可根據(jù)臨床需求選用。4．超聲檢查：主要用于發(fā)現(xiàn)腹部實性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結有無轉移，也用于雙側鎖骨上窩淋巴結的檢查；對于鄰近胸壁的肺內病變或胸壁病變，可鑒別其囊、實性以及進行超聲引導下穿刺活檢；超聲還常用于胸腔積液及心包積液抽取定位。5．骨掃描檢查：用于判斷肺癌骨轉移的常規(guī)檢查。當骨掃描檢查提示骨可疑轉移時，對可疑部位進行 MRI、CT 或 PET-CT 等檢查驗證。6．PET-CT 檢查：有條件者推薦使用。是肺癌診斷、分期與再分期、療效評價和預后評估的最佳方法。（五）內窺鏡檢查1．支氣管鏡檢查：支氣管鏡檢查技術是診斷肺癌最常用的方法，包括支氣管鏡直視下刷檢、活檢、針吸以及支氣管灌洗獲取細胞學和組織學診斷。上述幾種方法聯(lián)合應用可以提高檢出率。2．經(jīng)支氣管針吸活檢術 (transbronchial needle aspiration，TBNA) 和超聲支氣管鏡引導的經(jīng)支氣管針吸活檢術(endobronchial ultrasound-guided transbronchialneedle aspiration，EBUS-TBNA)：可以穿刺氣管或支氣管旁的淋巴結和腫塊，有助于肺癌診斷和淋巴結分期。傳統(tǒng) TBNA 根據(jù)胸部 CT 定位操作，對術者要求較高，不作為常規(guī)推薦的檢查方法，有條件的醫(yī)院應當積極開展。EBUS-TBNA 實時進行胸內病灶的穿刺，對肺癌病灶及淋巴結轉移能夠獲得精確病理及細胞學診斷，且更具有安全性和可靠性。3．經(jīng)支氣管肺活檢術 (transbronchial lungbiopsy，TBLB)：可在 X 線、CT、氣道超聲探頭、虛擬支氣管鏡、電磁導航支氣管鏡和細支氣管鏡引導下進行，適合診斷中外 2/3 的肺外周病變 (peripheralpulmonary lesions，PPL)，在診斷 PPL 的同時檢查了管腔內情況，是非外科診斷肺部結節(jié)的重要手段。4．縱隔鏡檢查：作為確診肺癌和評估淋巴結分期的有效方法，是目前臨床評價肺癌縱隔淋巴結狀態(tài)的金標準。 5．胸腔鏡檢查：可以準確地進行肺癌診斷和分期，對于 TBLB 和經(jīng)胸壁肺腫物穿刺針吸活檢術 (transthoracic needle aspiration，TTNA) 等檢查方法無法取得病理標本的早期肺癌，尤其是肺部微小結節(jié)病變行胸腔鏡下病灶楔形切除，可達到明確診斷及治療目的。對于中晚期肺癌，胸腔鏡下可以行淋巴結、胸膜和心包的活檢，胸水及心包積液的組織和細胞學檢查，為制訂全面治療方案和個體化治療方案提供可靠依據(jù)。（六）其他檢查技術1．痰細胞學檢查：是目前診斷肺癌簡單方便的無創(chuàng)傷性診斷方法之一。2. TTNA: 可在 CT 或超聲引導下進行胸內腫塊或淋巴結的穿刺。3．胸腔穿刺術：胸腔穿刺術可以獲取胸腔積液，進行細胞學檢查。4．胸膜活檢術：對于診斷不明的胸腔積液，胸膜活檢可以提高陽性檢出率。5．淺表淋巴結及皮下轉移結節(jié)活檢術：對于伴有淺表淋巴結腫大及皮下轉移結節(jié)者，應常規(guī)進行針吸或活檢，以獲得病理學診斷。（七）實驗室檢查1．實驗室一般檢測：患者在治療前，需要行實驗室常規(guī)檢測，以了解患者的一般狀況以及是否適于采取相應的治療措施。(1) 血常規(guī)檢測；(2) 肝腎功能等檢測及其他必要的生化檢查；(3) 如需進行有創(chuàng)檢查或手術治療的患者，還需進行必要的凝血功能檢測。2．血清學腫瘤標志物檢測：目前美國臨床生化委員會和歐洲腫瘤標志物專家組推薦常用的原發(fā)性肺癌標志物有癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen，CEA)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE)，細胞角蛋白片段 19(cytokeratinfragment，CYFRA21-I) 和胃泌素釋放肽前體 (pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP)，以及鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC) 等。以上腫瘤標志物聯(lián)合使用，可提高其在臨床應用中的敏感度和特異度。(1) 輔助診斷：臨床診斷時可根據(jù)需要檢測肺癌相關的腫瘤標志物，行輔助診斷和鑒別診斷，并了解肺癌可能的病理類型。①小細胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)：NSE 和 ProGRP 是診斷 SCLC 的理想指標。②非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC)：在患者的血清中，CEA、SCC 和 CYFRA21-1 水平的升高有助于 NSLCL 的診斷。SCC 和 CYFRA21-I 一般認為其對肺鱗癌有較高的特異性。若將 NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA 和 SCC 等指標聯(lián)合檢測，可提高鑒別 SCLC 和 NSCLC 的準確率。(2) 療效監(jiān)測：治療前（包括手術前、化療前、放療前和分子靶向治療前）需要進行首次檢測，選擇對患者敏感的 2-3 種腫瘤標志物作為治療后療效觀察的指標?；颊咴诮邮苁状沃委熀螅鶕?jù)腫瘤標志物半衰期的不同可再次檢測。SCLC 患者在接受化療后 NSE 和 ProGRP 較之前升高，提示可能預后不良，或生存期較短；而治療后明顯下降則提示預后可能較好。僅有血清標志物升高而沒有影像學進展的依據(jù)時，不要改變肺癌原有的治療策略。(3) 隨訪觀察：建議患者在治療開始后 1-3 內，應每 3 個月檢測 1 次腫瘤標志物；3-5 年內每半年 1 次；5 年以后每年 1 次。隨訪中若發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物明顯升高（超過 25%），應在 1 個月內復測 1 次，如果仍然升高，則提示可能復發(fā)或存在轉移。NSE 和 ProGRP 對 SCLC 的復發(fā)有較好的預測價值，超過 50% 的患者復發(fā)時 NSE 和 ProGRP 水平升高（定義：連續(xù) 2 次 NSE 和 ProGRP 升高水平較前次測定增加 >10%，或 1 次測定較之前增加 >50%）；對于 NSCLC 患者，術后 CEA 水平仍升高提示預后不良，應密切隨訪。(4) 注意事項：①腫瘤標志物檢測結果與所使用的檢測方法密切相關，不同檢測方法得到的結果不宜直接比較。在治療觀察過程中，如果檢測方法變動，必須使用原檢測方法同時平行測定，以免產(chǎn)生錯誤的醫(yī)療解釋。②各實驗室應研究所使用的檢測方法，建立適當?shù)膮⒖紖^(qū)間（表 1）。二、病理診斷評估（一）肺癌的標本固定標準使用 4% 甲醛固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應為所固定標本體積≥10 倍，常溫固定。標本從離體到固定時間不宜超過 30 min。活檢標本直接放入固定液，肺葉或全肺切除標本可從支氣管注入足量固定液，也可插入探針沿著支氣管壁及腫瘤切開肺組織固定。固定時間：支氣管鏡活檢標本為 6-24 h；手術切除標本為 12-48 h。細胞學標本（痰液、胸水）固定應采用 95% 乙醇固定液，時間不宜少于 15 min，或采用非婦科液基細胞學固定液（固定時間和方法可按說明書進行操作）；當需制成脫落細胞蠟塊時，則可用 95% 乙醇固定，時間≥2 h。（二）標本大體描述及取材要求活檢標本核對無誤后將送檢組織全部取材。1．局部肺切除標本：(1) 去除外科縫合線或金屬釘。(2) 記錄標本的大小以及胸膜表面的情況。(3) 垂直切緣切取肺實質組織塊，描述腫塊的大小、切面情況（伴有無出血、壞死、空洞形成）及其與胸膜和肺實質的關系，以及腫塊邊緣與切緣的距離。(4) 根據(jù)病變的部位和大小切取腫瘤、腫瘤與胸膜、腫瘤與肺實質切緣等部位，當腫瘤<3 cm 時需將瘤體全部取材。(5) 切取非腫瘤部位肺組織。2．肺葉切除標本：(1) 檢查肺的五大基本結構：氣道、肺實質、胸膜、血管和淋巴結。測量大小，以肺門給標本定位。(2) 取支氣管切緣、血管切緣及腫瘤與胸膜最近處，或與其他肺葉的粘連處。(3) 查找肺門淋巴結。(4) 按照腫瘤的部位和狀態(tài)，可有 2 種選擇：一是沿著支氣管壁及腫瘤切開肺組織（可借助于插入氣管內的探針）的標本，打開支氣管及其分支，以便最好地暴露病變與各級支氣管及周圍肺組織的結構關系。二是對主支氣管內注入甲醛的標本，每隔 0.5-1．0cm 切開，切面應為額平面，垂直于肺門。(5) 描述腫瘤大小、切面情況（伴有無出血、壞死、空洞形成）、在肺葉和肺段內的位置以及與支氣管的關系、病變范圍（局灶或轉移）和遠端或局部繼發(fā)性改變。取材塊數(shù)依據(jù)具體病變大小 (<3 cm 的腫瘤應全部取材)、具體部位、是否有伴隨病變而定（與臨床分期相關），應包含腫瘤與胸膜、腫瘤與葉或段支氣管（以標本而不同）、腫瘤與周圍肺或繼發(fā)病變、腫瘤與肺斷端或支氣管斷端等；跨葉標本取材還應包括腫瘤與所跨葉的關系部分。臨床送檢 N2 或其他部位淋巴結應全部計數(shù)取材。推薦取材組織塊體積不大于 2.5 cm×1.5 cm×0.3 cm。（三）取材后標本處理原則和保留時限取材剩余組織保存在標準固定液中，并始終保持充分的固定液量和甲醛濃度，以備在病理診斷報告簽發(fā)后接到臨床反饋信息時復查大體標本或補充取材。剩余標本處理的時限建議在病理診斷報告簽發(fā) 1 個月后，未接到臨床反饋信息，未發(fā)生因外院會診意見分歧而要求復審等情形后，由醫(yī)院自行處理。（四）組織病理診斷小活檢組織標本肺癌病理診斷主要解決有無腫瘤及腫瘤類型，對于形態(tài)學不典型的病例或晚期不能手術的患者病理診斷需結合免疫組化染色盡可能進行亞型分類，盡量避免使用非特殊類型 (NSCLC-NOS) 的診斷。手術切除大標本肺癌組織學類型應根據(jù)國際最新病理分類標準（201 1 年國際多學科肺腺癌分類或即將更新的 WHO 肺癌分類標準版本）。原位腺癌、微小浸潤性腺癌和大細胞癌不能在小活檢標本、術中冰凍病理診斷中完成，需手術切除標本腫瘤全部或充分取材后方可診斷。（五）病理報告內容臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號、送檢科室、病變部位、活檢方式或手術方式、相關腫瘤史和治療史。大體描述內容包括標本類型、腫瘤大小、與支氣管（不同類型標本）或胸膜的關系、其他伴隨病變或多發(fā)病變、切緣。診斷內容包括腫瘤部位、組織學亞型、累及范圍（支氣管、胸膜、脈管、神經(jīng)、伴隨病變類型、肺內播散灶、淋巴結轉移情況等）、切緣及必要的特殊染色、免疫組化結果或分子病理檢測結果。包含的信息應滿足臨床分期的需要，并給出 pTNM 分期。（六）免疫組化、特殊染色和分子病理檢測 腺癌與鱗狀細胞癌鑒別的免疫組化標記物宜選用 TTF-1、Napsin-A、p63、P40 和 CK5/6；神經(jīng)內分泌腫瘤標記物宜選用 CD56、Syn、CgA、Ki-67 和 TTF-1，在具有神經(jīng)內分泌形態(tài)學特征基礎上，至少有一種神經(jīng)內分泌標記物明確陽性，陽性細胞數(shù)應 > 10% 腫瘤細胞量才可診斷神經(jīng)內分泌腫瘤；細胞內黏液物質的鑒別宜進行黏卡、AB-PAS 特殊染色；可疑累及胸膜時應進行彈力纖維特殊染色確認。對于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規(guī)進行表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR) 基因突變和間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase，ALK) 融合基因等檢測，檢測前應有送檢標本的質控（包括亞型確認及樣本量確認）。檢測標本類型包括活檢組織、細胞學標本和細胞蠟塊，檢測方法推薦使用獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的檢測方法或試劑。三、分期（一）NSCLCNSCLC 的 TNM 分期采用國際肺癌研究協(xié)會 (International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC) 2009 年第七版分期標準 (IASLC 2009)。（二）SCLC對于接受非手術治療的患者采用美國退伍軍人肺癌協(xié)會的局限期和廣泛期分期方法，對于接受外科手術的局限期 SCLC 患者采用 IASLC 2009 年第七版分期標準。四、治療（一）治療原則應當采取多學科綜合治療與個體化治療相結合的原則，即根據(jù)患者的機體狀況、腫瘤的病理組織學類型和分子分型、侵及范圍和發(fā)展趨向采取多學科綜合治療的模式，有計劃、合理地應用手術、化療、放療和分子靶向治療等手段，以期達到最大程度地延長患者的生存時間、提高生存率、控制腫瘤進展和改善患者的生活質量。（二）外科手術治療1．手術治療原則：解剖性肺切除術是早期肺癌的主要治療手段，也是目前臨床治愈肺癌的重要方法。肺癌手術分為完全性切除、不完全性切除和不確定性切除。應力爭完全性切除，以期達到完整地切除腫瘤，減少腫瘤轉移和復發(fā)，并且進行精準的病理 TNM 分期，力爭分子病理分型，指導術后綜合治療。對于可手術切除的肺癌應當遵守下列外科原則。(1) 全面的治療計劃和必要的影像學檢查（臨床分期檢查，特別是精確的 N 分期）均應當在手術治療前完成。充分評估決定手術切除的可能性并制訂手術方案。(2) 盡可能做到腫瘤和區(qū)域淋巴結的完全性切除，同時盡量保留有功能的正常肺組織。(3)電視輔助胸腔鏡外科 (video-assistedthoracic surgery，VATS) 是近年來已經(jīng)成熟的胸部微創(chuàng)手術技術，在沒有手術禁忌證的情況下，推薦使用 VATS 及其他微創(chuàng)手段。(4) 根據(jù)患者身體狀況，可行解剖性肺切除術（肺葉切除、支氣管及血管袖狀肺葉切除或全肺切除術）。如果身體狀況不允許，則行亞肺葉切除，其中首選解剖性肺段切除，也可行楔形切除。(5) 解剖性肺段切除術或肺楔形切除術的指征為：①患者高齡或低肺功能，或有行肺葉切除術的主要風險；②CT 提示肺內周圍型病變（指位于肺實質外側 1/3），且病變直徑≤2 cm，并具備以下一個特征：病理證實為腺癌；CT 隨診 1 年以上高度可疑癌；CT 提示磨玻璃樣影中實性成份≤50%。③切除肺組織切緣距離病變邊緣≥2 cm 或切緣距離≥病變直徑，術中快速病理為切緣陰性；④在決定亞肺葉切除術之前，應對肺門和縱隔淋巴結進行系統(tǒng)采樣。目前，早期肺癌亞肺葉切除術式尚屬臨床研究階段，鼓勵參與臨床研究，不能作為標準術式推廣。(6) 完全性切除手術（R0 手術）除完整切除原發(fā)病灶外，應當常規(guī)進行系統(tǒng)性肺門和縱隔各組淋巴結（N1 和 N2 淋巴結）切除，并標明位置送病理學檢查。最少對 3 個縱隔引流區(qū)（N2 站）的淋巴結進行清掃或采樣，盡量保證淋巴結整塊切除。建議右胸淋巴結清除范圍為：2R、3a、3p、4R、7-9 組淋巴結和周圍軟組織，左胸淋巴結清除范圍為：4L、5-9 組淋巴結和周圍軟組織。(7) 通常情況下術中應依次處理肺靜脈、肺動脈，最后處理支氣管，或依據(jù)術中實際情況決定處理順序。(8) 支氣管袖狀肺葉切除術是在術中快速病理檢查保證（包括支氣管、肺動脈或靜脈斷端）切緣陰性的情況下，盡可能保留更多肺組織及肺功能所行的切除范圍，術后患者生活質量優(yōu)于全肺切除術患者。(9) 肺癌完全性切除術后 6 個月復發(fā)或孤立性肺轉移者，在排除肺外遠處轉移及心肺功能等機體狀況允許的情況下，可行復發(fā)側余肺切除或肺轉移病灶切除。(10) 心肺功能等機體狀況經(jīng)評估無法接受手術的 I 期和Ⅱ期的 NSCLC 患者，可選擇根治性放射治療、射頻消融治療和藥物治療等。2．手術適應證：(1)I、Ⅱ期和部分ⅢA 期 (T1-2N2M0；T3N1-2M0；T4N0-1M0 可完全性切除）NSCLC 和 I 期 SCLC（T1-2N0M0)。(2) 部分Ⅳ期 NSCLC，有單發(fā)對側肺轉移，單發(fā)腦或腎上腺轉移者。(3)臨床高度懷疑肺癌的肺內結節(jié)，經(jīng)各種檢查無法定性診斷，可手術探查。3．手術禁忌證：(1) 全身狀況不佳，心、肺、肝、腎等重要臟器功能不能耐受手術者。(2) 絕大部分診斷明確的Ⅳ期、大部分ⅢB 期和部分ⅢA 期 NSCLC。（三）放射治療肺癌放療包括根治性放療、姑息放療、輔助放療和預防性放療等。1．放療的原則：(1) 根治性放療適用于 Karnofsky 功能狀態(tài)評分標準評分≥70 分的患者，包括因醫(yī)源性或（和）個人因素不能手術的早期 NSCLC、不可切除的局部晚期 NSCLC 和局限期 SCLC。(2) 姑息性放療適用于對晚期肺癌原發(fā)灶和轉移灶的減癥治療。對于 NSCLC 單發(fā)腦轉移灶手術切除患者可以進行術后全腦放療，廣泛期 SCLC 的胸部放療。(3) 輔助放療適應于術前放療、術后放療切緣陽性（R1 和 R2）的患者；外科探查不夠的患者或手術切緣近者；對于術后 pN2 陽性的患者，鼓勵參加術后放療的臨床研究。(4) 術后放療設計應當參考患者手術病理報告和手術記錄。(5) 預防性放療適用于全身治療有效的 SCLC 患者全腦放療。(6) 同步放化療適用范圍：不能手術的ⅢA 及ⅢB 期患者，建議同步放化療方案為 EP 方案（足葉乙甙 + 順鉑）、NP 方案（長春瑞濱 + 順鉑）和含紫杉類方案。如果患者不能耐受，可以行序貫化放療。(7) 接受放化療的患者，潛在毒副反應會增大，治療前應當告知患者。放療設計和實施時，應當注意對肺、心臟、食管和脊髓的保護。治療過程中應當盡可能避免因毒副反應處理不當導致的放療非計劃性中斷。(8) 采用三維適形放療、調強放療技術或圖像引導放療等先進的放療技術，建議在具有優(yōu)良的放射物理技術條件下，開展立體放射治療 (stereotacticbody radiation therapy, SBRT).(9) 放療靶區(qū)勾畫時，推薦增強 CT 定位或 PET-CT 定位?？梢詤⒖?PET-CT 的腫瘤生物影像，在增強 CT 定位影像中勾畫腫瘤放療靶區(qū)。(10) 接受放療或放化療的患者，治療休息期間應當予以充分的監(jiān)測和支持治療。2．NSCLC 放療的適應證：放療可用于因身體原因不能手術治療的早期 NSCLC 患者的根治性治療、可手術患者的術前及術后輔助治療、局部晚期病灶無法切除患者的局部治療和晚期不可治愈患者的重要姑息治療手段。I 期 NSCLC 患者因醫(yī)學條件不適合手術或拒絕手術時，大分割放射治療是有效的根治性治療手段，推薦 SBRT。分割原則應是大劑量、少分次、短療程，分割方案可根據(jù)病灶部位、距離胸壁的距離等因素綜合考慮，通常給予總劑量≥100 Gy。制訂 SBRT 計劃時，應充分考慮、謹慎評估危及器官組織如脊髓、食管、氣管、心臟、胸壁及臂叢神經(jīng)等的放療耐受劑量。對于接受手術治療的 NSCLC 患者，如果術后病理手術切緣陰性而縱隔淋巴結陽性（pN2 期），除了常規(guī)接受術后輔助化療外，建議加用術后放療，建議采用先化療后序貫放療的順序。對于切緣陽性的 pN2 期腫瘤，如果患者身體許可，建議采用術后同步化療。對切緣陽性的患者，放療應當盡早開始。對于因身體原因不能接受手術的Ⅱ-Ⅲ期 NSCLC 患者，如果身體條件許可，應當給予適形放療結合同步化療。對于有臨床治愈希望的患者，在接受放療或同步放化療時，通過更為適形的放療計劃和更為積極的支持治療，盡量減少治療時間的中斷或治療劑量的降低。對于有廣泛轉移的Ⅳ期 NSCLC 患者，部分患者可以接受原發(fā)灶和轉移灶的放射治療以達到姑息減癥的目的。當患者全身治療獲益明顯時，可以考慮采用 SBRT 技術治療殘存的原發(fā)灶和（或）寡轉移灶，爭取獲得潛在根治效果。3．SCLC 放療的適應證：放化療綜合治療是局限期 SCLC 的標準治療。局限期患者建議初始治療就行同步化放療或先行 2 個周期誘導化療后行同步化放療。如果患者不能耐受，也可行序貫化放療。如果病情允許，局限期 SCLC 的放射治療應當盡早開始，可以考慮與第 1 或第 2 個周期化療同步進行。如果病灶巨大，放射治療導致肺損傷的風險過高的話，也可以考慮在第 3 個周期化療時同步放療。對于廣泛期 SCLC 患者，遠處轉移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療也可以提高腫瘤控制率，延長生存期。4．預防性腦照射：局限期 SCLC 患者，在胸內病灶經(jīng)治療達到完全緩解后推薦行預防性腦照射，達到部分緩解的患者也推薦行預防性腦照射。廣泛期 SCLC 在化療有效的情況下，行預防性腦照射亦可降低 SCLC 腦轉移發(fā)生的風險。預防性腦照射推薦時間為所有化放療結束后 3 周左右進行，之前應行增強腦核磁檢查以排除腦轉移，建議全腦放療劑量為 25 Gy，2 周內分 10 次完成。SCLC 全腦預防照射的決定應當是醫(yī)患雙方充分討論，根據(jù)每例患者的情況權衡利弊后確定。5．晚期肺癌患者的姑息放療：晚期肺癌患者姑息放療的主要目的是為了解決因原發(fā)灶或轉移灶導致的局部壓迫癥狀、骨轉移導致的疼痛以及腦轉移導致的神經(jīng)癥狀等。對于此類患者可以考慮采用低分割照射技術，使患者更方便得到治療，同時可以更迅速地緩解癥狀。6．治療效果：放射治療的療效評價按照 WHO 實體瘤療效評價標準 (response evaluation criteria insolid tumors，RECIST) 進行。7．防護：采用常規(guī)的放療技術，應當注意對肺、心臟、食管和脊髓的保護，以避免對身體重要器官的嚴重放射性損傷。急性放射性肺損傷參照國際腫瘤放射治療協(xié)作組急性放射損傷分級標準。（四）藥物治療肺癌的藥物治療包括化療和分子靶向治療?；煼譃楣孟⒒?、輔助化療和新輔助化療，應當嚴格掌握治療的適應證，在腫瘤內科醫(yī)師主導下進行。化療應當充分考慮患者的病情、體力狀況，評估患者可能的獲益和對治療的承受能力，及時評估療效，密切監(jiān)測并有效防治不良反應。化療的適應證為：美國東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 體力狀況（performance status，PS）評分≤2 分，重要臟器功能可耐受化療，對于 SCLC 的化療，PS 評分可放寬到 3 分。鼓勵患者參加臨床試驗。1．晚期 NSCLC 患者的藥物治療：(1) 一線藥物治療。含鉑兩藥方案是標準的一線化療方案，在化療基礎上可聯(lián)合血管內皮抑素；EGFR 基因敏感突變或 ALK 融合基因陽性患者，可以有針對性地選擇靶向藥物治療。目前可選用的治療藥物見表 2、3。對一線治療達到疾病控制（完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定）的患者，可選擇維持治療。目前同藥維持治療有循證醫(yī)學證據(jù)支持的藥物有培美曲塞（非鱗癌）和吉西他濱；有循證醫(yī)學證據(jù)支持的換藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌），對于 EGFR 基因敏感突變患者可以選擇表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor，EGFR-TKI) 進行維持治療。(2) 二線藥物治療。二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞和 EGFR-TKI。EGFR 基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用 EGFR-TKI，二線治療時應優(yōu)先應用 EGFR-TKI；對于 EGFR 基因敏感突變陰性的患者，應優(yōu)先考慮化療（表 4）。(3) 三線藥物治療?？蛇x擇 EGFR-TKI 或參加臨床試驗。2．不能手術切除的局部晚期 NSCLC 患者的物治療：推薦放療、化療聯(lián)合，根據(jù)具體情況可選擇同步或序貫化放療。3．術后輔助治療：完全切除的Ⅱ~Ⅲ期 NSCLC 患者，推薦含鉑兩藥方案術后輔助化療 4 個周期。具有高危險因素的 lB 期患者可以考慮選擇性地進行輔助化療。高危因素包括：分化差、神經(jīng)內分泌、（除外分化好的神經(jīng)內分泌癌）、脈管受侵、楔形切除、腫瘤直徑 >4 cm、臟層胸膜受累和淋巴結清掃不充分等。輔助化療一般在術后 3—4 周開始，患者術后體力狀況需基本恢復正常。4．新輔助化療：對可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者可選擇 2 個周期的含鉑兩藥方案行術前短程新輔助化療。手術一般在化療結束后 2-4 周進行。5．SCLC 患者的藥物治療：局限期 SCLC 患者推薦化療、手術和放療為主的綜合治療。一線化療方案推薦 EP 方案或 EC 方案（足葉乙甙 + 卡鉑）。廣泛期 SCLC 患者推薦化療為主的綜合治療。一線化療方案推薦 EP 方案、EC 方案或 lP 方案（順鉑 + 伊立替康）或 IC 方案（卡鉑 + 伊立替康）。3 個月內疾病復發(fā)進展患者推薦進入臨床試驗。3—6 個月內復發(fā)者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6 個月后疾病進展者可選擇初始治療方案。常用的 SCLC 化療方案見表 5。6．化療的原則：(1) Karnofsky 功能狀態(tài)評分<60 ecog="">2 分的患者不宜進行化療。(2) 白細胞<3.0×109/L ，中性粒細胞<1.5×109/L，血小板<6×109/L，紅細胞<2×1012/L，血紅蛋白<8.0 g/dl 的患者原則上不宜化療。(3) 患者肝、腎功能異常，實驗室指標超過正常值上限的 2 倍，或有嚴重并發(fā)癥和感染、發(fā)熱、出血傾向者不宜化療。(4) 在化療過程中，如果出現(xiàn)以下情況應當考慮停藥或更換方案：治療 2 個周期后病變進展，或在化療周期的休息期間病情惡化者，應當停止原方案治療，酌情選用其他化療方案或治療方式；出現(xiàn)美國國家癌癥研究所常見不良反應事件評價標準（4.0 版）≥3 級不良反應，對患者生命有明顯威脅時，應當停藥，并在下次治療時改用其他方案。(5) 必須強調治療方案的規(guī)范化和個體化。必須遵循化療的基本原則和要求。(6) 化療的療效評價按照 RECIST 標準進行。（五）NSCLC 的分期治療模式1. I 期 NSCLC 患者的綜合治療：(1) 首選外科手術治療，包括肺葉切除加系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結清除術，可采用 VATS 或開胸等術式。(2) 對于高齡或低肺功能的部分 lA 期 NSCLC 患者可以考慮行解剖性肺段或楔形切除術加系統(tǒng)性肺門、縱隔淋巴結清除或采樣術。(3) 完全切除的 IA、IB 期 NSCLC 肺癌患者不推薦常規(guī)應用術后輔助化療、放射治療及靶向藥物治療等。但具有高危險因素的 IB 期患者可以選擇性地考慮進行輔助化療。(4) 切緣陽性的 I 期肺癌推薦再次手術，任何原因無法再次手術的患者，推薦術后化療聯(lián)合放療。(5) 對于有嚴重的內科合并癥、高齡、拒絕手術的患者可采用大分割根治性放射治療。2.Ⅱ期 NSCLC 患者的綜合治療：(1) 首選外科手術治療，解剖性肺切除加系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結清除或采樣術。(2) 對高齡或低肺功能的患者可以考慮行解剖性肺段或楔形切除術加系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結清除或采樣術。(3) 完全性切除的Ⅱ期 NSCLC 患者推薦術后輔助化療。(4) 當腫瘤侵犯壁層胸膜或胸壁時應當行整塊胸壁切除。切除范圍至少距病灶最近的肋骨上、下緣各 2 cm，受侵肋骨切除長度至少應當距腫瘤 5 cm。(5) 切緣陽性的Ⅱ期肺癌推薦再次手術，任何原因無法再次手術的患者，推薦術后化療聯(lián)合放療。3．Ⅲ期 NSCLC 患者的綜合治療：局部晚期 NSCLC 是指 TNM 分期為Ⅲ期的患者。多學科綜合治療是Ⅲ期 NSCLC 的最佳選擇。局部晚期 NSCLC 分為可切除和不可切除兩大類。(1) 可切除的局部晚期 NSCLC 包括：①T3 Nl 期的 NSCLC 患者，首選手術治療，術后行輔助化療。②N2 期 NSCLC 患者，影像學檢查發(fā)現(xiàn)單組縱隔淋巴結腫大并且直徑<3 cm 或兩組縱隔淋巴結腫大但沒有融合，并且估計能完全切除的病例，應接受以外科手術治療為主的綜合治療；有條件的醫(yī)院推薦行術前縱隔鏡、EBUS-TBNA 或超聲內鏡引導下細針穿刺活檢術( EUS guided fine needle aspiration，EUS-FNA) 檢查，明確 N2 分期后行術前新輔助化療，然后行手術治療。對于縱隔淋巴結融合、固定的患者，應行化療、放療或同步化放療；治療后 N2 降期特別是降至 N0、且經(jīng)重新分期評估排除遠處轉移者，結合患者的機體狀況，推薦手術治療。③一些 T4N0-1 期的 NSCLC 患者：(a) 相同肺葉內存在衛(wèi)星結節(jié)的患者：首選治療為手術切除，也可選擇術前新輔助化療，術后進行輔助化療。(b) 其他可切除的 T4N0-1 期 NSCLC 患者：可酌情首選新輔助化療，也可選擇手術切除。如為完全性切除，考慮術后輔助化療。如切緣陽性，術后行放療和輔助化療。④肺上溝瘤的治療：部分可手術患者，建議可考慮先行術前新輔助同步放化療，經(jīng)再評估有手術指征的患者給予手術治療和術后輔助化療；對于不能手術的肺上溝瘤，則行根治性放療聯(lián)合化療。(2) 不可切除的局部晚期 NSCLC 患者包括：①影像學檢查提示縱隔融合狀腫大淋巴結，縱隔鏡、EBUS-TBNA 或 EUS-FNA 檢查證實為陽性的 NSCLC。②T4N2-3 的患者。③胸膜轉移結節(jié)、惡性胸水和惡性心包積液的患者，新分期已經(jīng)歸類為 Ml，不適于手術切除的患者，部分病例可采用胸腔鏡胸膜活檢或胸膜固定術。④不可切除的局部晚期 NSCLC 首選治療為同步化放療。4．Ⅳ期 NSCLC 患者的治療：Ⅳ期 NSCLC 患者在開始治療前，應先獲取腫瘤組織進行 EGFR 和 ALK 基因的檢測，根據(jù) EGFR 和 ALK 基因狀況決定相應的治療策略。Ⅳ期 NSCLC 以全身治療為主要手段，治療目的是提高患者生活質量、延長生存期。(1) 孤立性腦轉移的Ⅳ期 NSCLC 患者的治療：①孤立性腦轉移而肺部病變又可切除的 NSCLC 患者，腦部病變可手術切除或采用立體定向放射治療，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進行。②孤立性腎上腺轉移而肺部病變又可切除的 NSCLC 患者，腎上腺病變可考慮手術切除，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進行。③對側肺或同側肺其他肺葉的孤立結節(jié)，可分別按 2 個原發(fā)瘤各自的分期進行治療。(2)Ⅳ期 NSCLC 患者的全身治療：①EGFR 基因敏感突變的Ⅳ期 NSCLC 患者推薦 EGFR-TKI - 線治療，ALK 融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療。②EGFR 基因敏感突變和 ALK 融合基因陰性或突變狀況未知的Ⅳ期 NSCLC 患者，如果 ECOGPS 評分為 0~1 分，應當盡早開始含鉑兩藥的全身化療。對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。③ECOG PS 評分為 2 分的晚期 NSCLC 患者應給予單藥化療，但對 ECOG PS 評分 >2 分的患者不建議使用細胞毒類藥物化療。④目前的證據(jù)不支持將年齡因素作為選擇化療方案的依據(jù)。⑤二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞和 EGFR-TKI。EGFR 基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用 EGFR-TKI，二線治療時應優(yōu)先應用 EGFR-TKI；對于 EGFR 基因敏感突變陰性的患者，應優(yōu)先考慮化療。⑥ECOG PS 評分 >2 分的Ⅳ期 NSCLC 患者，一般不能從化療中獲益，建議采用最佳支持治療。在全身治療基礎上針對具體的局部情況，可以選擇恰當?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質量。（六）SCLC 的分期治療模式1.I 期 SCLC 患者：手術 + 輔助化療（EP 方案或 EC 方案，4-6 個周期）。術后推薦行預防性腦照射 (prophylactic cranial irradiation,PCI).2．Ⅱ-Ⅲ期 SCLC 患者：化、放療聯(lián)合。(1) 可選擇序貫或同步化放療。(2) 序貫治療推薦 2 個周期誘導化療后同步化放療。(3) 達到疾病控制者，推薦行 PCI。3．Ⅳ期 SCLC 患者：化療為主的綜合治療。一線推薦 EP 方案或 EC 方案、lP 方案、IC 方案。3 個月內疾病復發(fā)進展患者推薦進入臨床試驗。3-6 個月內復發(fā)者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6 個月后疾病進展可選擇初始治療方案。化療有效患者建議行 PCI。五、姑息治療姑息治療的目的是緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質量。所有肺癌患者都應全程接受姑息醫(yī)學的癥狀篩查、評估和治療。篩查的癥狀既包括疼痛、呼吸困難、乏力等常見軀體癥狀，也應包括睡眠障礙、焦慮抑郁等心理問題。生活質量評價應納入肺癌患者的整體評價體系和姑息治療的療效評價中。推薦采用生命質量測定表 EORTC QLQ-C30(V3.0) 中文版進行整體評估，還可采用生命質量測定量表 EORTC QLQ-LC13 篩查和評估肺癌患者的常見癥狀。疼痛和呼吸困難是影響肺癌患者生活質量的最常見癥狀。（一）疼痛1．評估：患者的主訴是疼痛評估的金標準，鎮(zhèn)痛治療前必須評估患者的疼痛強度。首選數(shù)字疼痛分級法，兒童或有認知障礙的老年人可用臉譜法。疼痛強度分為 3 類，即輕度、中度和重度疼痛；不僅要記錄患者評估當時的疼痛強度，還要了解過去 24 h 以內的最重、最輕和平均疼痛強度，了解靜息和活動狀態(tài)下的疼痛強度變化。應對疼痛進行全面評估。評估內容包括疼痛的病因、特點、性質、加重或緩解因素、疼痛對患者日常生活的影響、鎮(zhèn)痛治療的療效和副作用等。推薦采用簡明疼痛量表進行評估。 評估時還要明確患者是否存在腫瘤急癥所致的疼痛，以便立即進行有關治療。常見的腫瘤急癥包括：病理性骨折或承重骨的先兆骨折；腦實質、硬腦膜或軟腦膜轉移癌；與感染相關的疼痛；內臟梗阻或穿孔等。2．治療：目標是實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果和副作用間的最佳平衡。鎮(zhèn)痛藥物可緩解 80% 以上患者的癌痛，少數(shù)患者可能需要非藥物鎮(zhèn)痛手段，包括外科手術、放療止痛或神經(jīng)阻斷，故應動態(tài)評估鎮(zhèn)痛效果，積極開展學科間的協(xié)作。(1) 基本原則：WHO 三階梯止痛原則仍是目前癌痛治療的最基本原則，其主要內容包括下述 5 個方面：①首選口服給藥：應盡量選擇無創(chuàng)、簡便、安全的給藥途徑；口服是首選給藥途徑，可酌情考慮透皮吸收、皮下注射或靜脈輸注等途徑給藥。②按階梯給藥：根據(jù)疼痛程度按階梯選擇止痛藥物。輕度疼痛選擇對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，中度疼痛選擇弱阿片類藥物，如可待因、曲馬多；重度疼痛選擇強阿片類藥物，如嗎啡、羥考酮、芬太尼等。低劑量強阿片類藥物也可用于治療中度疼痛。③按時給藥：適于慢性持續(xù)性癌痛，按時給藥后患者出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛時，還應及時給予鎮(zhèn)痛治療，建議選擇起效快的即釋型藥物。④個體化治療：制訂止痛方案前應全面評估患者的一般情況，如基礎疾病、心肝腎功能、伴隨癥狀和合并用藥等，選擇適宜的藥物和劑量。⑤注意細節(jié)：鎮(zhèn)痛治療時的細節(jié)是指可能影響鎮(zhèn)痛效果的所有因素。要重視疼痛評估獲得的信息，要關注患者的心理、精神、經(jīng)濟狀況、家庭及社會支持等因素。(2) 阿片類藥物是癌痛治療的核心藥物：阿片治療前應判斷患者是否存在阿片耐受。對阿片耐受的判斷參照美國食品藥品監(jiān)督管理局標準，即：患者目前至少每天口服嗎啡 60 mg、氫嗎啡酮 8 mg、羥考酮 30 mg、羥嗎啡酮 25 mg、芬太尼透皮貼劑 25 μg/h 或其他等量的阿片類藥物，連續(xù)服用時間至少為 l 周；不符合此標準視為阿片未耐受。在阿片類藥物的選擇上應注意：不用哌替啶控制癌痛；盡量選擇純受體激動劑；腎功能不全的患者避免應用嗎啡鎮(zhèn)痛。阿片鎮(zhèn)痛治療分為短效滴定階段和長效維持階段。短效滴定是阿片治療的初始階段，目的是盡快確定滿意鎮(zhèn)痛所需的阿片劑量。推薦按時給予短效阿片，初始劑量視患者有無耐受而定。此階段還應按需給藥緩解爆發(fā)痛，單次給藥劑量按每天阿片總量的 10%~20% 計算，阿片未耐受者可按起始劑量給予。經(jīng)阿片滴定實現(xiàn)疼痛緩解后，可將短效阿片轉換為控緩釋劑型，延長給藥間隔，簡化治療。要積極防治阿片的不良反應。所有阿片使用者均需防治便秘，緩瀉劑成分中至少包括刺激胃腸蠕動的成分，如番瀉葉、比沙可啶等；鎮(zhèn)痛治療全程動態(tài)觀察惡心嘔吐、眩暈、瞻妄和呼吸抑制等副作用，一旦出現(xiàn)則積極干預。(3) 神經(jīng)病理性疼痛的治療：鎮(zhèn)痛藥物僅能緩解部分神經(jīng)病理性疼痛。推薦采用強阿片類藥物聯(lián)合輔助藥物治療?？赡苡行У妮o助藥物包括：①加巴噴?。?00~ 300 mg 口服，1 次 /d，逐步增量至 300~600 mg，3 次 /d，最大劑量為 3600 mg/d；②普瑞巴林：75 mg 口服，2 次 /d，可增量至 150 mg，2 次 /d，最大劑量為 600 mg/d；③三環(huán)抗抑郁藥：如阿米替林，10-25 mg 口服，每晚 1 次，常用劑量為 25 mg，2 次 /d，可逐步增量至最佳治療劑量，最大劑量為 150 mg/d；④美沙酮、氯胺酮對部分神經(jīng)病理性疼痛有效。3．患者及其親屬的宣教：應告訴患者及親屬：鎮(zhèn)痛治療是腫瘤整體治療的重要內容，忍痛對患者百害無益。嗎啡及其同類藥物是癌痛治療的常用藥物，罕見成癮；要在醫(yī)務人員指導下進行鎮(zhèn)痛治療，患者不能自行調整治療方案和藥物劑量；要密切觀察療效和藥物的副作用，隨時與醫(yī)務人員溝通，定期復診。（二）呼吸困難是晚期腫瘤患者最常見的癥狀之一。晚期腫瘤患者中 70% 可有呼吸困難，肺癌患者死亡前 90 010 有呼吸困難。呼吸困難是主觀的呼吸不適感，患者的主訴是診斷的金標準。呼吸困難臨床表現(xiàn)為呼吸頻率、節(jié)律和幅度的改變，嚴重者還有瀕死感，恐懼和焦慮均會加重呼吸困難。應充分認識到肺癌患者呼吸困難的復雜性，盡可能祛除可逆病因。可有針對性地給予抗腫瘤、抗感染治療；慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴張劑、糖皮質激素；上腔靜脈和支氣管阻塞者應用糖皮質激素、放療或置入支架等；胸腔積液時給予胸腔穿刺引流術等。非藥物治療包括吸氧、呼吸鍛煉、姿勢和體位訓練、心理療法等，宜在癥狀出現(xiàn)的早期就予以實施。 阿片類藥物是治療癌癥患者呼吸困難的最常用藥物。及早給予阿片類藥物，能減少患者的生理和心理負擔，延長生存期。嗎啡是首選藥物，治療呼吸困難時的使用方法與鎮(zhèn)痛治療一致。建議小劑量起始，按時給藥，緩慢增量，嚴密觀察和防治副作用。老年患者的增量更應謹慎。鎮(zhèn)靜劑是阿片以外的有效藥物，有助于緩解急性或重度呼吸困難。六、診療流程和隨訪（一）肺癌診療流程肺癌診斷與治療的一般流程見圖 1。（二）隨訪對于新發(fā)肺癌患者應當建立完整病案和相關資料檔案，診治后定期隨訪和進行相應檢查。具體檢查方法包括病史、體檢、血生化和血液腫瘤標志物檢查、影像學檢查和內鏡檢查等，旨在監(jiān)測疾病復發(fā)或治療相關不良反應、評估生活質量等。術后患者隨訪頻率為治療后 2 年內每 3-6 個月隨訪 1 次，2-5 年內每 6 個月隨訪 1 次，5 年后每年隨訪 1 次。 本規(guī)范的制訂參考了國際上權威的肺癌等腫瘤診療指南，同時結合了我國的實際情況。部分在國外上市的新藥，因在我國尚未批準臨床應用，所以均未列入其中。由于臨床實踐中患者的具體情況存在較大的個體差異，本規(guī)范僅作參考。

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，每年新確診肺癌患者達到 160 萬，肺癌同時也是癌癥患者死亡的首要病因，每年有 140 萬的人口死于肺癌。針對易感基因 EGFR 出現(xiàn)變異和其他的致癌基因的激活的治療能夠使得較晚期的 NSCLC 患者的獲得較好的療效，但這些療法并不能改善患者的生存率，研究學者們仍在繼續(xù)尋找新型的治療方法。腫瘤的發(fā)生不僅僅是由于癌細胞的本身的特性，其與免疫系統(tǒng)之間的相互作用也起著重要作用。臨床上用于癌癥治療的免疫療法較多，如 Sipuleucel-T （一種抑制前列腺癌細胞轉移的疫苗），伊匹單抗和白介素 -2(IL-2)(治療晚期黑色素瘤)，白介素 -2(IL-2)（治療腎細胞癌）。但由于采用 BCG、白介素 -2(IL-2) 和干擾素治療的療效不佳，NSCLC 曾一度被認為是無免疫活性的腫瘤。但是，隨著新一代癌癥疫苗和免疫調節(jié)劑的成功研發(fā)，NSCLC 的免疫治療再次引起的大家的興趣。盡管在早期的研究中看到了疫苗治療的前景，但許多 III 期臨床試驗的結果卻并不理想。在當?shù)丶夹g領先的醫(yī)療機構中進行的 Tecemotide（START 研究）和 belagenpumatucel-L （STOP 研究），以及輔助醫(yī)療機構中進行的研究提示均無治療作用。由于基因和表觀遺傳學的差異，癌細胞抗原的表達不同于宿主細胞抗原表達。免疫系統(tǒng)清除癌細胞的第一步就是能夠識別腫瘤細胞。隨后，腫瘤細胞抗原提呈到 T 細胞，使得 T 細胞激活，最終殺滅腫瘤細胞。T 細胞介導的免疫反應受到激活和抑制信號的雙向調節(jié)。免疫協(xié)同刺激分子包括 CD28，CD137, 糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子（TNF）受體（GITR）和 OX-40。負向調節(jié)分子，免疫檢查點分子能夠防止免疫反應的過度激活。檢查點分子（協(xié)同抑制分子）包括細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 -4（CTLA-4），程序化死亡 1（PD-1），TIM3，淋巴細胞激活基因 3（LAG3）和殺傷細胞免疫球蛋白受體（KIR）。正常的生理情況下，這些免疫檢查點能夠保護機體免于自身免疫和炎癥的傷害。在腫瘤狀態(tài)下，這些免疫檢查點蛋白無法正常發(fā)揮功能，從而引起腫瘤耐受，最終使得腫瘤細胞逃過免疫系統(tǒng)的追殺。以這些分子為靶點，采用抗體進行免疫調節(jié)的研究越來越多，并且部分取得了可喜的成果。來自新加坡國立大學腫瘤研究所的 Raghav Sundar 博士等對協(xié)同刺激分子和協(xié)同抑制分子調節(jié)機體對腫瘤的免疫反應，和近期的研發(fā)的治療方法進行一綜述，并近期發(fā)表在 Lung Cancer 雜志上。2. 協(xié)同抑制干預2.1 CTLA4抗原提呈細胞（APC）上的主要組織相容性復合體和 APCs 結合的 B7 分子與 T 細胞上的 CD28 受體結合將抗原提呈到 T 細胞受體（TCR），進而激活 CD4 和 CD8T 細胞。B7 有兩個配體亞型，為 B7.1 或 CD80 和 B7.2 或 CD86。細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 -4（CTLA-4）同樣能與 B7 結合，與 CD28 競爭性作用，發(fā)揮抑制效應。CTLA4 與 B7 結合后，釋放能夠使得 T 細胞重新轉變?yōu)橐种菩?T 細胞的信號分子。在 T 細胞激活后才能上調 CTL4 分子，這種效應只有在幼稚 T 細胞中才能檢測得到。CTLA4 還能減少 IL2 的生成、IL2 受體表達和直接抑制 TCR 信號分子的作用。CTLA4 的激活可引起抗原特異性 T 細胞的外周耐受。CTLA4 敲除小鼠出現(xiàn)了顯著和致死性的淋巴細胞浸潤，表明 CTLA4 在抑制 T 細胞活性中發(fā)揮著重要作用。CTLA-4 的表達不僅僅存在于 T 淋巴細胞，研究者還在 51-87% 的病例的 NSCLC 腫瘤細胞中檢測到 NSCLC 的表達。其中的一項研究表明 CTLA4 與非鱗狀上皮組織相關，但與總體生存率無關。但在另一項研究中 CTLA4 腫瘤的表達與年老和腫瘤低分化相關。抑制 CTLA4 所帶來的抗腫瘤效應是通過減輕對 CD28/B7T 細胞活性的抑制而得以實現(xiàn)的。同時還會引起 Tregs 減少，最終引起機體對對腫瘤相關抗原快速發(fā)生免疫應答。CTLA4 抑制劑，Ipilimumab，被認為是晚期黑色素瘤的有效治療手段，現(xiàn)在的研究將其應用在 NSCLC 的治療之中。Ipilimumab 為人單克隆抗體，可與 CTLA4 相結合，因此，CTLA4 能夠防止其與相應的配體結合，并減輕對 CD28/B7T 細胞活性的抑制。CTLA4 的抑制能夠引起機體對腫瘤相關抗原產(chǎn)生快速的免疫應答。在一項隨機的 II 期臨床試驗中，晚期的 NSCLC 患者被隨機分入 3 個不同的治療組。所有的治療組均接受 6 輪的紫杉醇和卡鉑化療。第 1 組（早期應用組）患者在第 1-4 輪化療的第 1 天期間接受 ipilimumab 治療，在最后 2 輪化療則改為聯(lián)用安慰劑治療。第 2 組（延遲應用組）在頭兩輪化療中聯(lián)用安慰劑，而在第 3-6 輪化療的第 1 天采用 ipilimumab 治療。第 3 組（對照組）則僅接受聯(lián)合安慰劑治療。前兩組患者完成化療后，依然每 12 周接受 1 次 ipilimumab，直到病情出現(xiàn)進展。將免疫相關應答標準考慮在內免疫相關的無進展生存率（irPFS）為該研究的主要研究終點。在延遲應用組中，irPFS 為 5.7 VS 4.6 個月，而在早期應用組中，irPFS 則未見改善。在延遲應用組中，OS 的改善無統(tǒng)計學意義。盡管無統(tǒng)計學意義，但鱗狀細胞癌患者的 OS 更長。該療法的副反應為皮疹、瘙癢和腹瀉。早期應用組 3/4 級 irAE 的比例為 20%，晚期應用組為 15%，而對照組為 6%。因 ipilimumab 引起的中毒性表皮壞死溶解癥死亡 1 例。一項針對 NSCLC 中的鱗癌大型的 III 期臨床試驗正在進行中。Ipilimumab 聯(lián)用 EGFR 和 ALK 酪氨酸激酶抑制劑的研究也在進行中。同時也有研究在探討 ipilimumab 在小細胞肺癌中的作用。Tremelimumab，與 ipilimumab 類似的單克隆抗體正處于預治療的晚期 NSCLC 病人的 II 期臨床試驗階段。所有患者均在接受了 4 輪的鉑類化療之后被研究者分入兩個治療組，即 Tremelimumab 組和最好的維持療法組。ORR 為 5%，PFS 兩組無差異。2.2 PD-1CD4 和 CD8 淋巴細胞，Tregs，B 淋巴細胞和 NK 細胞上均表達 PD-1 受體。已知的 PD-1 的配體包括 PD-L1（或 CD274，B7-H1）和 PD-L2(CD273，B7-DC)。PD-1 與 PD-L1 或 PD-L2 會引起細胞因子的生成減少，減少細胞增殖和細胞溶解。在多種腫瘤中，腫瘤浸潤 T 淋巴細胞（TILs）的 PD-1 的表達上調，然而許多腫瘤的 PD-L1 表達也增多。因此可以推測其機制為腫瘤細胞能夠誘導 T 細胞失能，避免 APCs 提呈能夠識別腫瘤的腫瘤抗原。PD-1 拮抗劑包括 PD-L1 抗體，如 nivolumab，lambrolizumab 和 pidilizumab，以及融合蛋白 AMP-224。Nivolumab 為完全的人 IgG4 單克隆抗體，尚無可檢測的依賴細胞毒性的抗體（ADCC）。在晚期實性腫瘤的 I 期臨床研究中，每兩周增加一次的 nivolumab 的用量，共治療 12 輪（2 年）。在 NSCLC 隊列研究中（n=129），大部分患者均曾接受了多次的化療，其中 55% 的患者至少接受過 3 種治療方案。中位數(shù)反應療程（74 周）時的 ORR 為 17%。中位數(shù)生存率為 9.9 個月，1 年和 2 年生存率分別為 42% 和 24%。中位數(shù) PFS 僅為 2.3 個月。Nivolumab 的總體耐受性良好，皮膚毒性（20%），胃腸反應（15%），肺部癥狀（9%）為最常見的不良事件。與 ilipmumab 相比，Nivolumab 的胃腸道毒性發(fā)生率低。出現(xiàn)肺炎的患者有 2 例死亡。對 63/129 例患者進行了 PD-L1 表達的生物標記物分析，若至少 5% 的腫瘤細胞免疫組化染色可見 PD-L1 表達則為 PD-L1 陽性，PD-L1 的陽性率為 43%。PD-L1 陽性患者和 PD-L1 陰性患者的 ORR 分別為 16% 和 13%，表明在經(jīng)過治療的研究組中，長期存放的的腫瘤組織并不適于檢測 PD-L1 的表達。將 nivolumab 和紫杉醇治療 NSCLC 的鱗癌或 NSCLC 的非鱗癌的療效進行比較 III 期臨床試驗的入組已經(jīng)完成，結果也即將公布于眾。Lambrolizumab 是以 PD-1 為靶點的單克隆抗體，在黑色素瘤的治療中具有抗腫瘤的活性。某項以 NSCLC 患者為研究對象的 I 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，采用 Lambrolizumab 治療的中位數(shù)生存時間為 51 周，采用免疫相關的應答標準確定的部分有效率為 25%。常見的不良事件為乏力、皮疹和瘙癢，1 例患者出現(xiàn)肺炎，1 例出現(xiàn)肺水腫。在腫瘤標記物檢測的研究中，采用治療前取得的新鮮的腫瘤組織進行免疫組化染色得到的腫瘤細胞上的 PD-L1 表達預測治療反應，PD-L1 陽性和 PD-L1 陰性的 ORR 分別為 67% 和 4%?；谏鲜鼋Y果，一項比較 lambrolizumab 和紫杉醇對 PD-L1 陽性的晚期 NSCLC 患者療效的隨機的 II/III 期臨床試驗已經(jīng)開展。2.3 PD-L1程序性死亡受體配體 1（PD-L1，B7-H1）, 為 PD-1 的配體，屬于 B7 超家族的一員，參與免疫應答的負性調節(jié)。T 細胞、B 細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞可表達 PD-L1，在包括 NSCLC 在內的許多實性腫瘤中，PD-L1 的表達上調。由于細胞因子，如 IL-4、IL-10、INF-а、-B 或 -γ，的誘導，PD-L1 會激活 T 細胞上的 PD-1，并且下調 T 細胞效應器的功能，同時是腫瘤細胞得以侵入宿主免疫監(jiān)控的機制之一。27-57.5% 的 NSCLC 細胞表達 PD-L1，并且 PD-L1 存在于細胞膜和 / 或細胞漿中。在肉瘤樣 NSCLC 中，PD-L1 的表達比例為 69%，遠高于普通 NSCLC 的 27%。PD-L1 對預后的影響尚不清楚，各種結果之間相互矛盾。結果的差異可歸因于不同研究中檢測 PD-L1 表達和對其進行評分的方法學存在差異。有研究認為，PD-L1 的表達與腫瘤的血管侵犯和高分化有關，但不能改善無復發(fā)生存率。PD-L1 表達與巨噬細胞和樹突狀細胞的增多和炎癥浸潤程度增加有關。與之相反的是，有研究發(fā)現(xiàn) PD-L1 的表達與 TILs 呈負相關。在組織學上，PD-L1 的表達與鱗癌相關，但有一項研究表明腺癌也與之相關。某項研究發(fā)現(xiàn) PD-L1 的表達與 EGFR/KRAS 突變或 ALK 重排無關。考慮到 PD-L1 在肺癌中所起的重要作用，抑制 PD-L1 成為了有前景的治療方法。目前在研的 PD-L1 抑制劑包括單抗 MPDL3280A,BMS-936559，MEDI4736 和 MSB0010718C。在某項 I 期臨床研究中，BMS-936559 對實性腫瘤的治療中，治療 NSCLC 的 ORR 為 10%，18% 的患者經(jīng)歷了至少 24 周的病情穩(wěn)定期。但由于花費巨大,BMS-936559 的研發(fā)被迫停止。MPDL3280A 為合成的 IgG 抗 PD-L1 抗體，含有調整后的 Fc 結構域，從而防止其他細胞因抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用而表達 PD-L1。在 MPDL3280A 的 I 期臨床研究中，治療曾接受治療的晚期 NSCLC 患者的 ORR 為 24%，24 周 PFS 為 46%?；颊吣[瘤表達 PD-L1 陽性和陰性的 ORR 分別為 100% 和 15%。既往 / 現(xiàn)正吸煙者的 ORR 為 25%，而非吸煙者為 16%。MEDI4736，與 MPDL3280A 類似，均為合成的含有一個三級突變的 Fc 結構域，從而避免 Fc 介導的 ADCC。以往治療實性腫瘤患者的 I 期臨床研究表明，其在包括 NSCLC 在內的不同腫瘤中的臨床活性和疾病穩(wěn)定期的時長均無劑量限制毒性，無 3-4 級治療相關不良事件。2.4 TIM3與其他免疫檢查點分子不同的是，TIM3 并非在所有 T 細胞激活后得以上調，僅在 CD4+ 輔助 T 細胞 1（Th1）和 CD8+ 細胞毒性 T 細胞中上調，參與協(xié)同抑制作用。在由其配體 galectin-9 激活后，TIM3 會抑制效應 T 細胞的活性，并引起外周耐受。TIM3 在 T 細胞在腫瘤中的損耗中起著關鍵作用。在黑色素瘤患者中，可檢測到 TIM3 與 PD-1 共表達；這一共表達表明腫瘤中 CD8+T 細胞的大量損耗。在 NSCLC 患者中，僅 CD4+ 和 CD8+ 的 TILs 中的 TIM3 表達上調，外周血 T 細胞不出現(xiàn)這一變化。CD4+T 細胞中 TIM-3 的表達與淋巴結轉移和肺癌晚期相關。某項臨床前研究表明，在部分實性腫瘤的治療中，聯(lián)合抑制 TIM3 和 PD-1 的效果優(yōu)于單獨抑制療法。2.5 LAG3淋巴細胞激活基因 3(LAG3) 為激活的 T 細胞、Tregs、樹突狀 T 細胞和 NK 細胞上表達的協(xié)同抑制受體。LAG3 何為 CD4 相關蛋白，與 II 型主要組織兼容性復合物（MHC）介乎額，抑制 T 細胞增殖，從而導致腫瘤侵犯。在二氧化硅介導的動物模型肺部炎癥可觀察到 LAG3 基因表達上調。LAG3 單克隆抗體治療晚期實體腫瘤的 BMS-986016 的 I 期臨床研究正在進行中。2.6 KIRKIR 作為 NK 細胞家族的調節(jié)物，近期成為了多種腫瘤免疫治療的新靶點。KIR 對 NK 細胞效應器功能起負性調節(jié)作用。抑制 KIR 會引起 NK 細胞的抗腫瘤活性。Lirilumab 為與 KIR2DL1-2 和 3 受體結合的抗體，可引起 NK 細胞介導的細胞殺傷。NSCLC 患者 KIR2DL1 共表達的增多已見報道，這一現(xiàn)象會降低 NK 細胞的功能。兩個針對 Lirilumab 聯(lián)合 ipilimumab 和 nivolumab 治療 NSCLC 的 I 期臨床研究正在研究當中。2.7BTLA 和 A2AR協(xié)同抑制受體 B 和 T 淋巴細胞弱化子（BTLA）在自體免疫中的作用和其配體與淋巴瘤生成相關的皰疹病毒進入介質（HVEM）已被研究。A2A 腺苷受體（A2AR）為 G 蛋白耦聯(lián)受體，可與腺苷結合，對 MAPK 激酶通路有調節(jié)作用。目前尚無這些分子在肺癌中的研究。3. 協(xié)同刺激干預3.1 OX40OX-40（CD134，TNFRSF4 腫瘤壞死因子受體超家族，成員 4）為炎癥部位激活的 T 細胞中出現(xiàn)的協(xié)同刺激分子，可調節(jié)抗原特異性 T 細胞增殖，存活和細胞因子 IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ生成。OX40 的免疫活性信號通路使得其成為了新型的免疫治療靶點。臨床前研究表明，OX40 拮抗劑在治療黑色素瘤、神經(jīng)膠質瘤、乳腺癌、結腸癌、肉瘤、腎癌和前列腺癌中具有抗腫瘤活性。在 I 期臨床研究中，實體瘤患者采用三種不同劑量的同一種鼠類抗人 OX40 抗體進行一輪治療。發(fā)現(xiàn)毒性尚可忍受，包括乏力、發(fā)熱 / 寒戰(zhàn)、一過性淋巴細胞減少、和輕度皮疹。31 例患者中的 12 例出現(xiàn)腫瘤縮小，體液免疫和細胞免疫都得到了增強?？蓹z測到高水平的人抗小鼠抗體，因此，人 OX40 拮抗劑的研發(fā)變得很有必要。對乳腺癌和前列腺癌患者采用 OX40 拮抗劑聯(lián)合放療的治療方法的研究正在進行中。3.2 CD137CD137（4-1BB）是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族中的誘導型 T 細胞表面分子。與其受體 CD137L 相結合，協(xié)同刺激 CD4 和 CD8 細胞。Treg、激活的 NK 細胞均表達 CD137。Urelumab（BMS663513）為 CD137 的拮抗劑，已經(jīng)用于 I/II 期臨床試驗，均發(fā)現(xiàn)盡管具有嚴重的肝毒性，但仍具有抗腫瘤活性。盡管如此，應用 Urelumab 治療 NSCLC 的試驗已被終止。3.3 GITR糖皮質激素樣誘導的 TNF 受體（GITR）為 TNF 受體超家族的一員。GITR 作為 CD4+ 和 CD8+ 幼稚 T 細胞的協(xié)同刺激分子，會引起 T 細胞增殖和提升效應器的功能。GITR 可見于 Treg、效應 T 細胞、B 細胞、NK 細胞和激活的樹突狀細胞。TRX518，單克隆抗體 GITR 拮抗劑，目前正處于 I 期臨床研究中。3.4 CD40，CD28，CD27 和 ICOSCD40A 是腫瘤壞死因子超家族的醫(yī)院，參與細胞分化，存活和凋亡。臨床前期研究結果表明，抗 CD40 抗體可能能夠抑制腫瘤生長和轉移。CD27 是另一種 T 細胞的刺激性受體，同樣起著拮抗作用，目前正處于 I 期臨床研究中。誘導型 T 細胞協(xié)同刺激因子（ICOS）為與 CD28 相關的 T 細胞協(xié)同刺激因子。TGN1412，為 CD28 的抗體，因其毒性過強，所有該類藥物的研究均被終止。4. 聯(lián)合治療聯(lián)合治療的目的在于同時瞄準多種腫瘤發(fā)生通路進行抗腫瘤治療。包括聯(lián)用不同作用機制和不同毒理特性的細胞毒性化療藥物來殺死腫瘤細胞。NSCLC 的一線治療藥物為鉑類。隨著隨著分子靶向治療 NSCLC 的出現(xiàn)，聯(lián)合用藥走進了人們的視野。某些靶向治療和化療聯(lián)用聯(lián)合用藥能使患者獲益，某些聯(lián)合用藥卻會對患者帶來巨大傷害。某些單藥被認為有治療效果，但聯(lián)合起來使用卻并不能改善患者的生存率，這些現(xiàn)象仍有待進一步的研究進行明確。CTL4 抑制劑與化療藥物聯(lián)用的 III 期臨床研究的關注重點為 ipilimumab 在和紫杉醇以及卡鉑聯(lián)用治療鱗癌 NSCLC 中的作用。Nivolumab 和 Ipilimumab 與 KIR 抑制劑聯(lián)用，nivolumab 與多種化療藥物和靶向治療藥物聯(lián)用均已在前文描述。不同免疫抑制劑的聯(lián)用同樣引起了大家的興趣，并且已經(jīng)處于測試階段。在采用自體腫瘤細胞合成的分泌 GM-CSF 進行疫苗接種后 CTLA4 被阻斷，表明治療晚期黑色素瘤的抗腫瘤免疫治療可不伴有明顯的毒性。在臨床前的模型中，采用 PD1 和 CTLA4 抗體進行多種免疫檢查點阻斷，能使 T 細胞的反應性增強，減少 T 細胞失能?？鼓[瘤治療中，免疫治療的時機仍有待研究。在一項 II 期臨床研究中延遲應用 ipilimumab 較早期應用療效更佳，但原因尚不明確。5. 預測生物標記物預測性的生物標記物是很有必要的，因為在某些特定人群中，免疫調節(jié)物會引起雙向調節(jié)。許多 CTLA4 的生物標記物都已在臨床應用。淋巴細胞絕對計數(shù)的升高被認為與臨床療效相關。有研究表明 ipilimumab 療效和 CD4+T 細胞表達高水平 ICOS 呈正相關。Ipilimumab 治療后 HLA-DR 在 CD4T 細胞中表達增多。腫瘤浸潤淋巴細胞與 ipilimumab 療效相關， Forkhead box P3（FOXP3）- 陽性和 indoleamine2,3-dioxygenase 陽性患者則對 CTLA4 阻斷療法反應良好。PD-L1 在不同腫瘤微環(huán)境中的表達存在差異，并且不會在某一時間點停止表達。PD-L1 的表達與腫瘤微環(huán)境中 IFN-γ的出現(xiàn)相關，這一點可以解釋為何 PD-L1 的表達不能作為 nivolumab 療效的預測生物標記物。在腫瘤治療領域，預測性生物標記物的研究仍處于起步階段。6. 腫瘤對免疫制劑反應的評估現(xiàn)在被廣泛接受的用于評估抗腫瘤治療療效的方法為 RECIST 標準。但是，依據(jù) RECIST，腫瘤體積增大 30% 或更多，即使是在治療早期，都被認為是疾病進展。但免疫治療的治療反應在 RECIST 所定義的疾病進展后才得以顯現(xiàn)。盡管腫瘤進展明顯，患者仍能從免疫治療中獲得臨床療效，持續(xù)的 SD 則表明療效的維持?；谏鲜稣f法，免疫相關的應答標準應運而生。免疫相關無進展生存（irPFS）能夠說明盡管腫瘤顯著增大，但療效依然得以維持。這一稱之為“假性進展”的現(xiàn)象可能是由于癌周的淋巴細胞浸潤或遲發(fā)的免疫應答所致。7. 結論對免疫系統(tǒng)中腫瘤監(jiān)控的認識增加有助于新的免疫制劑的研發(fā)。尤其是目前廣泛認為腫瘤能夠通過使協(xié)同抑制或檢查點信號分子失調而侵入免疫系統(tǒng)。早期的對實體瘤，如 NSCLC，中的 CTLA4，PD-1 和 PD-L1 抑制物等免疫檢查點調節(jié)物的研究前景光明，會為 NSCLC 的治療帶來新的曙光。未來的挑戰(zhàn)包括不同免疫治療藥物間的聯(lián)合應用，或免疫治療藥物與細胞毒性化療藥物的聯(lián)合應用，分子靶向治療和放療的聯(lián)合應用，以及其在疾病早期的應用療效和預測性生物標記物的發(fā)現(xiàn)。

甲狀腺癌內分泌治療 對于甲狀腺癌術后病人，甲狀腺激素同時起到替代和反饋抑制治療的目的。所有分化良好的甲狀腺癌手術治療患者都必須接受甲狀腺激素治療?，F(xiàn)已明確甲狀腺乳頭狀癌瘤細胞含有豐富的TSH受體，TSH通過作用于這些受體促進細胞的增生和轉移。應用甲狀腺激素可達到抑制TSH的分泌。從而使甲狀腺癌的復發(fā)率和轉移率降到最低。優(yōu)甲樂因其比較明確的成分和療效及較少的不良反應現(xiàn)已成為首選的甲狀腺制劑。國內的甲狀腺專家現(xiàn)達成共識：乳頭狀癌患者術后口服優(yōu)甲樂的劑量為2ug/kg，具體劑量還根據(jù)血檢甲狀腺功能、心電圖等情況調整，一般推薦，TSH應維持在0．1～O．5 mU/L，對大多數(shù)能耐受的患者，TSH血濃度可維持在O．1 mU/L以下能達到理想的治療效果。對于癌腫復發(fā)可能性的患者，TSH濃度如能維持在O．01 mU／L以下最好。對于老年患者，TSH不宜控制太低。