梧州市工人醫(yī)院

美國(guó)結(jié)直腸癌（CRC）是危脅健康的主要疾病，2012年新發(fā)140，000例，世界范圍內(nèi)CRC是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因。由于檢查預(yù)防和治療的改善，CRC死亡率逐漸下降，1年和5年生存率為83.2%和64.3%，但一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，5年生存率就降至11.7%。CRC最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移位置是肝臟，約25%病人初起就表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)移，另有30%在疾病過(guò)程中發(fā)展為肝轉(zhuǎn)移。肝臟轉(zhuǎn)移占CRC死亡的2/3，因此CRC肝轉(zhuǎn)移（CLM）的多學(xué)科治療非常重要。美國(guó)的Margaret E. Clark醫(yī)生在J Gastrointest Oncol上發(fā)表文章，闡述結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治愈的金標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)治療，目前有幾種根治手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)并存；以及對(duì)于不適合手術(shù)的病人如何采取措施延長(zhǎng)生存，提供姑息治療。手術(shù)切除肝切除是CLM的治療手段，5年生存率35-58%，西方肝切除最常見(jiàn)的適應(yīng)癥就是CLM。并發(fā)癥和死亡率分別小于30%和3%。多種風(fēng)險(xiǎn)因素是獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志，包括年齡、原發(fā)腫瘤分期、術(shù)前CEA水平、無(wú)病間隔、肝腫瘤大小、轉(zhuǎn)移數(shù)量、切除邊緣和是否存在肝外轉(zhuǎn)移。這些因素綜合應(yīng)用，選擇出10-20%CLM病人適合手術(shù)治療。1990年Fong等建立了臨床預(yù)后評(píng)分，鑒定了7個(gè)肝轉(zhuǎn)移切除后明顯影響生存的因素，前2位是陽(yáng)性邊緣和肝外轉(zhuǎn)移，這類病人死亡風(fēng)險(xiǎn)是基線值的1.7倍。作者認(rèn)為這2個(gè)因素應(yīng)當(dāng)作為肝切除的相對(duì)禁忌癥。其余5個(gè)因素是無(wú)病生存期小于12個(gè)月，腫瘤數(shù)目多于1個(gè)，術(shù)前CEA>200，原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性，腫瘤>5 cm。每個(gè)因素積1分。5個(gè)因素為0分患者5年生存率60%，5分患者則僅為14%，0-2分是預(yù)后好的提示，3-4分預(yù)后相對(duì)差，切除治療后應(yīng)當(dāng)有輔助治療保駕。評(píng)分5的患者，切除后如無(wú)有效的輔助治療或不進(jìn)入輔助治療試驗(yàn)是不恰當(dāng)?shù)?。目前這個(gè)評(píng)分仍在應(yīng)用，但最近的分析顯示即便5分患者5年生存也可達(dá)31%，這種改善可能同多種因素有關(guān)，如更有效的化療、擴(kuò)大治療適應(yīng)癥。最近的研究提示只有轉(zhuǎn)移灶≥8個(gè)且同時(shí)伴有炎癥性腫瘤反應(yīng)的患者不能從手術(shù)切除中獲益。傳統(tǒng)上大多數(shù)研究主要考慮臨床病理因素決定哪些患者能從肝切除中獲益，現(xiàn)在重點(diǎn)已轉(zhuǎn)換為是否肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移可以完全切除，同時(shí)保證充足的肝功能。完全肝內(nèi)切除的定義是至少要有1厘米的肝切緣，有關(guān)更充足邊緣的確切定義正在密切評(píng)估中?；谝幌盗醒芯拷Y(jié)果現(xiàn)代化療已使邊緣對(duì)總生存的影響不那么重要了，只要是邊緣陰性即可。從肝內(nèi)安全移除所有病灶并保證陰性邊緣依賴于殘余肝（FLR）。如果預(yù)期FLR≤40%，應(yīng)對(duì)所有病人按標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算方法進(jìn)行計(jì)算。目前尚未達(dá)成能夠安全實(shí)行肝切除手術(shù)的最小FLR標(biāo)準(zhǔn)。指南通常推薦沒(méi)有肝硬化或其它潛在肝疾病的患者，保留≥20%總肝容積，有嚴(yán)重脂肪化或化療病人應(yīng)>30%，肝硬化病人應(yīng)>40%。很多研究特別關(guān)注擴(kuò)大肝切除，顯示FLR ≤25%時(shí)，并發(fā)癥率、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間延長(zhǎng)。另一種評(píng)估切除安全性的方法是FLR與體重的比率，≤0.5%時(shí)病人出現(xiàn)肝功不全和死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。肝外轉(zhuǎn)移對(duì)部分有肝外轉(zhuǎn)移（EHD）的病人肝切除后長(zhǎng)期生存也是可能的。多數(shù)研究顯示完全切除EHD長(zhǎng)生存主要依賴EHD位置。CLM伴有肺轉(zhuǎn)移生存最好，椎旁淋巴結(jié)和腹腔轉(zhuǎn)移OS較差，多部位和主動(dòng)脈或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后差。OS在EHD組明顯差于無(wú)EHD病人，5年生存19-38%，而只進(jìn)行化療的病人不足5%。最近一項(xiàng)研究納入22個(gè)研究共1142名伴有EHD和CLM的病人，并發(fā)癥和死亡率分別為28%和1%，與單獨(dú)CLM切除的結(jié)果相似。這篇研究發(fā)現(xiàn)R0切除病人中位5年總生存25%。以前就注意到EHD病人的生存與EHD位置有關(guān)，肺EHD中位5年總生存是27%，門脈-下腔靜脈結(jié)節(jié)者17%，腹腔轉(zhuǎn)移8%，多位點(diǎn)轉(zhuǎn)移為7%。需要注意的是肺EHD與CLM并存病人生存更長(zhǎng)是因?yàn)楦吻谐c肺切除是分步進(jìn)行的，可能存在選擇偏倚，也就是說(shuō)肺內(nèi)病灶進(jìn)一步進(jìn)展的病人可能就不再接受手術(shù)治療了。還要看一下CLM并有腹腔轉(zhuǎn)移的情況，最近一項(xiàng)多中心研究中，523名病人伴有CRC腹腔轉(zhuǎn)移，77人有CLM，CLM對(duì)總?cè)巳旱腛S無(wú)影響，但對(duì)R0切除腹腔轉(zhuǎn)移的病人OS則有影響。作者認(rèn)為如果腹腔轉(zhuǎn)移評(píng)分較高時(shí)，肝轉(zhuǎn)移只應(yīng)作為相對(duì)禁忌癥?？傊?jīng)過(guò)認(rèn)真篩選病人，完全切除CLM和EHD能延長(zhǎng)這類病人生存。同時(shí)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移既有同時(shí)肝轉(zhuǎn)移也有異時(shí)肝轉(zhuǎn)移,現(xiàn)在許多研究專注于是否同時(shí)CLM生存更差。對(duì)于可切除病人要做的決定是分期切除還是同期切除。同期切除的并發(fā)癥和死亡率高，但最近研究顯示同期切除的并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡率與分期切除相似，遠(yuǎn)期結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)任何差異。最近一項(xiàng)meta分析分期切除與同期切除的癌癥本身結(jié)果沒(méi)有差別，而且同期切除病人的總住院時(shí)間更短、并發(fā)癥更少。回顧性研究也顯示即使是大部分肝切除時(shí)同期切除和分期切除的并發(fā)癥和死亡率是相似的。對(duì)部分病人同期切除安全性更好，但大多數(shù)研究認(rèn)為分期切除選擇偏倚更大，預(yù)期有更多并發(fā)癥的病人通常給予分期手術(shù)。對(duì)部分病人同期切除是優(yōu)選方案，這樣避免二次手術(shù)、早期完成手術(shù)治療，更早開(kāi)始輔助治療。根據(jù)專家共識(shí)在分期手術(shù)中是先進(jìn)行肝切除還是結(jié)直腸原發(fā)腫瘤先切除主要依據(jù)原發(fā)腫瘤的合并癥，如是否有阻塞、穿孔、出血、在原發(fā)腫瘤治療過(guò)程中邊緣性可切除CLM是否進(jìn)展。同期治療要依據(jù)肝和原發(fā)腫瘤切除的復(fù)雜性和病人合并癥來(lái)決定。對(duì)于直腸癌來(lái)說(shuō)先行肝切除比較合適，這樣可以避免直腸放療時(shí)肝臟無(wú)法接受治療。同期治療中典型的是先行肝切除，這樣中心靜脈壓力較低。無(wú)論哪種順序，在二個(gè)切除位置都要達(dá)到R0切除。如果肝轉(zhuǎn)移不可切除，原發(fā)腫瘤切除不能改善生存，只有當(dāng)局部癥狀采用其它方法不能很好控制時(shí)才施行。改善切除的措施如果預(yù)期FLR為邊緣性時(shí)有幾個(gè)選擇用以改善FLR，包括全身化療、門靜脈栓塞（PVE）、二期肝切除和肝離斷結(jié)合門靜脈結(jié)扎（ALPPS）。全身化療對(duì)于不能切除的病人，全身化療仍是標(biāo)準(zhǔn)一線治療，對(duì)于初始不能切除的CLM，全身化療能在一定程度上減少腫瘤負(fù)荷，使切除可執(zhí)行。如果初起是因?yàn)榻馄饰恢貌辉试S，術(shù)前化療可使完全切除率達(dá)12.5-32.5%。最常用的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI，最近還采用單克隆抗體如貝伐單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療增加治療反應(yīng)率。肝臟脂肪變或脂肪性肝炎和使用氟脲嘧啶及伊立替康治療有關(guān)，肝竇擴(kuò)張和充血在奧沙利鉑使用時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)也可以看到，脂肪性肝炎和肝竇損傷與增加圍手術(shù)期并發(fā)癥有關(guān)，脂肪性肝炎與增加死亡率相關(guān)。治療超過(guò)6個(gè)療程時(shí)并發(fā)癥增加。Scoggins發(fā)現(xiàn)新輔助化療平均4.2個(gè)月時(shí)死亡率和并發(fā)癥無(wú)增加，脂肪性肝炎在行新輔助化療的肥胖病人中更常見(jiàn)。貝伐單抗聯(lián)合化療不增加并發(fā)癥，但需在術(shù)前停藥6-8周。數(shù)據(jù)表明貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑可能阻止肝竇損傷。目前無(wú)公開(kāi)發(fā)表文章表明西妥昔單抗與帕尼單抗可以直接導(dǎo)致肝損傷。大約2/3病人在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移切除后出現(xiàn)復(fù)發(fā)?？汕谐D(zhuǎn)移是否需要術(shù)前化療？EORTC試驗(yàn)中可切除轉(zhuǎn)移病人接受6周期FOLFOX圍手術(shù)期化療+手術(shù)或直接手術(shù)，發(fā)現(xiàn)新輔助化療組病人3年無(wú)病生存改善。這項(xiàng)研究尚不足以評(píng)估對(duì)總生存的影響，隨訪研究顯示二組OS無(wú)差別。回顧性研究結(jié)果變化較大。Adam發(fā)現(xiàn)新輔助化療不改善異時(shí)單發(fā)轉(zhuǎn)移的生存，只增加并發(fā)癥；Zhu發(fā)現(xiàn)2個(gè)以上不良預(yù)后因素病人從新輔助化療受益；Malik回顧性檢查了600余名病人，未發(fā)現(xiàn)DFS和OS在新輔助化療組和直接手術(shù)組的差別；Reddy大型多中心回顧性研究可切除同時(shí)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)肝切除后化療增加OS，而非新輔助化療。這些結(jié)果的變化導(dǎo)致專家意見(jiàn)的不同，如切除是否應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行，大多數(shù)病人的新輔助化療持續(xù)時(shí)間應(yīng)慎重選擇等。門靜脈栓塞PVE用于術(shù)前治療邊緣性FLR以增加切除治療的安全性。生理反應(yīng)指萎縮-過(guò)度增生綜合征（AHC），有可能增加門脈向非栓塞肝葉的血流。PVE在局部麻醉下、影像學(xué)指導(dǎo)下進(jìn)行。至少需要3周才能達(dá)到肝再生穩(wěn)定狀態(tài)。FLR過(guò)度增生減少術(shù)后肝功衰竭風(fēng)險(xiǎn)、允許施行治愈性擴(kuò)大肝切除，尤其適用那些小的FLR處于可切除邊緣的病人。PVE可使FLR增加7-27%。靛氰綠分泌實(shí)驗(yàn)和99mTc-GSA閃爍掃描法實(shí)驗(yàn)用于檢測(cè)PVE后的功能情況，看起來(lái)功能情況的改善明顯強(qiáng)于、快于過(guò)度增生。PVE是安全的，并發(fā)癥發(fā)生率少于10%，PVE使切除率超過(guò)60%，R0切除在實(shí)行切除的病人中超過(guò)70%。PVE后行肝手術(shù)也比較安全，并發(fā)癥為19-55%，圍手術(shù)期死亡率1-7%。但是存在一個(gè)問(wèn)題就是PVE后無(wú)論是栓塞還是非栓塞部位腫瘤生長(zhǎng)率可能增加。這個(gè)假說(shuō)基于如下：通過(guò)增加肝動(dòng)脈和門脈血流，可以增加局部生長(zhǎng)因子水平，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。幾項(xiàng)研究證實(shí)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中確實(shí)存在這種情況。在PVE和手術(shù)之間加入化療可以減慢這種進(jìn)展，改善長(zhǎng)期生存。由于增加生長(zhǎng)率這一學(xué)說(shuō)，也有研究探討貝伐單抗是否可潛在影響PVE后的腫瘤生長(zhǎng)，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最初認(rèn)為如果病人繼續(xù)新輔助化療可以降低肝過(guò)度增生，但最近研究顯示這一想法是錯(cuò)誤的，化療對(duì)肝臟過(guò)度增生沒(méi)有抑制作用。PVE禁忌癥大部分是相對(duì)的，包括腫瘤侵襲門脈、門脈血栓、嚴(yán)重門脈高壓、無(wú)法糾正的凝血異常、腎功不全和膽道擴(kuò)張不足以FLR的引流。PVE后3-6周行圖像檢查評(píng)估過(guò)度增生的程度，判定病人新的FLR，決定治愈性切除是否可行。二期肝切除二期肝切除能切除那些初始不可切除的肝轉(zhuǎn)移，同單純化療病人相比改善生存。二期切除通常在化療4-6個(gè)周期后進(jìn)行。先進(jìn)行圖像復(fù)查，治療有反應(yīng)或穩(wěn)定的病人行第一期肝切除。第一期切除通常是切除FLR上的所有轉(zhuǎn)移灶，切除范圍盡可能要小，并避免肝門切除和損傷對(duì)側(cè)肝臟。此時(shí)通常需要PVE以增加第二次切除前的FLR。行PVE前切除FLR上的所有轉(zhuǎn)移以避免增加腫瘤生長(zhǎng)率。4-6周后，此期可以化療也可以不行化療，重復(fù)影像學(xué)檢查評(píng)估肝臟再生情況，然后行二期肝切除。第一期肝切除后并發(fā)癥約11-17%，無(wú)死亡。一期后并發(fā)癥應(yīng)盡可能少以確保二期切除，單純一期切除對(duì)生存無(wú)獲益。76-87%的一期切除后病人可再接受二期手術(shù)。二期R0切除率58-79%，3年OS 50-84%。生存時(shí)間反應(yīng)的是良好腫瘤生物學(xué)特征和完全肝轉(zhuǎn)移的切除。肝離斷結(jié)合門靜脈結(jié)扎/原位肝臟離斷術(shù)ALPPS是PVE外的另一種方法用于增加FLR。這是一種還處于發(fā)展階段的方法，顯示了良好的應(yīng)用前景。一期進(jìn)行探查術(shù)，行右門靜脈結(jié)扎，為了將來(lái)進(jìn)一步施行擴(kuò)大右肝切除術(shù)，沿鐮狀韌帶的右側(cè)分離肝實(shí)質(zhì)，或是沿Cantile線進(jìn)行分離。一周后進(jìn)行CT容量檢查，很快進(jìn)行第二次手術(shù)切除受損肝臟。ALPPS增加FLR范圍在63-87%，并發(fā)癥53-71%，死亡率0-22%。近期報(bào)道的ALPPS死亡率較低僅4.7-5.6%，可能與技術(shù)和適應(yīng)癥的完善有關(guān)。但在肝膽管癌病人伴有術(shù)前膽汁瘀積和膽管聚集時(shí)并發(fā)癥和死亡率特別高，一些作者質(zhì)疑這些病人作為適應(yīng)癥是否合適。這項(xiàng)技術(shù)的本質(zhì)不同以往，目前尚無(wú)長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)果的研究。ALPPS優(yōu)于PVE主要在于完成手術(shù)所需間隔較短。這種短間隔能預(yù)防腫瘤進(jìn)展，技術(shù)上也優(yōu)于傳統(tǒng)二期肝切除手術(shù)，較少出現(xiàn)粘連，快速恢復(fù)，盡早開(kāi)始輔助治療。ALPPS同PVE一樣，常見(jiàn)失敗原因包括疾病進(jìn)展和未獲得預(yù)期的FLR。同PVE的FLR過(guò)度增生相比，ALPPS的FLR過(guò)度增生少于10天，而PVE至少要3周。ALPPS需要如此少的時(shí)間是由于ISS，ISS使IV段肝臟與血管完全脫離阻止左側(cè)和右葉間形成側(cè)支循環(huán)。當(dāng)病人行PVE后沒(méi)有獲得充足的過(guò)度增生時(shí)，ALPPS仍可繼續(xù)應(yīng)用以使病人轉(zhuǎn)化為可手術(shù)，通常這樣的病人在行原位肝橫切后都會(huì)在3天內(nèi)就有快速生長(zhǎng)，平均容積增加63%。不可切除的肝轉(zhuǎn)移消融治療消融治療包括射頻消融（RFA），微波消融（MWA）和冷凍消融。溫度消融是通過(guò)改變轉(zhuǎn)移部位溫度使細(xì)胞立即死亡。消融治療的優(yōu)勢(shì)是能盡可能的保留肝實(shí)質(zhì)，使用經(jīng)皮或內(nèi)鏡方式，且不影響將來(lái)治療的選擇，并發(fā)癥較低。消融技術(shù)是通過(guò)足夠的溫度變化產(chǎn)生不可逆的溫度損傷達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞及周邊正常肝組織細(xì)胞，這個(gè)變化稱作凝固性壞死。RFA是最常用的消融治療，主要用于治療CLM。這些方法的局限是受腫瘤大小以及探針的影響，現(xiàn)在已大量用于不可切除或明顯并發(fā)癥的病人。RFARFA是在影像學(xué)指引下將電極置入腫瘤，射頻或是溫度能量用于損壞細(xì)胞和周圍正常肝組織。特異的、高頻交流電產(chǎn)生電凝止血和蛋白變性。60度時(shí)細(xì)胞立即死亡，產(chǎn)生消融帶。RFA既可以經(jīng)皮進(jìn)行，也可經(jīng)內(nèi)鏡進(jìn)行或是開(kāi)腹進(jìn)行。RFA對(duì)小于3厘米一個(gè)探針就可覆蓋的轉(zhuǎn)移最有效。對(duì)較大的損害有必要多個(gè)探針交叉以獲得充分的消融，但通常來(lái)說(shuō)技術(shù)上比較困難。開(kāi)腹或腹腔鏡置入探針比經(jīng)皮置入探針更好，同時(shí)還兼具探查、術(shù)中超聲檢查肝臟以發(fā)現(xiàn)隱匿腹腔和肝轉(zhuǎn)移。RFA對(duì)探針置入有一些限制。當(dāng)接近大血管時(shí)易出現(xiàn)消融不充分的風(fēng)險(xiǎn)，主要緣于血液在血管中流動(dòng)將熱能從靶點(diǎn)帶走。這種熱消退現(xiàn)象可以通過(guò)暫時(shí)血管阻塞克服，如普林格爾策略。RFA不應(yīng)在鄰近大膽管結(jié)構(gòu)附近進(jìn)行，特別是離肝門只有1-2厘米的地方，會(huì)導(dǎo)致膽管狹窄和瘺的風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于RFA的癌癥結(jié)果只有二項(xiàng)II期試驗(yàn)和大量回顧性研究。RFA治療CLM后的中位生存24-45.3個(gè)月，5年OS是18-33%，肝切除中位生存41-80個(gè)月，5年OS是48-71%。即使RFA中最低局部復(fù)發(fā)率也較切除后的局部復(fù)發(fā)率要差。RFA與切除相比，RFA中的CLM是不可切除的更加晚期的肝轉(zhuǎn)移，肝切除可以去除隱匿的肝實(shí)質(zhì)微轉(zhuǎn)移。目前有三個(gè)臨床問(wèn)題存在：RFA在可切除肝轉(zhuǎn)移上同肝切除是可比的嗎？RFA是否能再現(xiàn)肝切除的治愈目的？RFA結(jié)合化療對(duì)不可切除CLM是否獲益？第一個(gè)問(wèn)題是最難回答的。很多作者對(duì)可切除CLM同不可切除CLM行RFA治療進(jìn)行回顧性比較，結(jié)果當(dāng)然是RFA在局部控制率上差于切除。比較過(guò)程中存在顯而易見(jiàn)的不同，這樣得出RFA差于切除的結(jié)論一定是有缺陷的。當(dāng)然RFA的局部復(fù)發(fā)率的確更高，這導(dǎo)致生存降低。這些數(shù)據(jù)支持切除仍作為可切除CLM的金標(biāo)準(zhǔn)。一些作者建議通過(guò)選擇合適的病人，反復(fù)微創(chuàng)方式使用RFA能夠克服局部易復(fù)發(fā)的缺陷，這個(gè)模式同乳癌保乳治療模式相似。RFA的最終角色應(yīng)是建立在良好的識(shí)別RFA和切除內(nèi)在的不同優(yōu)缺點(diǎn)，這樣選擇不同的適應(yīng)癥更好發(fā)揮二種治療的優(yōu)勢(shì)。RFA是否能用于可切除CLM病人并獲益嗎？II期試驗(yàn)EORTC40004中52名不可切除CLM接受了RFA+切除治療，5年OS是43%。Karanicolas采用消融+手術(shù)治療不可切除、預(yù)后差CLM，5年OS是56%。這些數(shù)據(jù)支持RFA用于不可切除CLM，RFA能潛在代替二期肝切除，病人恢復(fù)更快，更早開(kāi)始輔助治療，避免二期手術(shù)期間病情進(jìn)展。RFA+化療是否適合用于不可切除的CLM呢？CLOCC試驗(yàn)隨機(jī)119名病人進(jìn)入化療組或化療+RFA組。RFA組病人PFS是16.8個(gè)月，明顯好于單純化療組的9.9個(gè)月。但試驗(yàn)招募緩慢，無(wú)法最終評(píng)估OS，無(wú)法知道PFS獲益是否可轉(zhuǎn)化為OS獲益。MWA是快速發(fā)送高溫治療大的肝臟損害的一種治療方法。電極在超聲或CT引導(dǎo)下置入腫瘤內(nèi)，微波凝結(jié)器產(chǎn)能并轉(zhuǎn)化為微波，凝固性壞死使細(xì)胞死亡組織損壞，這種作用較少依賴組織的變化，在某些方面優(yōu)于RFA，應(yīng)用更安全，潛在導(dǎo)致更低的局部復(fù)發(fā)和并發(fā)癥。更短的波長(zhǎng)使得在不同密度的組織內(nèi)允許快速加熱，較少損失能量。但這項(xiàng)技術(shù)同RFA相比有2個(gè)缺點(diǎn)，大血管附近的熱消退效應(yīng)及炭化后大損害損毀不完全。這項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在動(dòng)物模型上已很好的體現(xiàn)。MWA對(duì)大于3厘米的損害可能獲益更多，因?yàn)橥琑FA比起來(lái)，脫水和炭化似乎就不那么重要了。最近的多中心試驗(yàn)顯示了只有6%的低局部復(fù)發(fā)率，然而最大的作用表現(xiàn)在≥3 cm損害的無(wú)復(fù)發(fā)生存上，同RFA的研究結(jié)果正好相反。同RFA一樣，MWA也未很好的研究，理論上的獲益仍未明確的轉(zhuǎn)化成為臨床結(jié)果的改善。冷凍消融冷凍消融包括液氮或氬氣在超聲引導(dǎo)下分發(fā)至肝腫瘤內(nèi)。在快速冰凍過(guò)程中冰晶能損壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，殺死腫瘤細(xì)胞。冷凍消融已不再受追捧，主要因?yàn)橥琑FA相比高并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率。并發(fā)癥中有一個(gè)致死性的并發(fā)癥冷休克，表現(xiàn)為低溫、凝血異常、呼吸衰竭和腎衰。肝動(dòng)脈輸注肝動(dòng)脈輸注（HAI）通過(guò)泵與導(dǎo)管連接，導(dǎo)管再植入肝十二指腸動(dòng)脈，導(dǎo)管頭置入肝十二指腸-肝動(dòng)脈接合部。這種治療可與全身化療聯(lián)合使用，同時(shí)還可加用開(kāi)腹或腹腔鏡肝切除或RFA。通過(guò)肝動(dòng)脈化療可以減少毒性，這是因?yàn)楦无D(zhuǎn)移癌幾乎只由肝動(dòng)脈供血，而正常肝組織主要從門脈獲得血供?；熕幹苯幼饔迷黾蛹?xì)胞毒藥物數(shù)量，而不增加全身副作用。由于肝臟高能力攝取FUDR，肝動(dòng)脈給藥幾乎可以使用相當(dāng)全身化療的藥物劑量，但卻不增加毒性。I和II期HAI研究顯示反應(yīng)率在以往治療過(guò)的病人是52-75%，而對(duì)未曾化療過(guò)的病人反應(yīng)率更高。HAI能使不可切除的CLM轉(zhuǎn)化為可切除的。聯(lián)合HAI和全身化療顯示反應(yīng)率超過(guò)90%，24-47%的病人轉(zhuǎn)化為可切除。在未接受過(guò)化療的病人中轉(zhuǎn)化為可切除的比率更高，可達(dá)53-57%，其中還包括肝臟嚴(yán)重受侵的病人。HAI還用于輔助治療的研究，病人主要是CLM切除后高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)者，DFS明顯提高，但OS無(wú)改善。HAI泵注的合并癥大約是20%，約一半可以調(diào)整后繼續(xù)治療。膽管硬化是長(zhǎng)期并發(fā)癥，可以通過(guò)膽管支架解決，不影響OS。放化療經(jīng)動(dòng)脈放化療（TACE）可以采用傳統(tǒng)方式如使用乳膠或乙碘油聯(lián)合化療輸注，或是使用藥物洗脫珠負(fù)載的伊立替康（DEBIRI-TACE）。沒(méi)有人比較這二種方式，通常是各個(gè)學(xué)院各有偏好。DEBIRI最初在2006年報(bào)道，同放射栓塞（RE）相比，毒理數(shù)據(jù)顯示更為嚴(yán)重的栓塞后并發(fā)癥，40%病人右上腹疼痛，80%出現(xiàn)發(fā)熱，27%惡心，70%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。盡管存在這么多癥狀，78%病人可獲得治療反應(yīng)，超過(guò)90%病人報(bào)告狀態(tài)改善超過(guò)4個(gè)月，中位反應(yīng)率持續(xù)時(shí)間達(dá)6個(gè)月，中位生存25個(gè)月。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移、標(biāo)準(zhǔn)化療無(wú)效的病人，隨機(jī)分入DEBIRI或FOLFIRI化療。DEBIRI組中位生存明顯改善為22個(gè)月，F(xiàn)OLFIRI組為15個(gè)月。RERE是研究最透澈的栓塞技術(shù)用于治療CLM。RE中可以使用采用90Y，有二種商業(yè)化的微粒，一種包含生物兼容的樹(shù)脂（SIR-Spheres），另一種包含玻璃（TheraSphere）。累及門脈是SIR-Spheres的禁忌癥。最常見(jiàn)的副反應(yīng)是胃腸道毒性。減少毒性的第一步是進(jìn)行腹主動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈分布的X線檢查，并脈絡(luò)化肝動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)。胃腸道潰瘍與來(lái)自于營(yíng)養(yǎng)胃腸道的肝外動(dòng)脈中的微粒有關(guān)。Tc99 m大顆粒聚合蛋白掃描用于治療前評(píng)估是否存在動(dòng)靜脈短路并鑒定非靶器官，如胃腸道和肺。肺分流部分（LSF）依據(jù)圖像和劑量減少來(lái)計(jì)算。毒性通常是輕微的，可在1-4周內(nèi)自行緩解，癥狀包括疲勞、腹痛、惡心、厭食。反應(yīng)率12.9-35.5%，其中24-65%獲得疾病穩(wěn)定。90Y的中位OS是10.2-12.6個(gè)月，這是在化療失敗后病人獲得的。體外照射歷史上體外放射治療并不用于肝腫瘤，由于獲益與肝毒性間的治療窗很小。立體定向放射治療，初始用于神經(jīng)外科，可以向靶部位精確發(fā)送高濃聚的離子射線，稱為體部立體定向放射治療。1年或2年局部控制率是67-100%和55-92%，中位生存20.5-34個(gè)月。Chang報(bào)告結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移局部控制率是劑量依賴性的，如劑量≥42 Gy則18個(gè)月的局部控制率是84%，而<42 Gy則只有43%。據(jù)此作者推薦應(yīng)總劑量42 Gy，分3次照射。結(jié)論對(duì)可切除的CLM仍應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。對(duì)于擬行擴(kuò)大切除的更加進(jìn)展期的病人有很多選擇，如全身化療、PVE、二期肝切除、消融和HAI。但較少有III期試驗(yàn)比較這些治療模式，選擇何種治療主要與病人有關(guān)。治療肝轉(zhuǎn)移需要多學(xué)科合作，而關(guān)于治療CLM的所有治療方法的知識(shí)不斷在更新。如果病人經(jīng)歷某種治療模式以增加切除可能，這是治療的主要目的。如果病人持續(xù)無(wú)法切除，那么治療主要以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存和總生存為目的。

軟骨保護(hù)劑(chondroprotecfive agents)也稱為改變結(jié)構(gòu)藥物，是能部分或全部地阻斷或緩解OA者關(guān)節(jié)軟骨損害的藥物。目前我國(guó)臨床上正在使用的藥物有：玻璃酸納注射液、葡萄糖胺、硫酸軟骨素、四環(huán)素族抗生素、雙膦酸鹽等，尤以前2藥使用較普遍。玻璃酸鈉是關(guān)節(jié)組織中細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，參與細(xì)胞外液中電解質(zhì)和水分的調(diào)節(jié)，參與關(guān)節(jié)軟骨創(chuàng)傷修復(fù)和電化過(guò)程，潤(rùn)滑關(guān)節(jié)，抑制吞噬細(xì)胞游走和吞噬，遮蔽痛覺(jué)受體。在OA的早期使用，對(duì)于緩解關(guān)節(jié)的疼痛，增加關(guān)節(jié)的活動(dòng)度，消除滑膜炎癥有肯定的療效。缺點(diǎn)是需關(guān)節(jié)內(nèi)注射用藥，藥物價(jià)格較高，停用后不能長(zhǎng)時(shí)間保持療效。D-萄糖胺由硫酸角質(zhì)素和透明質(zhì)酸組成的氨基己糖。它能刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白聚糖，直接阻斷多種蛋白酶的活性，抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)氧化物殘基。用于治療OA，有助于抑制炎癥反應(yīng)，防止疾病進(jìn)展，改善關(guān)節(jié)功能。缺點(diǎn)是作用起效較慢，需按療程長(zhǎng)時(shí)間用藥。