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淺談乙肝大三陽和小三陽

感染乙肝病毒后，病毒在肝細胞中復制繁殖，血清中可檢出與乙肝病毒感染相關的各種抗原抗體，醫(yī)學上稱為乙肝病毒檢查（俗稱兩對半），常規(guī)可檢出的為：表面抗原（HBsAg）、表面抗體（HB?鄄sAb）、E抗原（HBeAg）、E抗體（HBeAb）、抗核抗體（HBeAb）。其中HbsAg陽性， HBeAg陽性，抗HBc陽性，俗稱大三陽；HbsAg陽性，抗HBe陽性，抗HBc陽性，俗稱小三陽。乙肝大小三陽并不是規(guī)范的學術名詞，但在患者中廣泛流傳，大三陽指乙肝病毒處于復制階段，傳染性較大，小三陽則表示病毒已基本停止復制，若乙肝病毒DNA陰性，則基本不再具有傳染性。 近年來發(fā)現部分小三陽患者血清中乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陽性，同樣具有傳染性，證明是乙肝病毒出現了變異株。 病毒的標志與患者的病情是不平行的，病情的輕重與肝功能的好壞一致。幼兒時期感染乙肝病毒的前數年至十余年間，病毒和機體“和平共處”，血清中表現為大三陽，肝臟的損害通常較輕，有一部分被感染者，尤其是女性被感染者，病毒可長期或終身和機體“和平共處”，稱為“病毒攜帶者”，可以生活到50-70歲以上，沒有明顯癥狀，并不一定因肝臟疾病病故，他們主要起著傳染源的作用。而更多的被感染者在13－23歲，由于機體免疫系統(tǒng)的成熟，能識別受感染的肝細胞而出現清除這些受感染肝細胞的反應，大量病毒被清除，而同時被感染的肝細胞也遭到破壞，此反復的清除、破壞過程，也就是機體自身的自限性愈復（自愈）過程。若干年后病毒基本清除，血清中的E抗體出現，E抗原相繼消失，也就是從大三陽轉成了小三陽。 遺憾的是，有2/3左右被感染者，其自身的清除反應，不能完全清除肝內潛伏的病毒，病毒的復制、清除、肝臟的修復周而復始地進行，這部分被感染者的未來，則是肝臟不同程度的纖維化，部分病人40歲左右已發(fā)展為肝硬化，甚至出現了腹水或癌變，此時盡管轉成了小三陽，也僅僅表示病毒被大多清除但肝臟損害已相當嚴重了。 由此可見，大三陽轉為小三陽若在25、30歲以前完成，對機體來說是完成了清除病毒的過程，肝臟的損害也較輕；而清除反應（肝炎持續(xù)活動，轉氨酶反復升高）持續(xù)進行，則40歲前后，對大多數慢性乙肝病人來說，即使轉成了小三陽，也都有了不同程度的肝纖化或肝硬化。

藥物不可能治愈肝硬化！

肝硬化是消化內科的常見病，占消化內科住院病人的很大一部分。在中國，肝硬化的主要治療手段還是藥物。但要明確的是，消化科治療肝硬化的主要目標是各種各樣的并發(fā)癥，其中最主要的并發(fā)癥是上消化道出血、肝性腦病、腹水、電解質酸堿平衡紊亂等。說是治療，其實叫搶救更加合適，因為對于失代償的肝硬化病人，這些并發(fā)癥都有可能在短時間內奪取患者的生命，即便度過并發(fā)癥的危險期，肝硬化病人大多數壽命也不會太長，偶爾有肝硬化病人從診斷到死亡二十年以上的，我也見過幾個，但這些病人的肝硬化診斷往往存在疑問。肝硬化病人就像走在一個終點已知，坎坷不平的小路上，有些人能夠走完這不算長的路程，有些則不小心摔倒在坑坑洼洼里就再也起不來了。內科醫(yī)生，或者說各種針對肝硬化并發(fā)癥藥物和介入手段，只不過是幫助病人從坑坑洼洼里爬出來，或者盡量避開崎嶇不平的地方。能夠將終點設置到和正常人相仿，目前可能只有肝移植一種方法。 盡管如此，當一個肝硬化病人來就診時，我們仍然要給他用“治療”肝硬化的藥物。尤其是中國，所謂治療肝硬化的藥物更是五花八門。大體可以分為這么幾類： 第一類、抗病毒藥物。因為中國人的肝硬化大多是乙型肝炎后肝硬化，所以抗病毒治療主要是針對乙型肝炎病毒。因為中國的乙型肝炎病人大多分給感染科或者肝病科治療，作為消化科醫(yī)師很少接觸乙型肝炎病毒的治療問題。這方面也沒有多少經驗。除了干擾素以外，目前有很多核苷類似物。干擾素在中外指南上都不能用于肝硬化的病人。所以肝硬化病人使用的抗病毒藥物絕大多數是核苷類似物，比如拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋等等。由于這些藥物上市比較新，臨床使用還不到十年時間，最早的拉米夫定在中國批準上市是1999年，盡管國內外多數臨床試驗報告都支持他們的應用，但不要忘了這些臨床試驗都是由廠家贊助的。筆者倒是確實見到過服用拉米夫定效果顯著的，但從來沒有親自做過大樣本的隨機對照試驗。并且這些藥物的耐藥問題，服用療程問題都沒有定論。最重要的一點，抗病毒藥物只能減緩肝臟的破壞，卻無法逆轉肝硬化。有兩個例子可以幫助人們理解這一點，一個是我經常給病人舉的疤痕的例子，皮膚上小的傷痕可以完全消失，但如果嚴重的傷痕，所形成的疤痕是不可能消散的。還有一個是一位老主任對病人作的解釋：如果是一個略微缺水的蘋果，你趕緊采取點措施可能還有得救，如果是一個已經風干了的蘋果，任何方法都不可能使其復原了。 第二類、屬于治療肝硬化并發(fā)癥的藥物，按照我的理解屬于急救藥物。比如幫助肝硬化患者腹水減少的利尿劑、治療上消化道出血的血管收縮藥、治療肝性腦病的藥物等等。這些藥物有便宜的，也有昂貴的，有用了很長時間的，也有剛剛才開始推廣的。只要嚴格掌握適應癥，使用藥物減輕腹水，治療急性上消化道出血是安全有效的。當然不可能所有患者都有效，比如有的患者腹水即使將利尿劑用到最大量，多種利尿劑聯(lián)合應用也沒用，這種稱之為難治性腹水的治療相當困難，其中有一部分患者是因為肝硬化病人伴隨的功能性腎衰，是由于肝硬化病人多種血管活性因子和血流動力學紊亂造成的腎功能不全。至于最常見的也是最驚心動魄的上消化道出血，藥物治療有便宜的也有昂貴的。經典的就是垂體后葉素，非常便宜，哪怕是自費的窮人也能夠用得起，效果也是顯著的，但是偶爾有一些缺點，因為這種藥物是通過作用于血管使血管收縮從而起到止血的效果，但是由于特異性較差，不僅作用于醫(yī)生希望它發(fā)揮作用的胃腸道血管，同時還作用于外周和心臟的血管，因此有冠心病或者潛在冠心病的病人，使用它有可能誘發(fā)心肌梗死。不僅如此，它還能夠促進胃腸道的蠕動，所以有相當多的病人使用時會不停的排泄稀便，同時伴有腹痛，比較痛苦。最后一點垂體后葉素的劑量調整相當麻煩，需要慢慢加量和慢慢減量，因為治療消化道出血的垂體后葉素在點滴中濃度比較高，每分鐘的入量又相對較低，即所謂“高濃度、低劑量”，每次調整劑量時護士或醫(yī)生都要盯著液體的低速，數著秒表來調整。目前國內外很多醫(yī)院大部分采用生長抑素及其類似物治療肝硬化病人門脈高壓造成的上消化道出血。它的作用機理也是通過收縮內臟血管，抑制胃腸道蠕動起到止血的效果，但是相對垂體后葉素作用部位特異，所以副作用比較少。 這里要提一下白蛋白的應用。以往以及現在很多醫(yī)生認為低白蛋白血癥和門脈高壓是肝硬化腹水的兩個主要原因，所以對于嚴重低蛋白血癥的腹水病人，應用利尿劑的同時積極補充白蛋白被認為是一種常規(guī)的治療手段。但是近些年來的研究認為，這種說法并沒有確鑿的證據。由于白蛋白價格較貴，并且屬于從人體血液中提取出來的東西，再加上中國人的進補文化，白蛋白一度被認為是大補的東西，筆者甚至遇到過某領導干部自覺身體較虛，托關系偽造低蛋白化驗單補上一瓶白蛋白的怪事。甚至某些醫(yī)生也認為白蛋白是所謂的大補之藥。其實白蛋白的主要作用是保持體內的膠體滲透壓，以調節(jié)血管內外的液體平衡，在他的主要生理作用中，沒有所謂的營養(yǎng)價值。肝硬化病人由于肝臟合成能力下降，很多伴有低蛋白血癥。所以對肝硬化病人，尤其是伴有腹水者，補充白蛋白一直是教科書上的經典內容。但在2006年發(fā)表在國際著名胃腸病學雜志《Gut》上的肝硬化腹水治療指南上，只字未提白蛋白的應用，對于肝硬化的腹水形成機制，也主要是兩條：門脈高壓和水鈉潴留。第七版以前的《內科學》一直是門脈高壓和低蛋白血癥，第七版改為膠體滲透壓下降，但主要意思還是低蛋白血癥。也許這還是一個處于爭議之中的問題。然而想要國內醫(yī)生改變肝硬化腹水補充白蛋白的慣性思維，這不僅僅是一個專業(yè)知識的問題，恐怕還有國內醫(yī)學倫理的考量。如何說服反復就診、久病成醫(yī)的病人，大多數人都在用，他也曾經經常用的昂貴的白蛋白居然可能無效，這對患者和病人都是很難接受的?？峙逻B教科書的編寫者也感到為難。 第三類、眾多所謂保肝和抗肝纖維化的藥物。不管是中國醫(yī)院住院的常規(guī)靜脈用藥，還是門診的口服藥，所謂的保肝藥都是用量和花費巨大一種藥物。醫(yī)生每天都在開，病人每天都在吃，誰都沒有覺得有什么問題。甚至病人會主動向醫(yī)生提出能否給加點保肝藥。這其中有所謂的西藥，有中草藥和中成藥，有很便宜的普通甲類藥，有略微貴一些的醫(yī)保乙類藥，還有不少非常昂貴的自費藥。不管是哪類藥，有一點是明確的，至今沒有一種是經過了嚴格的隨機對照雙盲檢驗證明確實有效的。有些稍微嚴格的試驗發(fā)現這些所謂的保肝藥至少對肝硬化病人延長生存期沒有幫助。國內倒是有不少宣稱某種保肝藥有效的論文發(fā)表，但這些論文的作者很多就是他們宣布有效的藥物的研發(fā)和生產者，或者是受研發(fā)和生產者的資助進行所謂的研究。仔細閱讀這些論文，發(fā)現很多根本沒有遵循隨機對照的原則，試驗組和對照組的病情沒有可比性（大部分情況下試驗組的病情要輕一些，這樣自然治療效果似乎要好于對照組），觀察的指標要么是患者的主觀感受，要么是特異性、敏感性以及重復性均不好的檢驗指標。很少有國際公認的價值較高的生存期，死亡率，致殘率，病理變化等指標的觀察。尤其是有些中醫(yī)專業(yè)期刊上的文章，經常稀里糊涂的就出來一個治愈率，大概中醫(yī)對治愈這個醫(yī)學術語有自己的解釋。曾經在網上碰到過一個暗示自己比西醫(yī)高明的中醫(yī)，他對治愈的理解就是患者自己感覺好了。所謂的抗纖維化藥物也基本上仍屬于捕風捉影的階段，目前很多所謂抗纖維化治療的觀察指標是血清中的纖維蛋白代謝相關的分子，這些分子的血清濃度和實際肝纖維化的相關性，還不能得到證實，拿還不確切的指標來評價療效，有點星際迷航的感覺。