腫瘤科

原創(chuàng) 2016-11-24 wrang2008 腫瘤時(shí)間 乳腺癌的治療經(jīng)歷了從腫瘤分期到免疫組化表型再到分子病理診斷的發(fā)展過程。目前乳腺癌治療是基于分子分型的治療。腦是乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，分子分型能否指導(dǎo)腦轉(zhuǎn)移治療還不明確。來自澳大利亞彼得麥克卡勒姆癌癥中心的 Claire Phillips 等對(duì)不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)行了綜述，文章發(fā)表在 The Breast 雜志上。 腦轉(zhuǎn)移（BM）影響腫瘤患者生活質(zhì)量及生存期。美國(guó)每年新發(fā)腦轉(zhuǎn)移 20 萬(wàn)例，其中乳腺癌占 10%～15%。與歷史數(shù)據(jù)比較，乳腺癌 BM 發(fā)病率在增加，原因可能是系統(tǒng)治療有效率提高和 MRI 普遍開展。按照分子分型，三陰性（TNBC）、HER2 陽(yáng)性、激素受體陽(yáng)性（HR+）的晚期乳腺 BM 發(fā)生率分別為 25～46%、30～55% 和 10%，中位 OS 分別為 6 個(gè)月、20 個(gè)月和 10 個(gè)月。 預(yù)后因素 主要預(yù)后因素是 PS 評(píng)分和分子分型。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)分（BrGPA）被認(rèn)為是目前最佳的預(yù)后工具。年齡對(duì)預(yù)后也有影響，但作用小，病灶個(gè)數(shù)與預(yù)后無關(guān)。腦轉(zhuǎn)移大小和部位的預(yù)后價(jià)值還不明確，盡管腦轉(zhuǎn)移灶體積大，放療控制率下降，但對(duì)生存影響還未見報(bào)道。因腦干轉(zhuǎn)移多無法手術(shù)或放療時(shí)劑量強(qiáng)度下降，是預(yù)后較差的轉(zhuǎn)移部位。 分子分型 分子分型不同，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率和預(yù)后不同?？煞譃?TNBC、HER2 陽(yáng)性和 HR+三個(gè)亞型。 1. TNBC 亞型 TNBC 傾向于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。從早期腫瘤到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)間短，初診時(shí)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他亞型高，腦轉(zhuǎn)移常發(fā)生于化療耐藥顱外病灶進(jìn)展時(shí)，放療后腦轉(zhuǎn)移易復(fù)發(fā)。TNBC 腦轉(zhuǎn)移的中位 OS 為 6 個(gè)月，其中 PS 評(píng)分高為 9 個(gè)月，而 PS 評(píng)分差為 3 個(gè)月。 2. HER2 陽(yáng)性亞型 HER2 陽(yáng)性亞型易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，在顱外病灶控制或進(jìn)展情況下都可能發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。后線抗 HER2 治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效。HER2 陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移特點(diǎn)是多發(fā)體積小病灶，常伴軟腦膜轉(zhuǎn)移。PS 評(píng)分好患者預(yù)期生存期較長(zhǎng)。 3. HR+ 亞型 是預(yù)后較好亞型。腦轉(zhuǎn)移初診時(shí)發(fā)生率低，常在多線治療后出現(xiàn)。HR+腦轉(zhuǎn)移預(yù)期生存期 15～17 個(gè)月。 腦轉(zhuǎn)移微轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) 腦轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)及分子表型和發(fā)生隱匿性腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系還不清楚?；仡櫺匝芯刻崾?，SRS 治療 1 年后 TBNC、HER2 陽(yáng)性和 HR+顱內(nèi)治療失敗率分別為 79%、36% 和 47%。失敗和原腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、顱外病灶情況和全身治療的關(guān)系未見報(bào)道。 腦轉(zhuǎn)移治療手段 1. 全腦放療（WBRT） WBRT 是一種局部治療手段，對(duì)腦組織放療強(qiáng)度中等。對(duì)于不適合 SRS 或手術(shù)的多發(fā)有癥狀 BM 及軟腦膜轉(zhuǎn)移，WBRT 是重要的姑息治療手段，多數(shù)患者能從治療中獲益。 WBRT 近期不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、惡心、嘔吐、脫發(fā)、嚴(yán)重的中耳炎。治療后 2～4 個(gè)月出現(xiàn)短期記憶力下降，特別是老年患者。長(zhǎng)期對(duì)認(rèn)知功能有影響。保護(hù)海馬區(qū) WBRT 可避免對(duì)認(rèn)知功能損害，海馬區(qū)放療劑量降低后該區(qū)域腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 4.5%。因?yàn)檎J(rèn)知功能損害多發(fā)生在 1 年后，建議預(yù)期生存期超過 1 年患者使用保護(hù)海馬區(qū) WBRT。 2. 立體定向放射治療（SRS） SRS 劑量為正常腦放療劑量的 1～5 倍，適用于 3 cm 以下腫瘤，特殊部位可擴(kuò)大到 4 cm。 SRS 幾乎可用于所有部位腦轉(zhuǎn)移，毒性與腫瘤部位和放療劑量有關(guān)。急性不良反應(yīng)較少，可能短期導(dǎo)致腦水腫加重，但是顱外癥狀少見。SRS 完成 9～12 個(gè)月后，約 20%～25% 出現(xiàn)放療相關(guān)壞死，但多數(shù)無癥狀，有癥狀放療相關(guān)壞死發(fā)生率＜10%。 3. 手術(shù) 現(xiàn)代神經(jīng)外科技術(shù)進(jìn)展很快，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，回顧性數(shù)據(jù)表明 91% 患者術(shù)后神經(jīng)癥狀緩解。術(shù)后并發(fā)癥包括神經(jīng)損傷、感染、切口愈合困難和麻醉相關(guān)毒性。對(duì)于占位效應(yīng)明顯、中線偏移、病灶超過 3 cm、PS 評(píng)分高且顱外病灶控制患者外科手術(shù)可獲益。 4. 系統(tǒng)治療 對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效的化療藥物有卡培他濱、鉑類、微管抑制劑、替莫唑胺、甲氨蝶呤等。靶向藥物有 TDM-1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼等。放療可能增加藥物敏感性。 治療建議 1. 無癥狀者不推薦行腦 MRI 篩查。對(duì)于 PS 評(píng)分好的患者，腦轉(zhuǎn)移診斷和治療后建議每 3 個(gè)月行 1 次腦影像學(xué)檢查，特別是小的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移而未行 WBRT 者。 2. 腦 MRI 是腦轉(zhuǎn)移，特別是軟腦膜轉(zhuǎn)移最佳的影像學(xué)檢查手段，可以提供更多的預(yù)后信息。但是，強(qiáng)化 CT 對(duì)于檢測(cè)病情和臨床治療決策已經(jīng)足夠。 3. 皮質(zhì)醇激素是緩解顱內(nèi)壓增高相關(guān)癥狀的主要藥物。除中線偏移、嚴(yán)重血管性水腫或腦干壓迫，無癥狀腦轉(zhuǎn)移不需要激素治療。根據(jù)癥狀滴定激素劑量，劑量越低副反應(yīng)越低。 4. 不需要預(yù)防性使用抗癲癇藥物，癲癇發(fā)作時(shí)可考慮使用。切除責(zé)任病灶癲癇癥狀可緩解。有緊急神經(jīng)癥狀的可優(yōu)先考慮外科切除。 5. 多學(xué)科隊(duì)伍包括放療、神經(jīng)外科和腫瘤內(nèi)科，對(duì)于新發(fā)孤立腦轉(zhuǎn)移和治療進(jìn)展腦轉(zhuǎn)移適合多學(xué)科討論。治療結(jié)果要反饋回來。 治療決策 根據(jù)分子分型治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)和指南有限，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移如何治療呢？ASTRO 有不分瘤種的腦轉(zhuǎn)移治療指南。ASCO 有關(guān)于 HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移指南，但針對(duì) TNBC 和 HR+目前還沒有。 雖然針對(duì)乳腺癌 BM 缺乏高級(jí)別證據(jù)，但基本可按照以下框架處理（見表 1 ）。 表 1 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療框架 特點(diǎn) 問題 第一步 患者特點(diǎn) PS 評(píng)分 預(yù)期生存期？ 手術(shù)是最好選擇嗎？無癥狀時(shí)對(duì) BM 進(jìn)行治療嗎？ 癥狀 合并癥 適合手術(shù) 抗凝治療？抗血小板治療？ 第二步 疾病特點(diǎn) 分子亞型 可能自然病史？預(yù)期生存期？ 顱外疾病 存在？沒有？進(jìn)展？ 系統(tǒng)治療 幾線治療？其他治療方法？對(duì)顱外、顱內(nèi)病灶有效性？ 個(gè)數(shù) 1個(gè)、≤ 4 個(gè)、大于 4 個(gè)？ 大小 是否考慮手術(shù)？ SRS 適合嗎？ 位置 手術(shù)可能性？ 水腫程度 輕度、中度、還是需要處理？ 初診還是進(jìn)展 以前治療？ 治療舉例 1. PS 評(píng)分差（KPS

1一般惡性腦腫瘤都伴有瘤周水腫，水腫加重就加大占位效應(yīng)，更多的影響病人，壓迫侵蝕瘤周腦組織，其占位癥狀和體征就更突出。 2 伽瑪?shù)吨委熌[瘤后，發(fā)生放射性水腫的機(jī)會(huì)是20%。具體那個(gè)病人能發(fā)生，術(shù)前難以確定，總的趨勢(shì)是：惡性腫瘤尤其是膠質(zhì)瘤，更容易發(fā)生水腫，或者靠近腦室循環(huán)通路附近的腫瘤，發(fā)生水腫后阻塞壓迫腦室循環(huán)通路，引起顱內(nèi)高壓，危及生命，越是靠近顱底的腫瘤，水腫的發(fā)生率倒不是太高，功能區(qū)或者中央溝附近的轉(zhuǎn)移瘤，就得特別注意，嚴(yán)控水腫壓迫中央溝靜脈，引起回流障礙，出現(xiàn)偏癱失語(yǔ)等嚴(yán)重并發(fā)癥，筆者從事伽瑪?shù)督暧龅饺X轉(zhuǎn)移瘤的，術(shù)后出現(xiàn)偏癱，經(jīng)脫水治療半月后逐步恢復(fù)正常，良性腫瘤發(fā)生水腫的幾率更小一些。 3 針對(duì)這種情況不管有否水腫都會(huì)在治療當(dāng)天及術(shù)后應(yīng)用脫水藥，預(yù)防和治療可能出現(xiàn)的水腫，常用有效的藥物多是甘露醇和地塞米松。水腫出現(xiàn)按出現(xiàn)時(shí)間，急性水腫，亞急性和慢性水腫，相對(duì)來說，隨著時(shí)間再發(fā)水腫的幾率就降低了，關(guān)鍵是早期。 4病人有否糖尿病和電解質(zhì)離子是否正常也是醫(yī)生術(shù)前關(guān)心問題之一，因?yàn)樾g(shù)后要用地塞米松，沒有糖尿病，用著才放心，有糖尿病，激素的應(yīng)用就要慎重或者不用。 5具體用法： 20%甘露醇 150毫升 地塞米松 5毫克（入壺） 靜脈快滴 1／12小時(shí) 可以連續(xù)用三到五天 6 病人出院后，注意觀察病情變化，經(jīng)常通過好大夫網(wǎng)站與有關(guān)大夫聯(lián)系，必要時(shí)可以再間斷用一次。 7用藥時(shí)，注意補(bǔ)鉀和離子變化及腎功能。

1 一般來說做伽瑪?shù)吨委?，采用核磁定位，通常采?.5T的核磁，薄層掃描，常規(guī)的是軸位，增強(qiáng)，特殊部位的加冠狀和矢狀位 2 對(duì)身體內(nèi)有金屬的病人區(qū)別對(duì)待：有心臟支架的要按著支架生產(chǎn)廠家的說明標(biāo)識(shí)，予以限制，現(xiàn)在不少生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的材質(zhì)很純，可以接受1.5T場(chǎng)強(qiáng)的核磁檢查 3 實(shí)在不允許的，只能采用CT定位 4 盡量不要采用3.0T核磁定位，因?yàn)楣潭^架的鈦釘產(chǎn)熱，燙傷頭皮