大腸癌肝轉(zhuǎn)移的五大治療方式詳解

近年來，隨著多學(xué)科的發(fā)展，外科技術(shù)的進(jìn)展、 新的化療藥物的出現(xiàn)，大腸癌肝轉(zhuǎn)移已被認(rèn)為是潛在可治愈的疾病。本文就大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域的相關(guān)方法做一闡述。

1 手術(shù)治療

雖然隨著化療藥物的更新， 使大腸癌肝轉(zhuǎn)移病人生存期不斷延長， 甚至有的病人肝轉(zhuǎn)移灶完全消失(complete response,CR)，但僅依賴單純化療不可能達(dá)到治愈。手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶才是目前治愈大腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除患者的中位生存期可達(dá)35個月， 5年存活率可達(dá)30％～50％^（1）。2010年中國大腸癌肝轉(zhuǎn)移診療指南曾明確提出了腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療的指征^（2）：

( 1 ) 大腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除。

( 2 ) 根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍可完全切除(R0)肝轉(zhuǎn)移灶，要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積30％～50％。

( 3 ) 病人全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變。

隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)不再受轉(zhuǎn)移灶的大小、 數(shù)目、 部位、 分布、 手術(shù)切緣肝外轉(zhuǎn)移病灶等因素的限制。另外，不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者，經(jīng)術(shù)前轉(zhuǎn)化治療后，如果轉(zhuǎn)移灶可切除宜盡早切除。新輔助化療后肝轉(zhuǎn)移灶“ 消失” 的患者， 仍需要手術(shù)切除。

2 非手術(shù)治療

2.1.化療

全身系統(tǒng)化療是提高大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者存活率，減輕腫瘤相關(guān)癥狀和改善生活質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)治療，過去40年中，氟脲嘧啶（5-FU）是不能切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移患者全身化療的基礎(chǔ)性藥物。5-FU作為單藥治療就可以使中位生存期延長8-11個月⁽³⁾。 新的口服藥物卡培他濱和S1的出現(xiàn)，使氟脲嘧啶類藥物的應(yīng)用更方便，更加強(qiáng)了其作為基礎(chǔ)性藥物的地位。氟脲嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑（FOLFOX或XELOX)或依立替康（FOLFIRI 或 XELIRI )，反應(yīng)率可達(dá)30%～56%，平均生存期可達(dá)18～21個月。這些治療方案已成為當(dāng)前的主流治療^(4-6)。即使作為二線藥物，聯(lián)合化療也可以延長生存期達(dá)12個月⁽⁷⁾。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性和伊立替康的致腹瀉作用常常限制了藥物劑量，有時被迫終止治療^(6,8)。

2.2. 靶向治療

用于臨床治療的靶向藥物有貝伐單抗、 西妥昔單抗和帕尼單抗。貝伐單抗是針對VEGF的人源單克隆抗體，作為一線或二線治療藥物，聯(lián)合化療可以延長無疾病進(jìn)展生存期。與單獨(dú)化療比較，貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶片劑和伊立替康（作為一線治療）或者與FOLFOX(作為二線治療)可以延長總生存期⁽⁹⁾。西妥昔單抗和帕尼單抗治療依賴于K-ras基因表達(dá)⁽¹⁰⁾。西妥昔單抗用于一線治療與單用FOLFIRI比較，單藥治療就可以改善總生存期^(10,11)。一線治療研究證實(shí)轉(zhuǎn)移性腸癌病人平均總生存期接近2年⁽¹²⁾。二線治療平均生存期可達(dá)13個月⁽¹³⁾。帕尼單抗限于三線治療。西妥昔單抗和帕尼單抗的常見副作用是皮膚損害。貝伐單抗常見副作用是高血壓、動脈栓塞、蛋白尿及影響傷口愈合⁽⁹⁾。

2.3. 局部治療

2.3.1.肝動脈栓塞和灌注化療

肝動脈灌注（HAI），包括經(jīng)肝動脈臨時插管給藥及經(jīng)永久置管重復(fù)給藥，此項治療并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)57%，包括出血、感染、血腫、系膜缺血、肝動脈堵塞等^(14,15)，沒有相關(guān)的死亡病例出現(xiàn)⁽¹⁶⁾。肝動脈灌注（HAI）作為局部化療與全身化療聯(lián)合對疾病的進(jìn)展沒有太大的影響^(17-19)。也沒有明顯的總生存期優(yōu)勢^(20,21)，隨著更有效的全身化療藥物的出現(xiàn)，局部化療有望減少。經(jīng)動脈化療栓塞治療（TACE）：此項治療據(jù)報道80%的患者獲益^(22,23)，隨著治療用藥平均生存期在9～62個月⁽²²⁾。最近有研究報道其作為二線治療二年生存率28%⁽²⁴⁾。

2.3.2.消融技術(shù)治療

消融技術(shù)包括熱消融、射頻消融（RFA）、激光誘導(dǎo)熱療（LITT）、微波治療、高強(qiáng)度聚集超聲波治療及冷凍治療。

（1）熱消融法

熱消融通過肝臟組織的熱能波產(chǎn)生，導(dǎo)致組織溫度升高而壞死。當(dāng)細(xì)胞溫度達(dá)到42-45℃持續(xù)30-60分鐘，不可逆的細(xì)胞損害就會發(fā)生。原位消融技術(shù)要求轉(zhuǎn)移灶周圍大約0.5-1cm的熱安全范圍以減少腫瘤再發(fā)的可能⁽²⁵⁾。

（2）射頻消融（RFA）

射頻消融應(yīng)用廣泛，其臨床治療價值已被廣泛認(rèn)可。治療時用射頻針刺入轉(zhuǎn)移灶中心作為一個電極，用15-50瓦功率和350-480赫茲的交流電，電流使腫瘤細(xì)胞組織離子產(chǎn)生振動，導(dǎo)致摩擦熱使局部溫度可以升至100℃，從而導(dǎo)致凝固壞死和不可逆的組織損傷。常見的并發(fā)癥有發(fā)熱、疼痛、肺部并發(fā)癥（如胸腔積液、氣胸）、肝功能失償、肝膿腫、血管或膽道損傷致出血、膽漏及胃腸穿孔⁽²⁶⁾。數(shù)據(jù)表明RFA治療一年存活率達(dá)78%，兩年達(dá)64%，三年25%^(27-29)。射頻消融聯(lián)合全身化療5年生存率存活率可達(dá)30%^(30,31)。

（3）激光誘導(dǎo)熱療（LITT）

直徑400-600微米的石英晶體纖維放入轉(zhuǎn)移灶，用波長800-1064納米的激光產(chǎn)生局部熱效應(yīng)摧毀轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞。并發(fā)癥發(fā)生率大約是7.5%，包括胸腔積液、氣胸、肝膿腫、膽道出血、膽管炎、肝臟血腫、心動過緩、肺栓塞、發(fā)熱和疼痛。30天內(nèi)死亡率約0.1%^(32,33)。接受治療的病人中97%可使腫瘤獲得局部控制^(34-36)。

（4）微波消融治療（MWA）

900MHz頻率的微波攪動組織的水分子產(chǎn)生熱量導(dǎo)致凝固性壞死。用70-90瓦的高能1分鐘就可以產(chǎn)生2cm的凝固性的消融帶⁽³⁷⁾。與RFA比較，微波消融在腫瘤內(nèi)產(chǎn)生的熱量更高，治療時間更短，腫瘤滅活更徹底⁽³⁸⁾。微波治療的并發(fā)癥包括無癥狀胸腔積液，肝膿腫，腹腔內(nèi)出血、腫瘤種植和膽管狹窄^(39,40)。有數(shù)據(jù)證實(shí)微波治療三年生存率可達(dá)51%，五年生存率32%^(41-43)。與單純化療比較，微波治療聯(lián)合肝動脈灌注或全身化療可以明顯改善未切除肝轉(zhuǎn)移患者的生存期^(44,45)。

（5）高強(qiáng)度聚集超聲波治療

高強(qiáng)度聚集超聲波是一個革新技術(shù)，用于各種腫瘤如前列腺癌、腎癌的體外治療，它能使組織溫度升到60℃，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凝固性壞死，除了溫度升高，其機(jī)械效應(yīng)也有助于摧毀腫瘤細(xì)胞⁽⁴⁶⁾。脂肪肝或肝纖維化等肝組織改變不適合此項治療，因?yàn)楦邚?qiáng)度聚集超聲波治療可能導(dǎo)致過多的細(xì)胞損傷⁽⁴⁷⁾。

（6）冷凍治療

冷凍治療是用液氮或氬使腫瘤組織達(dá)到-180℃，細(xì)胞內(nèi)形成冰晶機(jī)械損傷腫瘤細(xì)胞，消融帶邊緣組織被破壞是由于脫水和小血管堵塞。治療的并發(fā)癥發(fā)生率約30%，包括出血、膽道感染、肝膿腫、肺炎、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、腎衰。死亡率在1.5%-4%^(48,49)。如果接受治療的肝組織超過35%，發(fā)生冷休克的風(fēng)險增加^(48,50)。由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的系統(tǒng)紊亂會出現(xiàn)，如發(fā)熱、心動過速，呼吸急促，可以出現(xiàn)ARDS和DIC及腎小管壞死。肝臟的冷凍外科治療三年生存率44%，五年生存率26%^(51-53)。由于局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥比例高，此項治療的應(yīng)用已減少。

2.4. 放射治療

2.4.1外照射治療

外照射治療包括適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、立體定向放療、質(zhì)子放射治療、重離子放射治療及近距離組織間插植治療。外照射作為非侵入性治療選擇適于不適合手術(shù)和消融治療的患者，以往此項治療的作用不大，主要是因?yàn)槿握丈淠褪苄圆?，周圍臨近組織對射線敏感易受損傷。由于照射技術(shù)的進(jìn)步使得肝轉(zhuǎn)移灶的局部照射更安全，安全照射的方法包括適形照射，影像導(dǎo)向，立體定向及呼吸運(yùn)動的處理。質(zhì)子束照射目前在做一期臨床試驗(yàn)。

（1）全肝放療

主要用于肝轉(zhuǎn)移局部疼痛的患者，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是放射性肝病，常常發(fā)生在治療后3個月⁽⁵⁴⁾，臨床表現(xiàn)無黃疸性肝腫大、腹水、轉(zhuǎn)氨酶升高。全肝放療聯(lián)合化療效果優(yōu)于單純放療^(55,56)。

（2）立體定向放療（SBRT）

即4D治療，可以做到影像引導(dǎo)、精確定位、適形劑量分布等高水平的質(zhì)量保證。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)此項治療可以達(dá)到局部腫瘤獲得良好控制而且有長期存活的患者^(57-59)。SBRT可以安全治療腸癌肝轉(zhuǎn)移，劑量超過47Gy能夠控制局部病變，但最佳劑量還不明確^(57,60)。SBRT也存在相關(guān)的并發(fā)癥。

（3）近距離組織間插植治療

用銥-192作為放射源做近距離組織間插植治療，這種肝臟放療方法專業(yè)化要求高，全世界范圍只有幾個中心能進(jìn)行。治療效果與激光誘導(dǎo)熱療相近⁽⁶¹⁾。

2.4.2.選擇性內(nèi)照射（SIRT）

作為核醫(yī)學(xué)方法，是放療與栓塞的聯(lián)合應(yīng)用，用數(shù)百萬個放射性微粒子經(jīng)肝動脈插管植入堵塞肝動脈小分支血管以減少腫瘤血供。目前SIRT主要用于不能切除的多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移患者的三線和四線治療。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示與化療聯(lián)合應(yīng)用可以明顯延長總生存期⁽⁶²⁾。

近年來，大腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，新方法新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，這就要求多學(xué)科，包括外科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療和放射科等各科醫(yī)師合作，根據(jù)患者的病情，討論分析每一種治療手段扮演的角色及治療中應(yīng)用的順序并提出一個科學(xué)的治療方案。建立一個多學(xué)科團(tuán)隊(multidiciplinary team，MDT)能更有效的為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者提供治療。