肺淋巴管平滑肌瘤病

患者，女，34歲。

現(xiàn)病史 患者近1月來無明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難，呈進(jìn)行性加重。感胸悶，無心悸。無咳嗽、咳痰，無低熱、盜汗。無心前區(qū)壓榨感及撕裂樣疼痛。開始為上三樓時感呼吸困難，胸悶、氣促，隨病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)在平地行走約200米即感喘息，呼吸困難。曾在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院住院10余天，考慮結(jié)核轉(zhuǎn)入市某院繼續(xù)治療（具體不詳），病情無明顯好轉(zhuǎn)?；颊咂鸩∫詠?，精神、飲食、睡眠差，大小便如常，體力可，體重下降約5公斤。

體 格 檢 查 T 36.2℃, P88次/分, R20次/分, BP 100/80 mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，體位自主，神清合作，對答切題。皮膚粘膜無出血及黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頭顱五官無畸形，咽紅，雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度腫大。氣管居中，胸廓無畸形。雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音。腹軟，無壓痛、反跳痛 ，肝脾未及，雙下肢無水腫。生理反射存在，病理反射未引出。

腫瘤標(biāo)志物NSE,CEA,CA12-5,CA15-3,角質(zhì)蛋白19片段增高

診斷首先考慮PLAM，目前國內(nèi)文獻(xiàn)報道大于200人，符合診斷有較詳細(xì)資料的160人。

最后診斷：1、肺淋巴管平滑 肌瘤病 2、支氣管肺泡癌

肺淋巴管平滑肌瘤病最早較準(zhǔn)確地定義了此類腫瘤的人是Laipply和Sherrick（1958年），后在1966年，Cornog和Enterline首先以淋巴管肌瘤病一詞報告了此類病變，并總結(jié)了此前以不同名詞報告的相似病例。此瘤罕見。目前認(rèn)為此病屬肺平滑肌的病變，以肺、淋巴系統(tǒng)（包括肺門、腹部及下頸部淋巴結(jié)、胸導(dǎo)管）內(nèi)的平滑肌結(jié)節(jié)性及彌漫性增生為主要特征 淋巴管平滑肌瘤?。↙AM）是一種病因未明，由于平滑肌異常增殖導(dǎo)致支氣管，淋巴管和小血管阻塞，呈進(jìn)行性發(fā)展的全身性疾病。肺部最易受累，常表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)性肺疾病，因此常稱LAM為肺淋巴管平滑肌瘤癥。本病主要發(fā)生在絕經(jīng)期婦女，臨床上常有呼吸困難、自發(fā)性氣胸、乳糜胸等表現(xiàn)，典型的胸部影像學(xué)可見雙肺彌漫分布的薄壁小囊腫。

臨床表現(xiàn)前國內(nèi)外尚無確切的發(fā)病率報告。該病自1937年首次記載至1997年，世界累計報道300余例。美國丹佛間質(zhì)性疾病研究中心10年僅報告16例，占彌漫性肺間質(zhì)疾病的比率<1%，因此LAM被認(rèn)為是一種罕見病。我國有散在的病例報道。南京醫(yī)院鼓樓呼吸科1997~2000間經(jīng)病理診斷了6例LAM，并認(rèn)為該病可能并不罕見，過去診斷率低主要與對其臨床特點認(rèn)識不足以及診斷手段不夠先進(jìn)有關(guān)。非淋巴管平滑肌瘤病幾乎均發(fā)生在絕經(jīng)前婦女，70%發(fā)生在20~40歲之間，僅5%發(fā)生在50歲以后。極少病例發(fā)生在絕經(jīng)之后，但這些病人多長期接受雌激素治療。臨床表現(xiàn)：1.呼吸困難這是本病最常見的初發(fā)癥狀，呈進(jìn)行性加重?？人暂^輕，干咳或有少量白色泡沫樣痰。
2.咳血較常見。多為小量到中等量，多數(shù)表現(xiàn)為痰中帶血，個別大咳血可引起窒息。
3.自發(fā)性氣胸發(fā)生于50%的患者?？蓡蝹?cè)或雙側(cè)，常反復(fù)發(fā)生。也可出現(xiàn)縱隔積氣、后腹膜積氣、咽后積氣和皮下氣腫。
4.乳糜胸25%的病人發(fā)生單側(cè)或雙側(cè)乳糜胸。平滑肌細(xì)胞增殖可導(dǎo)致胸膜或縱隔淋巴管破裂，或因胸導(dǎo)管阻塞形成乳糜胸，是本病的特征性改變。入門為乳白色外觀，甘油三酯含量高，常大于110mg/dl，可見乳糜顆粒。近10%的患者可發(fā)生乳糜腹，乳糜尿（由腹后壁淋巴管擴(kuò)張并與腎集合系統(tǒng)形成異常通道所致）的乳糜心包少見。
5.其它表現(xiàn)約50%的LAM患者可出現(xiàn)腎血管平滑肌瘤，但少有腎功能改變部分病人自覺胸痛。

體格檢查沒有明顯異常，可有呼吸音減弱或消失，約22%的病人胸部可聞及呼氣末啰音。杵狀指趾少見（≤5%） LAM病因不明，許多事實提示本病可能與雌激素有一定關(guān)系。初潮之前不發(fā)生本病，絕經(jīng)后也罕見，為數(shù)不多的發(fā)生絕經(jīng)后的病例也常有補(bǔ)充雌激素素史。本病妊娠期加重，卵巢切除后后減輕，在表現(xiàn)為肺病變的結(jié)節(jié)性硬化癥的病例中，女性占明顯優(yōu)勢，活體組織也證實有雌激素和孕激素受體。但以抗雌激素治療，如切除雙側(cè)卵巢、放射治療、黃體酮等治療，收效并不理想，說明淋巴脈管平滑肌瘤病的發(fā)病機(jī)制除與雌激素有關(guān)外，還有其它重要因素參與。
至于肺間質(zhì)平滑肌增生引起的肺囊腫形成及類似肺氣腫變化原因尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為是由于平滑肌壓迫傳導(dǎo)氣道所致，但有爭議。另認(rèn)為氣道內(nèi)平滑肌增生形成“球-瓣”阻塞效應(yīng)是引起終末氣腔擴(kuò)張的主要原因。彈力蛋白/α1-抗胰蛋白酶系統(tǒng)的不平衡，導(dǎo)致彈力纖維的變性可能是引起肺囊腫和肺氣腫樣變化的主要原因。

病理 肺表面廣泛分布的囊腫是由擴(kuò)張的淋巴管在肌層和壁層胸膜上形成類似肺大泡病變所致。新生的不典型平滑肌細(xì)胞主要發(fā)生于淋巴管、支氣管血管束、小靜脈，還可以擴(kuò)展至肺泡、肺間質(zhì)內(nèi)外，可引起管腔阻塞和擴(kuò)張。形成彌漫性終末氣腔擴(kuò)張能過的囊腫，直徑0.1cm至數(shù)厘米大小。非典型增殖細(xì)胞于血管平滑肌相似，但稍短且呈多形性，屬多克隆性質(zhì)。組織內(nèi)見一定程度的含鐵血黃素，由擴(kuò)張和扭曲的小靜脈破裂引起少量出血造成。淋巴、管極度擴(kuò)張和扭曲，肺門?？v隔、腹后壁淋巴結(jié)常受累而腫大。胸導(dǎo)管可增厚擴(kuò)張，阻塞后出現(xiàn)乳糜胸。胸外臟器如腎、腹后壁、腹腔內(nèi)和盆腔內(nèi)常同時發(fā)生血管平滑肌瘤。肺淋巴管平滑肌瘤病可分為兩期：①早期：終末細(xì)支氣管外、肺泡壁和胸膜上有不典型的平滑肌細(xì)胞，肺泡擴(kuò)張，肺泡內(nèi)主要為增生的II型肺泡上皮細(xì)胞及含鐵血黃素巨噬細(xì)胞；②晚期：出現(xiàn)膠原形成的結(jié)節(jié)，肺泡明顯擴(kuò)張。平滑肌增生明顯，呈飽滿梭形具有圓形或卵圓形核，胞漿蒼白。同時可見大多角形細(xì)胞，胞漿清晰為類上皮細(xì)胞。上述異常增殖的平滑肌細(xì)胞其細(xì)胞學(xué)形態(tài)特殊，基因表形呈異質(zhì)性。在LAM結(jié)節(jié)內(nèi)可見三種不同的細(xì)胞型：較大的類上皮細(xì)胞位于結(jié)節(jié)外周，而較小的細(xì)胞居于中心。除形態(tài)學(xué)不同外，LAM細(xì)胞可應(yīng)用抗人黑色素瘤抗體（HMB-45）和金屬蛋白酶（MMPs）染色顯示不同的免疫表型。在這些細(xì)胞內(nèi)存在不同的蛋白顆粒：平滑肌特異性α-肌動蛋白、波形蛋白和結(jié)蛋白顯示不同的免疫組化染色反應(yīng)提示平滑肌起源的異質(zhì)性。在電鏡下，LAM細(xì)胞也與通常的平滑肌細(xì)胞不同。細(xì)胞核呈圓形或橢圓形、多切跡、核仁明顯、內(nèi)含微絲狀物基質(zhì)成分形成的致密體和發(fā)育良好的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。由許多電子密度的膜結(jié)合顆粒構(gòu)成細(xì)結(jié)晶狀層狀體。相似的細(xì)胞也見于腎、肝的血管平滑肌脂肪瘤和肺的透明細(xì)胞瘤、LAM細(xì)胞異質(zhì)性使人們設(shè)想LAM的發(fā)病機(jī)制可能與血管或脈管相關(guān)的細(xì)胞類型似腫瘤樣異常分化與增殖有關(guān)。HMB-45是從黑色素瘤雜交瘤提純的一種單克隆抗體。病理學(xué)用于惡性黑色素瘤的診斷。在LAM細(xì)胞中呈陽性染色。HMB-45與兩種靶蛋白10kD的糖蛋白（Pmel17和GP100）結(jié)合。HMB-45陽性見于惡性黑色素瘤和其它細(xì)胞線來源的黑色素瘤，如LAM、血管平滑肌脂肪瘤和透明肺腫瘤以及結(jié)節(jié)性硬化癥綜合征（TSC），提示它可能來源于共同的前體產(chǎn)生的交叉反應(yīng)。HBM-45曾用于組織學(xué)已知證實的5例LAM，均呈陽性結(jié)果，而15例原發(fā)性自發(fā)性氣胸、肺氣腫、Langerhan組織細(xì)胞增生癥和IPF則均示陰性結(jié)果。

胸部影像學(xué) （一）胸部X線片肺淋巴管平滑肌瘤病患者的胸片所見差異較大，早期可無明顯異常，或表現(xiàn)為磨玻璃影。隨病情發(fā)展?jié)u出現(xiàn)彌漫性小結(jié)節(jié)，從粟粒狀到中等大小的結(jié)節(jié)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，同時有不規(guī)則的網(wǎng)紋和線條狀陰影，多呈均勻性分布。這些陰影可能是多發(fā)性囊腔壓迫過度增生的平滑肌所致。早期肺容積正常。隨病情發(fā)展肺野中可見模糊不清的少量囊性變，一般囊腫直徑>1cm時胸片才能顯示。大量肺囊腫形成可使肺容積明顯增大，與肺氣腫相仿、淋巴阻塞可形成KeleyB線。同時可見單側(cè)或雙側(cè)胸液，常為乳糜性，量較多而且反復(fù)發(fā)生。乳糜胸液也可發(fā)生在肺未受累的情況下，自發(fā)性氣胸發(fā)生率高，淋巴管造影可發(fā)現(xiàn)腹后壁病變。（二）胸部CT和HRCT是診斷肺淋巴管平滑肌瘤病的重要手段。胸部CT尤其是HRCT可以明確顯示出普通胸片顯示不清的肺囊腫。肺淋巴管平滑肌瘤病的肺囊腫具有顯著特點，為全肺均勻分布的大小不等的薄壁囊腫，直徑在0.5~5cm之間，囊壁的厚度一般<2mm。早期囊腫較小，隨病情發(fā)展囊腫加大。這類形態(tài)的囊腫發(fā)生率為100%，是診斷肺淋巴管平滑肌瘤病的重要依據(jù)。早期約50%患者出現(xiàn)磨玻璃影。在CT上能看到結(jié)節(jié)陰影者僅5%左右，為腫大的囊腫壓迫周圍過度生長的平滑肌細(xì)胞所致。如出現(xiàn)片狀陰影則提示出血。Sherrier等報告的8例LAM患者中4例發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大。以HRCT定量測定囊腫面積與測定肺容量、彌散功能、運動試驗所評價的疾病嚴(yán)重程度相符合，故HRCT即可用于診斷又可判定預(yù)后。CT或HRCT可發(fā)現(xiàn)腹后壁、腹腔、腎臟、盆腔的病變。

【肺功能檢查】LAM是間質(zhì)性肺疾病中為數(shù)不多的胸片呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影、肺容積增大而肺功能呈阻塞性或混合性通氣功能障礙的疾病之一。LAM肺功能表現(xiàn)為肺總量（TLC）增大，殘氣（RV）和RV/TLC增加，常見氣流受限，第一秒用力呼吸量（FEV1）和肺活量、FEV1/FVC下降。肺機(jī)構(gòu)力學(xué)表現(xiàn)為平均彈性回縮力減低和上游阻力增加，彈性回縮力喪失和肺阻力增加均可引起氣流受限。
LAM常出現(xiàn)氣體交換異常，彌散功能（Dlco）顯著降低，PA-aO2增大。多數(shù)病人運動做功減低，耗氧量減少和無氧域降低，運動會導(dǎo)致呼吸頻率增快、每分通氣量增加和呼吸儲備減少。運動受限對運動能力也有顯著影響。由于氣流受限（通氣量下降）和肺血管功能失調(diào)或破壞，導(dǎo)致很多LAM病人運動能力的嚴(yán)重受損。

診斷 對育齡婦女出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、類似肺氣腫的臨床表現(xiàn)，并反復(fù)發(fā)生自發(fā)性氣胸和/或乳糜胸應(yīng)考慮本病的可能。如HRCT表現(xiàn)為全肺的均勻分布大小不等的薄壁囊腫。臨床上基本可診斷本病的可能。肺組織病理檢查可獲確診。肺活體組織病理檢查，尤其是免疫組化染色顯示平滑肌有特異性改變，具有確診價值。近年來應(yīng)用黑瘤雜交的單克隆抗體（HMB-45）進(jìn)行免疫組化染色、平滑肌細(xì)胞染色，更增加了診斷的敏感性和特異性。PLCH、囊腫間質(zhì)錯構(gòu)瘤和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜肉瘤肺表現(xiàn)很似LAM，應(yīng)用HMB-45聯(lián)合TBLB足以確立診斷，而不需要外科肺活檢。胸液中有較多的團(tuán)狀細(xì)胞束，內(nèi)部為未成熟的平滑肌細(xì)胞，外表為內(nèi)皮細(xì)胞，如找到可確診。肺淋巴管平滑肌瘤病應(yīng)重點與能引起進(jìn)行性呼吸困難，易發(fā)生自發(fā)性氣胸和肺野出現(xiàn)彌漫性多發(fā)性囊腫的疾病相鑒別。早、中期易誤診為特發(fā)性肺纖維化，因兩肺皆有進(jìn)行性呼吸困難和胸片的彌漫性陰影和小透亮區(qū)。此外還要注意與肺氣腫、慢性過敏性肺泡炎、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥等相鑒別

治療 迄今，本病尚無滿意的治療方法。
糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒制劑無效
安宮黃體酮每月400mg或每2個月400mg肌肉注射，亦可選每日10~20mg口服，但療效并不理想。三苯氧胺和黃體酮激素釋放激素等也曾用于本病治療，但效果不能肯定。目前采用卵巢切除術(shù)聯(lián)合孕激素的治療方法較單一治療有肯定的療效。采用肺移植治療本病全世界已進(jìn)行60余例，50%患者可生存3年。移植肺也有再發(fā)LAM的報道。
本病自然病程呈進(jìn)行性進(jìn)展，預(yù)后較差，中位數(shù)生存期為8~10年，多死于呼吸衰竭，偶有生存20年的病例。在病程晚期，偶可出現(xiàn)急性惡化，妊娠及雌激素可使疾病加重。
肺功能和組織病理學(xué)可提示預(yù)后。肺總量增加和FEV1/FVC降低提示生存期短，組織病理學(xué)以囊性變?yōu)橹鞅燃⌒透淖優(yōu)橹髡哳A(yù)后差。