子宮內(nèi)膜薄怎么辦？什么藥物可以用？

1.子宮內(nèi)膜怎樣才算??？

2.子宮內(nèi)膜怎么樣會變??？

3.子宮內(nèi)膜薄怎么辦？

「大夫，我這B超做出來總是內(nèi)膜薄，怎么辦？」一個(gè)你好不容易把激素調(diào)好了，排卵調(diào)正常了，輸卵管也搞通了，就是反復(fù)不能受孕的多囊卵巢患者如是說。

當(dāng)這樣一位就等天時(shí)地利人和三位一體的患者舉著B超單子愁眉苦臉地坐在你面前時(shí)，當(dāng)一個(gè)為渣前男友流過產(chǎn)，現(xiàn)在抱怨自己經(jīng)量少，擔(dān)心自己難懷孕的患者等著你來代表月亮拯救她時(shí)，你該想到哪些？

來自西班牙馬德里的學(xué)者Juan A Garcia-Velasco，在Reproductive BioMedicine上在線發(fā)表了關(guān)于難治性子宮內(nèi)膜的診療策略。

子宮內(nèi)膜怎樣才算??？

Long long ago，超聲發(fā)明了，評估子宮內(nèi)膜一下子變得so easy。很快人們就意識到，低回聲的內(nèi)膜比等回聲和高回聲的內(nèi)膜容受性更好?？芍钡浆F(xiàn)在，還沒有大咖們來共識一下到底子宮內(nèi)膜到底多薄才算薄，因?yàn)槿藗儼l(fā)現(xiàn)5 mm～15 mm都是可以受孕的，只是經(jīng)驗(yàn)性地認(rèn)為7 mm以下是子宮內(nèi)膜薄。直到2010年，才有人站出來說明：始終小于7 mm的子宮內(nèi)膜就是子宮內(nèi)膜?。ㄗ髡叻Q之為「難治性子宮內(nèi)膜refractory endometrium」），因?yàn)檫@樣的受孕幾率要打折扣！

按照上述定義，子宮內(nèi)膜薄的患病率只有2.4%，可一旦你遇見一個(gè)怎么治都小于7 mm，就頭疼了。

子宮內(nèi)膜怎樣會變?。?/span>

1.外科因素

（1）宮腔粘連（IUA），這一定是你映入腦海的第一個(gè)答案，當(dāng)然也是引發(fā)子宮內(nèi)膜薄的最常見因素。

超過90%宮腔粘連的病例都有宮頸擴(kuò)張和流產(chǎn)后刮宮史，臨床上表現(xiàn)為少經(jīng)或者閉經(jīng)，不孕，以及輔助生殖治療時(shí)的著床失敗。有過擴(kuò)宮和流產(chǎn)后刮宮經(jīng)歷的IUA常發(fā)生在子宮峽部（51%）和宮角（31%）處。

其他一些產(chǎn)科因素也會引發(fā)宮腔粘連，比如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤植入（絨毛膜越過了有缺陷的基蛻膜，直接附著在子宮肌層，形成纖維橋及粘連）子宮破裂等。最嚴(yán)重的等級莫過于Asherman綜合征了。Asherman綜合征指經(jīng)過擴(kuò)宮及刮宮后發(fā)生嚴(yán)重程度最高的少經(jīng)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、種植失敗、閉經(jīng)等臨床癥狀。

2000年有人報(bào)道，宮腔鏡下剝除多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生IUA的幾率高達(dá)45.5%，即便是剝除單發(fā)的子宮肌瘤，IUA的發(fā)生率也高達(dá)31.3%。其最主要的誘因是在內(nèi)膜面使用前列腺切除器。但宮腔鏡冷切肌瘤的IUA發(fā)生率低至4.2%，這比使用熱切后再用透明質(zhì)酸或者羧甲基葡萄糖凝膠更好預(yù)防粘連。

手術(shù)后發(fā)生IUA的幾率排序?yàn)椋嚎v膈切除術(shù)（86%），宮腔粘連松解術(shù)（76%），肌瘤切除術(shù)（40%）。息肉切除術(shù)后倒是沒發(fā)現(xiàn)粘連的。所以專家建議，備孕的同志們應(yīng)該在宮腔鏡下縱膈切除術(shù)后2個(gè)月內(nèi)以及肌瘤切除術(shù)和粘連松解術(shù)后3個(gè)月內(nèi)馬上懷孕。最新的證據(jù)推薦，對接受輔助生殖技術(shù)的患者來說，息肉切除術(shù)后只要來過一次月經(jīng)，就可以進(jìn)行卵巢刺激了，這樣不會影響受孕結(jié)果。

雙角子宮的患者雖然不需要常規(guī)手術(shù)，但能夠足月妊娠的也只有65%。盡管有爭議，但還是建議完全雙角子宮、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)以及有較早期早產(chǎn)史的人進(jìn)行Strassmann矯正術(shù)，當(dāng)然這就有可能發(fā)生宮腔粘連。

當(dāng)然，IUA初步診斷要靠陰道超聲，確診應(yīng)依據(jù)宮腔鏡或者宮腔造影。

2.放療

霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、宮頸癌、子宮肉瘤、結(jié)腸癌或者子宮內(nèi)膜癌等需要接受膈下放療的患者可能會造成子宮內(nèi)膜的損傷，包括子宮或者內(nèi)膜的萎縮、內(nèi)膜對激素的反應(yīng)性下降、內(nèi)膜腺體或機(jī)制的壞死、表面潰瘍、內(nèi)膜瘢痕，或子宮容積減至正常人的40%等。

放療引發(fā)的子宮損傷呈劑量和年齡相關(guān)性，初潮前的子宮比成人的更脆弱。這種損傷無法逆轉(zhuǎn)，但是使用激素來提升子宮容積和內(nèi)膜厚度還是有一定的可能性的。年齡越大，表現(xiàn)出的激素替代療法反應(yīng)性越好。

很多研究都表明，接受過放療的子宮的妊娠結(jié)局往往不太好，容易出現(xiàn)流產(chǎn)、孕中期流產(chǎn)、早產(chǎn)等。

3.子宮內(nèi)膜炎

慢性子宮內(nèi)膜炎（CE）可降低內(nèi)膜的反應(yīng)性從而引發(fā)不孕。在子宮內(nèi)膜炎中，內(nèi)膜中的白細(xì)胞亞群失衡造成了局部微環(huán)境的失調(diào)。未經(jīng)治療的CE會降低自主受孕和輔助生殖條件下的受孕可能，甚至改變?nèi)焉锝Y(jié)局。

CE很難診斷和治療，因?yàn)檫@種病常常沒有癥狀，就算有也十分輕微，比如盆腔痛、子宮異常出血、情感不快等等。宮腔鏡下表現(xiàn)為微型息肉、局部或彌散的充血、基質(zhì)水腫等，診斷準(zhǔn)確率為93.4%。

CE可由很多種原因引起，包括感染（衣原體、結(jié)核，以及其他和宮頸炎或盆腔炎相關(guān)的微生物），宮內(nèi)節(jié)育器，黏膜下肌瘤或者息肉，以及放療等。病因不明者占到三分之一左右。

使用抗生素治療CE的療程和劑量尚沒有得到共識。對未知病因的慢性子宮內(nèi)膜炎使用強(qiáng)力霉素（100 mg，po，Bid，10～14天）是目前推薦的用藥，如果對強(qiáng)力霉素過敏，可以使用阿奇霉素（第1天500 mg，第2～5天250 mg，po）。對于明確病因的應(yīng)采取對因治療。

4.先天繆勒管（米勒管/苗勒管）發(fā)育異常

繆勒管在胚胎時(shí)期，會發(fā)育成陰道的上三分之二，子宮和輸卵管?？娎展艿幕旌橡つぴ诘?/span>20周時(shí)開始發(fā)育，最終分化為子宮內(nèi)膜組織。先天性繆勒管發(fā)育異常的發(fā)病率為0.5%，其中三分之一為子宮縱膈，三分之一為雙角子宮，10%為弓形子宮，10%為無角子宮，少于5%為陰道或子宮發(fā)育不全。這種繆勒管發(fā)育不全的子宮內(nèi)膜接受囊胚著床的能力較差，可能和HOX基因的表達(dá)改變有關(guān)。

子宮內(nèi)膜薄怎么辦？

1.高雌激素

雌激素可以通過引起螺旋動脈收縮并減少功能層氧密度來促進(jìn)內(nèi)膜增殖。循證醫(yī)學(xué)表明，微顆粒雌二醇和雌二醇戊酸鹽的效果沒有差別，且也沒有必要模擬正常周期的激進(jìn)地漸進(jìn)式給藥。所以可以一開始就給高劑量（6～8 mg到16 mg，視情況而定），從周期第1天開始給藥，除非不能耐受。一般來說，2 mg就足夠抑制性腺軸（HPO軸），所以無需在黃體期加用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）。

為了增加內(nèi)膜厚度，有些團(tuán)隊(duì)會長時(shí)間使用高劑量雌激素，可達(dá)9周，且無明顯副作用（比如內(nèi)膜異常增生或出血）。這說明即使在血清雌二醇濃度不甚穩(wěn)定的延長的卵泡期，子宮內(nèi)膜依舊可以維持其容受性。

就給藥途徑而言，口服雌二醇依舊是最佳選擇，不管是肌注，經(jīng)皮膚給藥還是經(jīng)陰道給藥，這些看似能夠避免首關(guān)消除作用的給藥方式實(shí)際效果并沒有什么區(qū)別。不過口服雌二醇，因?yàn)榻?jīng)肝臟代謝，所以會影響腎素、高低密度脂蛋白、凝血因子的合成，增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

但非口服類雌二醇因?yàn)闊o需經(jīng)肝臟首關(guān)消除，所以更為安全，相比之下，注射用雌二醇的血清濃度比經(jīng)皮更高更穩(wěn)定。經(jīng)陰道使用戊酸雌二醇（商品名：芬馬通），合并氯米酚（CC），能顯著增加內(nèi)膜厚度，但是不改變受孕幾率。多種制劑的使用應(yīng)具體考慮患者個(gè)人的因素。

2.內(nèi)膜增殖期注射HCG

有報(bào)道稱，對于在IVF周期中對雌激素和維生素E都無反應(yīng)的難治型子宮內(nèi)膜薄，首先使用8天雌二醇（17-β-雌二醇，8 mg，qd），然后開始每天皮下注射HCG 150IU，連續(xù)7天，胚胎移植后使用孕酮支持（陰道給藥，600 mg，qd），89%的人內(nèi)膜增厚超過10%，這從側(cè)面印證了HCG的促內(nèi)膜增殖作用。

子宮內(nèi)膜組織本身也會旁分泌HCG來增加其容受性。不過其他實(shí)驗(yàn)有證據(jù)表明，給正常內(nèi)膜人群，750UI的HCG每三天打一次不僅內(nèi)膜不會變厚，還會變薄，且影響最終妊娠結(jié)局。說明HCG的應(yīng)用存在劑量依賴效應(yīng)。

3.粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

血管上皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞都可以分泌G-CSF。G-CSF可以使內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)正式G-CSF可以通過不同通路調(diào)節(jié)內(nèi)膜血管生成、局部免疫和細(xì)胞粘附情況。目前使用G-CSF的經(jīng)驗(yàn)很有限，只在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和反復(fù)IVF種植失敗中有使用的經(jīng)驗(yàn)。

目前成功的案例中，在使用HCG增厚內(nèi)膜前6～12 h，使用Tomcat導(dǎo)管，宮腔灌注30IU G-CSF（300μg/ml），如果取卵后內(nèi)膜仍小于7 mm，重復(fù)使用G-CSF，內(nèi)膜平均增加2.9±2.0 mm，遺憾的是，該實(shí)驗(yàn)缺乏對照組。還有類似的實(shí)驗(yàn)都表明有這種內(nèi)膜增厚的效果。不過設(shè)計(jì)更科學(xué)，更完整的RCT實(shí)驗(yàn)中，并沒有印證這一效果。

4.富血小板血漿自體移植

這是一種剛剛報(bào)道的，在生殖醫(yī)學(xué)中嘗試的方法，具體做法為，抽取內(nèi)膜厚度<7 mm的患者其本人外周血的富集血小板的血漿（PRP），通過凝血過程激活血小板，使血小板分泌細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等。具體做法是：在使用雌二醇（12 mg，po，qd）10天后進(jìn)行宮腔內(nèi)灌注PRP，72小時(shí)后，如果內(nèi)膜仍<7 mm，可再行PRP灌注一次。

該法目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)支持。

5.阿司匹林

目前有假說認(rèn)為，低劑量阿司匹林可改善內(nèi)膜血流灌注，有助于內(nèi)膜增厚，但目前循證醫(yī)學(xué)方面仍存在爭議。

（其他文獻(xiàn)補(bǔ)充）具體用法：自胚胎移植起，75 mg/d，po，14天，可明顯提高受孕率。

6.維生素E±己酮可可堿

己酮可可堿是甲基黃嘌呤的一種合成衍生物，可以抑制磷酸二酯酶，有擴(kuò)張血管，增加紅細(xì)胞膜彈性的作用，也是通過對抗某些細(xì)胞因子TNF-α，IF-γ，GM-CSF等等增加白細(xì)胞的吞噬功能，抑制纖維細(xì)胞增生，通過增加膠原酶活性增加細(xì)胞外基質(zhì)。在臨床上常用來治療血管類疾病，如間歇性跛行、周圍血管疾病、下肢潰瘍，酒精性肝炎、鐮狀細(xì)胞貧血、糖尿病性神經(jīng)病理性疾病、急慢性腦供血不足。

對于放射性引起的纖維化，可聯(lián)用維生素E進(jìn)行用藥。雖然目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不夠有力，但仍是放療后提高子宮內(nèi)膜功能的推薦用法。

具體用法為：800 mg己酮可可堿+1000IU維生素E，每天一次，使用6～9個(gè)月，直至內(nèi)膜厚度>7 mm。可能會引發(fā)頭暈，嘔吐或頭疼等副作用。

7.硝酸甘油

目前沒有證據(jù)可表明這種藥物有效。

8.西地那非（商品名：萬艾可，俗稱偉哥）

萬艾可這種藥本來就是使用其擴(kuò)張血管的作用用來治療心臟病的藥物，只不過后來「壯陽」的副作用被放大到無以復(fù)加，才變成了一種十分特殊的藥物。其實(shí)萬艾可從勃起功能障礙到肺動脈高壓都有治療作用。雖然也沒有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來支持，但是已有少數(shù)實(shí)驗(yàn)證明，在輔助生殖技術(shù)中，胚胎移植或注射HCG以前，25 mg/6 h，在增殖期陰道塞藥，在有子宮內(nèi)膜薄（有之前子宮內(nèi)膜炎或者Asherman綜合征等病因的）患者中，妊娠成功率達(dá)70%。

還有報(bào)道顯示萬艾可能夠減少子宮內(nèi)膜的NK細(xì)胞，有成為治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)藥物的潛能。

9.左旋精氨酸

6 mg/d，可讓子宮動脈血流量增加89%，內(nèi)膜增長超過8 mm的患者可達(dá)三分之二。不過，依舊是個(gè)缺乏有力證據(jù)支撐的用藥方法。

10.GnRH類似物

具體用法：傳統(tǒng)黃體期支持，取卵當(dāng)日加曲普瑞林0.1 mg，胚胎移植當(dāng)天起至3天后。缺乏有力證據(jù)支持。

11.宮腔粘連松解術(shù)

在IVF第一周期前實(shí)行宮腔鏡，可大幅度提高受孕率，一方面排除了子宮病理性的異常，且擴(kuò)張了宮頸，另一方面，宮腔操作和內(nèi)膜分離可通過激活免疫機(jī)制增加子宮內(nèi)膜容受性。

12.移植骨髓干細(xì)胞

內(nèi)膜細(xì)胞的主要來源之一就是在上皮和基質(zhì)的無性細(xì)胞系：上皮祖細(xì)胞，間葉細(xì)胞系和基質(zhì)細(xì)胞（MSC）。另外一個(gè)來源即骨髓源干細(xì)胞。經(jīng)過誘導(dǎo)分化培養(yǎng)，男性志愿者的骨髓干細(xì)胞依然可分化出子宮內(nèi)膜細(xì)胞（XY型）。這為因放療而造成嚴(yán)重不可逆內(nèi)膜損傷以及Asherman綜合征的患者的治療帶來希望。

但到目前為止，只有2011年一例報(bào)道，一位患有Ashermann綜合征且對雌激素?zé)o反應(yīng)的患者，在刮宮后月經(jīng)的第2天，使用髂棘骨髓逐漸滴入宮腔的方式完成了這種自體移植。在輔以阿司匹林的4個(gè)雌孕激素的人工周期后，內(nèi)膜的生長和分化良好，胚胎移植時(shí)，內(nèi)膜達(dá)7.1 mm。移植3個(gè)胚胎后，陰道使用雌激素凝膠，且使用孕激素和阿司匹林作為黃體期支持，最終成功妊娠至8周。盡管這不是一個(gè)完美的happy ending，但依然燃起了這部分子宮內(nèi)膜嚴(yán)重毀損患者生育的希望。

13.子宮移植

面臨諸多技術(shù)和社會因素挑戰(zhàn)的子宮移植，是不得已而考慮的方案。且移植后母胎也面臨巨大挑戰(zhàn)。2013年，土耳其出現(xiàn)了第一例移植子宮成功妊娠的案例。2014年首例移植子宮活產(chǎn)的案例出現(xiàn)在瑞典。移植前后的內(nèi)分泌及免疫管理也相當(dāng)復(fù)雜，有待后期的不斷探索。

寫在最后

子宮內(nèi)膜薄很多時(shí)候不是單一的內(nèi)分泌或者是器官病變，清晰的診療思路和對備孕患者的人文關(guān)懷是我們需要注意的。對于有迫切生育要求但是本身子宮內(nèi)膜病變嚴(yán)重的患者，是否適用目前尚無大量證據(jù)支持的療法，是一道考驗(yàn)每一位生殖方面工作者的難題。