馬凡氏綜合征的心內(nèi)科治療

馬凡氏綜合征是常染色體顯性遺傳結(jié)締組織疾病, 致病基因FBN1突變導(dǎo)致纖維蛋白-1功能障礙, 基因突變可遺傳至子代, 常常表現(xiàn)為家系發(fā)病且同時伴隨多器官受累，如心臟，眼，骨關(guān)節(jié)等。心血管系統(tǒng)結(jié)締組織是血管壁, 心臟瓣膜以及心肌纖維骨架的主要成分. 如果我們將心臟比喻成一座建筑, 那結(jié)締組織就好像是建筑中鋼筋骨架, 心肌細(xì)胞則是水泥和磚塊; 可以想象當(dāng)結(jié)締組織薄弱受損,心臟這座建筑業(yè)將部分出現(xiàn)結(jié)構(gòu)破損和坍塌. 特別是在長時間血流壓力作用下,患者將出現(xiàn)主動脈擴(kuò)張，動脈瘤形成，主動脈夾層，主動脈瓣反流和二尖瓣脫垂。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟內(nèi)科中心馮莉

在早期結(jié)構(gòu)異常不明顯時,往往癥狀不典型, 患者只有在出現(xiàn)了較嚴(yán)重結(jié)構(gòu)異常時方才就診。外科手術(shù)通過糾正血管/瓣膜畸形是馬凡治療的有效手段，成功的手術(shù)挽救了很多患者的生命, 所以多年來馬凡氏綜合征習(xí)慣性被認(rèn)為是心血管外科系統(tǒng)疾病。實際上在馬凡綜合征治療過程中無論在起病之初或外科術(shù)后心功能恢復(fù)期的治療都離不開內(nèi)科藥物干預(yù), 近年來越來越多的研究證實全面全程的心律管理，血壓控制，心功能監(jiān)測，對于減緩病情進(jìn)展，促進(jìn)術(shù)后心功能恢復(fù)，改善預(yù)后延長壽命在馬凡患者的治療中也十分重要。

一、馬凡主要心血管系統(tǒng)癥狀

馬凡氏綜合征主要的心血管結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為主動脈擴(kuò)張,二尖瓣脫垂,三尖瓣反流,肺動脈擴(kuò)張; 在結(jié)構(gòu)異常的基礎(chǔ)上可能合并出現(xiàn)的常見內(nèi)科情況包括心律失常及心力衰竭. 發(fā)病早期在疾病結(jié)構(gòu)改變尚不嚴(yán)重之時, 心臟功能處于代償狀態(tài)患者往往無特殊癥狀,但此時預(yù)防卻也不能忽視。

1. 早期血管及瓣膜損傷

在馬凡氏綜合征患者中，約60-80%的患者可以出現(xiàn)主動脈根部擴(kuò)張，薄弱的血管壁在血流壓力作用下出現(xiàn)主動脈擴(kuò)張和動脈瘤。一些患者也可以同時并發(fā)肺動脈根部擴(kuò)張, 而且往往與升主動脈的擴(kuò)張相伴出現(xiàn)。馬凡患者二尖瓣瓣葉形態(tài)非常有特點, 和正常人比較多狹長且增厚, 這種表現(xiàn)多與結(jié)締組織增生粘液瘤形成有關(guān). 在普通人群中二尖瓣脫垂發(fā)生率約為2-3%, 而馬凡患者二尖瓣脫垂發(fā)生率可以達(dá)到40%, 二尖瓣脫垂易并發(fā)二尖瓣反流, 馬凡患者重度二尖瓣反流發(fā)生率約為12%。三尖瓣病損多表現(xiàn)為瓣葉增厚，脫垂和反流, 發(fā)生率約12%, 其中3%可進(jìn)展為嚴(yán)重三尖瓣反流。

主動脈根部擴(kuò)張導(dǎo)致主動脈瓣膜關(guān)閉不全，二、三尖瓣輕度反流會引起心臟舒張期出現(xiàn)血液倒流的現(xiàn)象，此時患者通常沒有癥狀。隨著病情的加重, 逆流血量增加將會使左心室容積增大，而且前向射血量下降；同時患者將逐漸出現(xiàn)運(yùn)動耐力下降的表現(xiàn)，比如活動耐力下降，運(yùn)動后氣短等現(xiàn)象。此時如不加以注意, 隨著時間推移，慢性容量超負(fù)荷到達(dá)心臟功能代償極限將引發(fā)心力衰竭。

2. 心力衰竭

大多數(shù)馬凡患者左心室大小和形態(tài)正常,僅在瓣膜/大血管結(jié)構(gòu)異常出現(xiàn)后因壓力負(fù)荷導(dǎo)致左室擴(kuò)張，但仍有小部分患者（<7%）在無瓣膜結(jié)構(gòu)異常時即出現(xiàn)左室擴(kuò)張,同時可能發(fā)展左室功能障礙并導(dǎo)致臨床心力衰竭發(fā)生。因此患者應(yīng)留意與心衰相關(guān)的癥狀, 避免一些容易誘發(fā)心衰的情況, 做好日常監(jiān)測.

臨床中常見心衰誘因主要包括: 呼吸道感染， 特別是嚴(yán)重的肺部感染將會增加心肌負(fù)荷； 快速性心律失常，如心房顫動快速心室率；血容量增加：如攝人鈉鹽過多，靜脈輸入液體過多、過快等；過度體力勞累或情緒激動如妊娠后期及分娩過程等也會因增加心肌耗氧量而誘發(fā)心力衰竭；不恰當(dāng)停用利尿藥物或降血壓藥，將會增加容量或壓力負(fù)荷增加誘發(fā)心衰；此外合并癥出現(xiàn)也是容易誘發(fā)的因素，如冠心病心肌梗塞，甲狀腺功能亢進(jìn)，貧血等。

2.1 心力衰竭的分類及癥狀

心力衰竭是心臟疾病的終末階段，馬凡當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重瓣膜或血管損傷時將合并發(fā)生心力衰竭。心力衰竭的分類和分期對癥狀的評估和治療有十分重要的意義，目前分類依據(jù)心功能障礙發(fā)生部位，功能種類，病程。

• 依據(jù)心功能障礙發(fā)生的部位可分為：左心衰、右心衰和全心衰

左心衰指左心室代償功能不全而發(fā)生的心力衰竭，臨床上較為常見，以肺循環(huán)淤血為特征。呼吸困難是左心衰竭的最早和最常見的癥狀。主要由于急性或慢性肺瘀血和肺活量減低所引起。輕者僅于較重的體力勞動時發(fā)生呼吸困難，休息后很快消失，故稱為勞力性呼吸困難。

隨病情的進(jìn)展，輕度體力活動即感呼吸困難，嚴(yán)重者休息時也感呼吸困難，以致被迫采取半臥位或坐位，稱為端坐呼吸。因坐位可使血液受重力影響，多積聚在低垂部位如下肢與腹部，回心血量較平臥時減少，肺淤血減輕，同時坐位時橫膈下降，肺活量增加，使呼吸困難減輕。

陣發(fā)性夜間呼吸困難是左心衰竭的一種表現(xiàn)，病人常在熟睡中憋醒，有窒息感，被迫坐起，咳嗽頻繁，出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難。輕者坐起后數(shù)分鐘，癥狀即告消失，重者發(fā)作時可出現(xiàn)口唇紫紺、冷汗、肺部可聽到哮鳴音，稱心臟性哮喘。嚴(yán)重時可發(fā)展成肺水腫，咯大量泡沫狀血痰，兩肺滿布濕羅音，血壓下降，甚至休克。此外患者尚可以伴隨失眠，心悸等不特異癥狀。

右心衰竭指右心功能失代償所致的心力衰竭，患者早期可有上腹部飽脹感，同時常伴有食欲不振、惡心、嘔吐及上腹部脹痛，此多由于肝、脾及胃腸道充血所引起。肝臟充血、腫大并有壓痛，急性右心衰竭肝臟急性淤血腫大者，上腹脹痛急劇。

水腫也是右心功能不全的重要癥狀，起病早期由于體內(nèi)先有鈉、水潴留，故在水腫出現(xiàn)前先有體重的增加，體液潴留達(dá)五公斤以上時才出現(xiàn)水腫。心衰性水腫多先見于下肢，臥床病人常有腰、背及骶部等低垂部位明顯，呈凹陷性水腫，重癥者可波及全身下肢水腫多于傍晚出現(xiàn)或加重，休息一夜后可減輕或消失，常伴有夜間尿量的增加。少數(shù)病人可有胸水和腹水。胸水可同時見于左、右兩側(cè)胸腔，但以右側(cè)較多。腹水大多發(fā)生于晚期，多由于心源性肝硬化所引起。

右心衰竭者多有不同程度的紫紺，最早見于指端、口唇和耳廓，較左心衰竭者為明顯。晚期患者可同時存在左、右心衰竭的臨床表現(xiàn)，也可以左或右心衰竭的臨床表現(xiàn)為主。

• 依據(jù)病程可分為：急性和慢性心衰

急性心衰系因急性的嚴(yán)重心肌損害或突然加重的負(fù)荷，使處于代償狀態(tài)的心臟功能在短時間內(nèi)發(fā)生衰竭或使慢性心衰急劇惡化。臨床上以急性左心衰常見，表現(xiàn)為急性肺水腫或心源性休克。慢性心衰有一個緩慢的發(fā)展過程，一般均有代償性心臟擴(kuò)大或肥厚及其他代償機(jī)制參與。

• 依據(jù)主要功能障礙分為：收縮性和舒張性心衰

心臟以其收縮射血為主要功能。收縮功能障礙，心排血量下降并有阻性充血的表現(xiàn)即為收縮性心力衰竭，也是臨床上所常見的心衰。心臟正常的舒張功能是為了保證收縮期的有效泵血。當(dāng)心臟的收縮功能不全時常同時存在舒張功能障礙。目前國際上心衰治療指南多依據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)對心衰進(jìn)行分類

2.2 心力衰竭的分級心衰的分期與分級

馬凡氏綜合征患者并發(fā)心衰就診后，在診斷中常常會發(fā)現(xiàn)醫(yī)生對心力衰竭的程度也進(jìn)行了評估，這種評估是依據(jù)病情輕重而定。臨床所依據(jù)的分期和分級標(biāo)準(zhǔn)主要有：2001年美國心臟病協(xié)會成人慢性心力衰竭指南上提出了心力衰竭的分期的概念，具體分期如下表：

NYHA分級是按誘發(fā)心力衰竭癥狀的活動程度將心功能的受損狀況分為四級。這一分級方案于1928年由美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）提出，臨床上沿用至今。

3． 心律失常與心原性猝死

在馬凡氏綜合征患者中, 突變的FNB1基因不僅可造成心臟結(jié)構(gòu)的缺陷,許多患者也同時存在心電活動的異常,也就是心律失常。這種心電活動異?？梢岳^發(fā)于心臟結(jié)構(gòu)異常, 也有部分患者在沒有結(jié)構(gòu)改變時首發(fā)癥狀即為心律失常。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)馬凡患者常見心電異常包括: 房性早搏, 室性早搏, 房室傳導(dǎo)阻滯, ST段壓低與心室復(fù)極異常如QT間期延長等。在馬凡患者大部分的心律失常并不會造成致命性后果,已有臨床觀察發(fā)現(xiàn)馬凡患者室性心律失常發(fā)生率為21~40%，死亡率約為4%。

目前認(rèn)為心律失常發(fā)生機(jī)制主要包括：1心肌細(xì)胞本身電學(xué)異常--異常自律性：當(dāng)心肌細(xì)胞本身發(fā)生電學(xué)異常時，可發(fā)出異常沖動，即異常自律性；2. 細(xì)胞與細(xì)胞間傳導(dǎo)異常-----形成折返：細(xì)胞與細(xì)胞間的傳導(dǎo)異?？尚纬烧鄯?，折返可發(fā)生在局部心肌細(xì)胞，稱為微折返，可以同時發(fā)生多個微折返，而引起心房或心室顫動；3. 心電學(xué)的不均一性--------心律失常發(fā)生的電學(xué)基礎(chǔ)：心電學(xué)指動作電位復(fù)極時間長短不一致，它可以發(fā)生在組織結(jié)構(gòu)正常的心臟，但更容易發(fā)生在有基礎(chǔ)疾病的心臟（如心臟擴(kuò)大，心肌肥厚）。馬凡氏綜合征患者心律失常發(fā)生多歸因于后兩種因素。

心律失常典型臨床癥狀為心悸，也就是通常所說的心慌，患者有時可感覺到心跳的不規(guī)則，也有部分患者表現(xiàn)為胸悶氣短，頭暈，嚴(yán)重時可有暈厥的發(fā)生?；颊弋?dāng)出現(xiàn)上述的情況應(yīng)及時就診并及時行心電圖檢查以明確。

• 馬凡幾種常見心律失常的心電圖表現(xiàn)：

房性早搏：顧名思義是心房肌細(xì)胞提前的搏動，在心電圖中表現(xiàn)為提前出現(xiàn)的異常形態(tài)的P波。

心房顫動：心房發(fā)生無規(guī)律地快速收縮，心電圖中P波消失代之以小而不規(guī)則的f波；心室率極不規(guī)則。

心房撲動：心房發(fā)生無規(guī)律地快速收縮，心電圖中P波消失代之以大而規(guī)則的F波；心室率規(guī)則。

室性心動過速：3個或以上的室早連續(xù)出現(xiàn)；QRS寬大畸形，時間≧0.12″；心室率通常為100~250次/分，整齊。

二. 常規(guī)檢查及監(jiān)測

1. 超聲心動圖

超聲心動圖廣泛應(yīng)用于評價馬凡患者心臟瓣膜及主動脈根部情況，因為它方便無創(chuàng)，而且可以在緊急情況下使用是心臟結(jié)構(gòu)和功能監(jiān)測的常用手段。馬凡患者在初步診斷之后，第二次超聲心動圖（ECG）應(yīng)在6個月后進(jìn)行評估主動脈直徑的增長和決定隨訪間隔。此后，應(yīng)至少每年進(jìn)行一次超聲心動圖檢查. 除瓣膜及結(jié)構(gòu)情況外, 心室功能評價監(jiān)測也十分重要,有助于發(fā)現(xiàn)早期的心力衰竭患者。

2. 24小時動態(tài)心電圖

心電圖檢查有助于幫助患者發(fā)現(xiàn)早搏,房室傳導(dǎo)阻滯,QT間期延長及ST段壓低等現(xiàn)象. 心電圖改變可能獨立于心臟結(jié)構(gòu)異常, 正如上面談到過得纖維蛋白1缺陷導(dǎo)致的微折返異常是其可能機(jī)制. 歐洲心臟病協(xié)會建議對于所有有癥狀性馬凡患者均應(yīng)行24小時動態(tài)心電圖檢測.

心力衰竭，室性心律失常均為心原性猝死危險因子，也就是說當(dāng)患者超聲檢測EF值下降，心電圖出現(xiàn)室性心律失常可能提示發(fā)生心原性猝死風(fēng)險增高。例行體檢項目中建議包括猝死相關(guān)預(yù)測指標(biāo)，臨床可行心電檢測指標(biāo)包括：心內(nèi)電生理檢查，心室晚電位、心率變異、QT間期和QT離散度、QT間期變異指數(shù)、QRS波寬度、左束支傳導(dǎo)阻滯、T波電交替、心率振蕩等。心內(nèi)電生理檢查是一種有創(chuàng)性的檢測方法，目前最具科學(xué)性，但屬于有創(chuàng)傷的檢查，患者必須住院在導(dǎo)管室進(jìn)行，目前也不能用于常規(guī)檢查。其他心電指標(biāo)均可通過無創(chuàng)心電監(jiān)測獲得，其中T波電交替、心率變異性預(yù)測價值最高，部分醫(yī)院動態(tài)心電圖可進(jìn)行這些參數(shù)的分析，對預(yù)測有一定價值。此外非持續(xù)室性心動過速和室性心律失常與患者血漿N端腦前體有關(guān)利鈉肽（NT-proBNP）水平升高相關(guān)，臨床對于NT-proBNP測定值也有一定參考價值。

3. 6分鐘步行試驗

是一項簡單易行、安全、方便的試驗，用以評定慢性心衰患者的運(yùn)動耐力的方法。要求患者在平直走廊里盡可能快的行走，測定6分鐘的步行距離，若6分鐘步行距離＜150m，表明為重度心功能不全；150～425m為中度；426～550m為輕度心功能不全。本試驗除用以評價心臟的儲備功能外，常用以評價心衰治療的療效。合并心力衰竭的患者可在平日生活中試著監(jiān)測，是一種簡便有效的評估辦法。

三、 預(yù)防和藥物治療

1. 一般生活指導(dǎo)：

對于馬凡氏綜合征患者在病情穩(wěn)定時完全可以適應(yīng)一般日常性工作和生活，隨著醫(yī)學(xué)和外科治療的進(jìn)展，馬凡患者預(yù)期壽命已經(jīng)可以達(dá)到正常人群水平。患者需要在自己能力限度以內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)?shù)牡蛷?qiáng)度到中等強(qiáng)度的運(yùn)動，同時應(yīng)注意避免進(jìn)行接觸性運(yùn)動及對胸腔內(nèi)壓力改變較為顯著的運(yùn)動，如橄欖球，舉重等。因為激烈沖撞可能會造成胸部創(chuàng)傷以及眼部并發(fā)癥，可屏氣而導(dǎo)致心率血壓的突然增加。

日常監(jiān)測中應(yīng)注意定期檢查血壓，滿意的血壓應(yīng)該控制水平為120/80毫米汞柱一下。吸煙者主動脈擴(kuò)張程度較高擴(kuò)張率和解剖發(fā)生率高于不吸煙者，因此馬凡患者應(yīng)避免吸煙。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停的患者因睡眠中胸腔內(nèi)負(fù)壓升高，可進(jìn)一步加重主動脈擴(kuò)張，馬凡患者一旦合并睡眠呼吸暫停綜合征，應(yīng)積極接受治療。

2. 常用治療藥物

馬凡氏綜合征患者內(nèi)科治療主要目的在于預(yù)防心臟器質(zhì)性病變進(jìn)展，抑制心律失常發(fā)生，延緩心臟功能惡化，提高患者遠(yuǎn)期生存時間。主要藥物包括一下幾類：

2.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑目前被認(rèn)為可預(yù)防主動脈根部擴(kuò)張進(jìn)展, 特別是高血壓患者并發(fā)主動脈夾層和破裂頻率較高，因此推薦應(yīng)用β受體阻滯劑減少患者主動脈不良事件。臨床常用β受體阻滯劑包括：阿替洛爾，普萘洛爾，美托洛爾。β受體阻滯劑目標(biāo)控制心率為靜息心率低于60-70次/分，運(yùn)動期間最高心率應(yīng)控制于100次/分以下。。

β受體阻滯劑建議用于早期無論是否存在主動脈擴(kuò)張，因為主動脈擴(kuò)張大多數(shù)年齡在6-14歲之間。應(yīng)用中應(yīng)注意監(jiān)測β受體阻滯劑相關(guān)副作用,如支氣管痙攣、低血壓和心動過緩等副作用。

2.2 血管緊張素受體阻滯劑

當(dāng)血管緊張素II（AngII）與血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）結(jié)合,血管緊張素II系統(tǒng)激活可促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β產(chǎn)生, 如前所述，轉(zhuǎn)化生長因子β分泌增加可激活其信號傳導(dǎo)通路， 導(dǎo)致動脈瘤形成由于細(xì)胞外基質(zhì)降解導(dǎo)致的解剖，以及隨后的細(xì)胞凋亡和炎癥。因此目前認(rèn)為嘗試抑制血管緊張素系統(tǒng)可能有助于預(yù)防馬凡患者血管病變發(fā)生及進(jìn)展。 有部分臨床研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表, 證實絡(luò)沙坦的應(yīng)用可預(yù)防因纖維蛋白1功能障礙所致的心臟結(jié)構(gòu)異常.

2.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,抑制血管緊張素I向血管緊張素II轉(zhuǎn)化,理論上可抑制該系統(tǒng),在降壓同時抑制瓣膜,主動脈根部結(jié)構(gòu)改變. 血管凋亡平滑肌細(xì)胞與囊性內(nèi)側(cè)變性。目前臨床治療中與β受體阻滯劑的比較（阿替洛爾或普萘洛爾）對主動脈擴(kuò)張性改變兩組無顯著性差異.

2.4其他藥物

鈣通道阻滯劑（CCB）可用于不能耐受β受體阻滯劑者，如哮喘。硝酸鹽有靜脈壓力的作用。這些藥劑減少動脈分支的脈搏波反射，降低中心主動脈壓。這可能會降低主動脈擴(kuò)張的速度進(jìn)展和解剖傾向。

3. 合并心力衰竭的治療原則

馬凡患者合并心力衰竭出現(xiàn)后，治療上應(yīng)服從心力衰竭治療總則。以減輕心臟負(fù)荷，抑制心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)為主。

• 減輕心臟負(fù)荷。休息是最簡單的減輕心臟負(fù)荷的方法，體力活動將增加機(jī)體代謝需求，隨之心肌收縮頻率和力度也將增加，因此當(dāng)心衰出現(xiàn)時首先應(yīng)該做的便是減少體力活動。低劑量氧療也可以幫助增加血液攜氧量，改善組織缺氧。

• 控制鈉鹽攝入：鈉鹽的攝入可伴隨出現(xiàn)容量負(fù)荷的增加，簡單的道理如果膳食較咸，飲水量也會隨之增加。減少鈉鹽的攝入，可減少體內(nèi)水潴留，減輕心臟的前負(fù)荷，是治療心力衰竭的重要措施。

• 利尿劑的應(yīng)用。適當(dāng)?shù)睦蛑委熡兄谂懦鲶w內(nèi)積存的過多水分，同樣也對減輕心臟的容量負(fù)荷有幫助。常用利尿劑：氫氯噻嗪，呋塞米，螺內(nèi)酯。

• 血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用：血管擴(kuò)張劑治療心力衰竭的基本原理是通過減輕前或（和）后負(fù)荷來改善心臟功能。

4. 合并心律失常的處理原則

馬凡患者合并出現(xiàn)心律失常后，應(yīng)做好平素監(jiān)測，包括日程自測脈搏，血壓；規(guī)律行心電圖/24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測。依據(jù)心律失常種類選擇進(jìn)行口服或靜脈藥物治療，β受體阻滯劑在馬凡患者主要用于預(yù)防主動脈擴(kuò)張，同時對許多室上性及室性心律失常有效，推薦早期應(yīng)用對心律失常的發(fā)生將會有預(yù)防作用。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在合并心肌肥厚，心力衰竭時過渡激活患者可能出現(xiàn)房顫和室性心律失常，ARB， ACEI類藥物可用于合并心肌病變的患者。

嚴(yán)重的心功能不全可能合并惡性心律失常，如心室顫動，臨床推薦植入性器械治療：心臟再同步治療除顫器（CRT-D）或植入式心臟除顫器（ICD）或起搏器。

隨著醫(yī)療水平的提高，越來越多患者在馬凡發(fā)病早期確診。了解早期癥狀，系統(tǒng)監(jiān)測病情進(jìn)展，輔助以藥物治療對于預(yù)防疾病惡化，術(shù)后恢復(fù)非常重要。心內(nèi)科醫(yī)生也應(yīng)該加強(qiáng)對馬凡綜合征的認(rèn)識，通過點點滴滴細(xì)節(jié)的治療幫助患者獲得生活質(zhì)量及未來。