甲狀腺結(jié)節(jié)，怎么鑒別良惡性？5個鑒別要點很重要

今天，我們來盤點一下良性甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的鑒別要點。

鑒別要點1：臨床表現(xiàn)

部分惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的患者有一些高危的臨床表現(xiàn)，如：

分化型甲狀腺癌家族史；

青少年時期的放射線暴露史；

男性；

病灶高攝取18F-氟脫氧葡萄糖；

甲癌個人史；

個人或家族中有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型或甲狀腺髓樣癌病史；

血清降鈣素>50~100pg/ml；

核泄漏事件暴露病史。

鑒別要點2：彩超表現(xiàn)

對于甲狀腺的病變，彩超檢查是當(dāng)之無愧的最簡單經(jīng)濟的辦法。惡性甲狀腺結(jié)節(jié)可能的超聲下征象包括：低回聲、邊界不清、垂直生長、微鈣化。如果在檢查過程中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)是這樣的情況，那么我們就需要警惕了。

超聲檢查疑似惡性結(jié)節(jié)，那么惡性程度大約是多少？是否需要活檢？美國甲狀腺協(xié)會（ATA）曾經(jīng)制訂了甲狀腺結(jié)節(jié)超聲征象分類表：

表1. 惡性甲狀腺結(jié)節(jié)超聲特點、惡性程度以及是否考慮活檢

除上表之外，目前普遍采用的還有TI-RADS分級方法。TI-RADS將甲狀腺結(jié)節(jié)分為6類，1類陰性，2類良性，3類可能良性，4類可疑惡性，5類高度懷疑惡性，6類為經(jīng)病理學(xué)確診的惡性病變。

鑒別要點3：細胞學(xué)表現(xiàn)

B超發(fā)現(xiàn)懷疑惡性的結(jié)節(jié)，推薦進行B超引導(dǎo)下的細針穿刺細胞學(xué)檢查。臨床上常通過Bethesda分級對細針穿刺的細胞形態(tài)進行劃分，判斷其良惡性程度。

甲狀腺細針穿刺細胞學(xué)病理（TBSRTC）所提示的惡性風(fēng)險度和臨床處理意見，2017年進行了更新如下：

表2 兩版TBSRTC中各類別細胞學(xué)結(jié)果的惡性風(fēng)險度和臨床處理

注：a 最終臨床處理策略需結(jié)合其他因素（如臨床表現(xiàn)、超聲特點）：b 有研究推薦使用分子標記物檢測決策甲狀腺手術(shù)類型（腺葉切除、全切）；c 如果細胞學(xué)診斷為“可以轉(zhuǎn)移癌”和“惡性（轉(zhuǎn)移癌）”，則甲狀腺手術(shù)不適用（劉倩，關(guān)海霞.中華內(nèi)分泌雜志，2018第5期）。

鑒別要點4：血清標記物

2017年，中國抗癌協(xié)會發(fā)布了《甲狀腺癌血清標記物臨床應(yīng)用專家共識》。共識對常見的血清標志物的意義進行了闡述，其中重點包括：

Tg不推薦用于甲狀腺腫瘤的良惡性的診斷鑒別。（推薦等級：E）

Tg與TgAb可作為甲狀腺癌術(shù)前常規(guī)檢測，且建議兩者同時檢測作為初始臨床狀態(tài)及血清學(xué)指標基線的評估。（推薦等級：A）

懷疑甲狀腺惡性腫瘤的患者，術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測血清降鈣素（Ctn），以對甲狀腺髓樣癌（MTC）進行鑒別篩查。Ctn升高或考慮MTC的患者，應(yīng)同時檢測CEA。（推薦等級：B）

升高的血清Ctn值可以反映患者體內(nèi)MTC瘤負荷水平，作為指導(dǎo)MTC臨床評估的有力證據(jù)。（推薦等級：A）

對于HMTC家系突變基因攜帶者，從嬰兒期即可定期進行血清Ctn監(jiān)測，有利于早期發(fā)現(xiàn)病情變化并根據(jù)患者情況酌情考慮是否行手術(shù)治療。（推薦等級：B）

從共識中可以看出，血清降鈣素是診斷和評估MTC的重要方法。同時，臨床上面臨著這樣一個困境：細針穿刺細胞學(xué)診斷甲狀腺髓樣癌的檢出率僅僅為50%左右。如果將二者結(jié)合，能否提高診斷率？

2018年中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)大會上，來自上海市內(nèi)分泌代謝病研究所的葉蕾教授指出，瑞金醫(yī)院的研究顯示，如果對細針穿刺液中的降鈣素含量進行檢測，診斷髓樣癌的準確率將有望達到100%。

注：2017.9~2018.7瑞金醫(yī)院對患者的共21個甲狀腺結(jié)節(jié)和20個頸部淋巴結(jié)共41個病灶進行穿刺灌洗液降鈣素檢測，最終11例患者確診MTC，行手術(shù)治療。與手術(shù)病理結(jié)果對比，結(jié)果顯示：單純細胞學(xué)檢測的敏感性僅為50.0%；而細針穿刺液降鈣素檢測的診斷敏感性、特異性均為100%。

鑒別要點5：基因?qū)W檢測

目前，＞90%的甲狀腺癌已經(jīng)能夠找到與之相關(guān)的基因異常。我們先來認識幾個與甲狀腺癌相關(guān)的“明星分子”：

BRAF

據(jù)不同文獻報道，甲狀腺乳頭狀癌中，BRAF V600E突變的發(fā)生率為15%~80%。瑞金醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，該基因突變率為68.7%。BRAF突變與乳頭狀甲狀腺癌（PTC）復(fù)發(fā)、死亡相關(guān)：BRAF V600E突變陽性的患者，復(fù)發(fā)率和死亡率均高于陰性患者。

TERT（端粒逆轉(zhuǎn)錄酶）

TERT在甲狀腺癌中較為常見的突變位點是C228T。發(fā)生率在乳頭狀甲狀腺癌（PTC）中為11.3%，濾泡狀甲狀腺癌（FTC）17.1%，低分化甲狀腺癌（PDTC）43.2%，未分化甲狀腺癌（ATC）40.1%。它的突變情況也與甲癌的惡性程度、復(fù)發(fā)、死亡有關(guān)：發(fā)生突變的患者腫瘤復(fù)發(fā)率和死亡率均有上升。

RAS

有文獻對HRAS/NRAS/KRAS突變陽性的甲狀腺結(jié)節(jié)進行分析發(fā)現(xiàn)，76%結(jié)節(jié)為惡性，其中濾泡型甲狀腺乳頭狀癌（FVPTC）最為常見。HRAS突變陽性惡性風(fēng)險最高（92%），其次是NRAS（74%），KRAS（64%）。

胚系RET突變

RET基因型與髓樣癌患者的臨床表型具有很好的相關(guān)關(guān)系。瑞金醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，50.8%的髓樣癌患者存在胚系RET基因突變，其中80.8%位于C643 F/G/R/S/W/Y位點。

腺瘤樣結(jié)節(jié)相關(guān)突變基因

除了甲狀腺癌外，良性腺瘤樣結(jié)節(jié)也存在頻發(fā)突變基因，包括SPOP（29，11.2%）、EZH1（24， 9.3%）與ZNF148突變（14，5.4%）。

由于甲狀腺腫瘤的基因異常靶點眾多，人群中存在一定異質(zhì)性，因此多分子聯(lián)合檢測應(yīng)運而生，以提高診斷的敏感性和特異性。

1、Thyroseq V2檢測：該檢測方法包括14個基因-點突變、42種融合基因、8個基因的表達，以評估FNA樣本的突變情況與細胞組成。

有研究者自2014~2015年通過對不典型增生/濾泡狀腺瘤FNA樣本進行檢測發(fā)現(xiàn)，Thyroseq V2診斷甲狀腺癌的敏感性90.9%，特異性92.1%。

鑒于Thyroseq V2的高敏感性和特異性，2017年Nikiforov等人推薦，對于Bethesda III-IV期結(jié)節(jié)的良惡性鑒別，可以應(yīng)用Thyroseq V2來指導(dǎo)治療策略，如下圖所示：

圖1 Thyroseq V2在Bethesda III-IV期結(jié)節(jié)的應(yīng)用

注：圖中第一至第4行依次為檢測結(jié)果、惡變概率、腫瘤類型/復(fù)發(fā)風(fēng)險、管理措施。

2、Thyroseq V3：為V2版本的升級版，共112個基因，包括點突變、插入缺失、融合基因、拷貝數(shù)變異、表達異常；可以用于區(qū)分PTC、FTC、Hurthle cell病灶、MTC、甲狀旁腺結(jié)節(jié)的鑒別。在FNA的驗證樣本中發(fā)現(xiàn)，Thyroseq V3的敏感性98.0%、特異性81.8%、準確性達90.9%。

3、Afirma基因表達分類（GEC）：該檢測方法包括167個差異表達基因。有研究對49個研究中心，265個無法判斷細胞性質(zhì)的結(jié)節(jié)進行前瞻性研究，證實GEC對不典型增生的陰性預(yù)測值達到95%，濾泡狀腺瘤達到94%，并且它可使得GEC良性的手術(shù)比例從74%下降到7.1%。

總體來說，基于甲狀腺結(jié)節(jié)的生物學(xué)行為，或許可將結(jié)節(jié)分為以下3類：

1、良性結(jié)節(jié)：腺瘤樣結(jié)節(jié)/結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、炎癥性結(jié)節(jié)、腺瘤。

2、惰性甲癌：非浸潤性濾泡型甲狀腺腫瘤（NIFTP）、低危分化型甲狀腺癌（DTC）。

3、進展性甲癌：未分化癌、低分化甲狀腺癌（PDTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）、高危分化型甲狀腺癌。

值得一提的是，根據(jù)上海上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院2018年發(fā)表在 Cell Communication 上的研究，良性甲狀腺結(jié)節(jié)并不是惡性甲狀腺癌的來源，因此患者在確診良性結(jié)節(jié)之后，不要過分擔(dān)心其演變成甲狀腺癌，只要適度隨訪觀察即可。

總結(jié)

在臨床工作中，我們需要結(jié)合患者的病史、臨床特征、甲狀腺結(jié)節(jié)的B超征象對良惡性結(jié)節(jié)做出基本判斷，必要時需進行細針穿刺活檢，同時可結(jié)合血清學(xué)標記物、基因檢測等多種手段進行聯(lián)合檢測，仔細鑒別。