新型藥物納入心力衰竭診療指南：推薦意見和臨床實用技巧

既往指南推薦的心力衰竭標準治療藥物包括β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（ACEI/ARB）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）、和利尿劑等，其中前三類被稱為“金三角”。近年來，隨著血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑（SGLT2抑制劑）、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑維利西呱等新型藥物的涌現(xiàn)，心衰治療方案發(fā)生了重大改變。

近日，加拿大更新了射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）治療指南，在藥物治療方面有重要更新，指南提供了全面的建議和實用技巧，可能對臨床實踐產(chǎn)生深遠影響。指南提出了新的標準治療方案，即將ARNI、β受體阻滯劑、MRA和SGLT2抑制劑四類主要治療藥物作為大多數(shù)HFrEF患者的標準治療。其他關(guān)鍵療法包括竇房結(jié)抑制劑、sGC刺激劑、肼屈嗪/硝酸鹽、地高辛，可以使重要的亞組獲益。

標準治療

基于最新證據(jù)，建議在沒有禁忌證的情況下，將以下四類藥物聯(lián)合應用作為大多數(shù)HFrEF患者的標準治療方案以降低心血管死亡和心衰住院風險：（1）ARNI（或ACEI/ARB）：ARNI作為一線藥物，或者從ACEI/ARB替換為ARNI；（2）β受體阻滯劑；（3）MRA；（4）SGLT2抑制劑。建議優(yōu)先使用目標劑量，如果無法達到這一劑量，建議給予最大耐受劑量。

1. 根據(jù)血液動力學、腎功能、藥物可及性、患者依從性、預期副作用及患者偏好來起始和滴定藥物。

2. 診斷后應盡可能地快速滴定藥物，診斷后3-6個月將所有標準治療藥物滴定至目標劑量或最大耐受劑量。

3. ARNI在HFrEF治療中優(yōu)于ACEI或ARB，因此將其作為一線藥物優(yōu)先使用。

4. 如果出現(xiàn)持續(xù)性癥狀性低血壓，需與其他可能降低血壓的藥物分開使用。

ARNI

對于接受適當劑量ACEI或ARB治療，仍有癥狀的HFrEF患者，建議使用ARNI代替ACEI/ARB。對于急性失代償性HFrEF患者，建議在病情穩(wěn)定后及出院前從ACEI/ARB轉(zhuǎn)換為ARNI。建議新診斷為HFrEF的住院患者將ARNI作為一線藥物。

1. 對于適合改用ARNI的患者，入院時可停用ACEI，入院后36小時啟用ARNI。

2. 對于入院時接受ARB治療的患者，無需36小時的洗脫期。

3. 對于非臥床的心衰住院患者，如果未接受ACEI或ARB治療，在血壓、腎功能和血鉀水平允許的情況下，應將ARNI作為一線藥物。

4. ARNI可能會減少利尿劑需求，開始ARNI治療時應仔細評估利尿劑劑量。

5. ARNI的藥物耐受性、副作用和實驗室監(jiān)測與ACEI或ARB相似，出院后有必要監(jiān)測腎功能和電解質(zhì)。

ACEI和ARB

對于急性心肌梗死伴心衰或心肌梗死后LVEF＜40%的患者，建議盡快使用ACEI，若不耐受則使用ARB代替。

1. 對于不能耐受ACEI的患者，ARB是一種合理的選擇，例如出現(xiàn)無法忍受的咳嗽或者血管神經(jīng)性水腫。但是，發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的患者，服用ARB時仍需謹慎。ACEI和ARB在低血壓、高鉀血癥和腎功能不全方面無顯著差異。

2. ACEI和ARB治療時，在不出現(xiàn)少尿的情況下，血清肌酐增加或eGFR降低達30%并不意外。如果幅度穩(wěn)定在30%，無需立即減少用藥劑量，但可能需要更長時間的監(jiān)測。

3. 啟用ACEI和ARB時，患者血壓可能下降，尤其是使用大劑量或者與利尿劑聯(lián)合使用時。需測量仰臥位和站立位血壓，評估是否存在低血壓。如果存在低血壓，需要緩慢滴定劑量。

4. 長效ACEI，如培哚普利或雷米普利，在慢性心衰患者（特別是老年人）中較少引起低血壓。

β受體阻滯劑

建議在心衰診斷后（包括住院期間）盡快開始使用β受體阻滯劑，前提是患者的血液動力學穩(wěn)定。臨床醫(yī)生不應等到出院后才開始對穩(wěn)定的患者給予β受體阻滯劑治療。NYHA IV級的癥狀性心衰患者，待病情穩(wěn)定后給予β受體阻滯劑治療。既往有心肌梗死且LVEF＜40％的患者，均建議開始使用β受體阻滯劑。

1. β受體阻滯劑啟動后6-12個月，心功能的客觀改善可能并不明顯。LVEF未恢復也不能停用此類藥物。

2. β受體阻滯劑應從低劑量開始，緩慢增加劑量，例如每2-4周劑量加倍。啟動β受體阻滯劑或者增加劑量時，可能出現(xiàn)短暫的液體潴留，并且可能需要評估利尿劑的劑量。

3. 伴有反應性氣道疾病，考慮使用β1選擇性更好的藥物，例如比索洛爾。

4. 如果存在房室阻滯，需考慮減少其他阻滯房室結(jié)的藥物，例如地高辛或胺碘酮。

MRA

建議急性心肌梗死、LVEF≤40％且有心衰癥狀或糖尿病的患者，給予MRA治療，以降低死亡、心血管死亡以及心血管事件住院風險。

1. 推薦用于HFrEF患者的MRA包括螺內(nèi)酯和依普利酮。

2. 當eGFR＜30 mL/min/1.73 m?時，通常應避免使用MRA。

3. MRA可引起血鉀水平升高，特別是在急性脫水性疾病中，這種情況下患者腎功能可能惡化。開始使用MRA或者調(diào)整劑量1周內(nèi)，應重復監(jiān)測血清肌酐和血鉀。

4. 當血鉀水平中度（5.6-5.9 mmol/L）或嚴重（＞5.9 mmol/L）升高時，可能需要暫時減少或中斷MRA治療，在血鉀水平恢復到≤5.0 mmol/L并校正其他可調(diào)節(jié)因素后，MRA應恢復至最大耐受劑量。

5. MRA用于心衰患者，對血壓影響很小。

SGLT2抑制劑

建議伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者使用SGLT2抑制劑，例如達格列凈或恩格列凈，以改善癥狀和生活質(zhì)量，降低心衰住院和/或心血管死亡風險。

建議2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者使用SGLT2抑制劑，例如恩格列凈、卡格列凈或達格列凈，以降低心衰住院和死亡風險。

建議50歲以上、伴其他ASCVD危險因素的2型糖尿病患者，使用SGLT2抑制劑，例如達格列凈，以降低心衰住院風險。

建議伴或不伴2型糖尿病的蛋白尿性腎臟疾病患者，使用SGLT2抑制劑，例如卡格列凈或達格列凈，以降低心衰住院和腎臟病進展風險。

1. 對于符合用藥指征的患者，早期開始SGLT2抑制劑治療是合理的，可降低殘留風險。

2. EMPEROR-Reduced試驗排除了eGFR＜20 mL/min/1.73 m?的患者，DAPA-HF試驗排除了eGFR＜30 mL/min/1.73 m?的患者。支持eGFR＜30 mL/min/1.73 m?的HFrEF患者使用SGLT2抑制劑數(shù)據(jù)非常有限。

3. SGLT2抑制劑目前禁用于1型糖尿病患者。

4. 此類藥物最常見的不良反應是生殖器霉菌感染（GMI），女性、既往有GMI和未割包皮的男性風險最高。通常，GMI可使用抗真菌藥物治療，不需要停用SGLT2抑制劑。

5. 使用SGLT2抑制劑可能導致eGFR暫時降低高達15％，通常在1-3個月內(nèi)消失。SGLT2抑制劑也與急性腎損傷有關(guān)，對于有風險的人群應加強監(jiān)測。

6. 在未同時接受胰島素和/或促泌劑治療的情況下，SGLT2抑制劑很少引起低血糖?？赡苄枰{(diào)整背景療法以預防低血糖。

7. SGLT2抑制劑與糖尿病性酮癥酸中毒有關(guān)，發(fā)生率0.1％?；颊哐撬娇赡苷；蜉p度升高（＜14 mmol/L）。極少數(shù)情況下，SGLT2抑制劑可能與正常陰離子間隙酸中毒有關(guān)，最好通過測定血清酮來評估。與糖尿病性酮癥酸中毒相關(guān)的非特異性癥狀包括：呼吸急促，惡心，嘔吐，腹痛，精神錯亂，厭食，口渴和嗜睡。

8. 當SGLT2抑制劑、ARNI和袢利尿劑聯(lián)合使用時，需要特別注意患者的容積狀態(tài)，因為它們都有利尿的作用。

竇房結(jié)抑制劑

對于接受指南推薦的藥物治療后，靜息心率≥70 bpm、竇性心律、有癥狀的HFrEF患者，建議使用伊伐布雷定，以預防心血管死亡和心衰住院

1. 伊伐布雷定對血壓、心肌收縮力或腎功能沒有直接影響。因此，不能啟動或滴定β受體阻滯劑的患者對伊伐布雷定的耐受性良好。

2. 對于穩(wěn)定或失代償?shù)穆訦FrEF患者，竇性心律且靜息心率＞70 bpm時，若不能耐受β受體阻滯劑，可考慮使用伊伐布雷定。

3. 使用β受體阻滯劑治療后，竇性心律靜息心率的降幅通常為10-15 bpm，低劑量和高劑量之間變化不大（＜5 bpm）。這種考慮可能有助于決定使用其他藥物來控制靜息心率。

4. 伊伐布雷定在老年人中耐受良好，可以2.5 mg bid的劑量開始使用。

地高辛 對于HFrEF合并房顫患者，若心室率控制不佳，和/或盡管β受體阻滯劑耐受性最佳但仍有持續(xù)癥狀，或不能耐受β受體阻滯劑，建議考慮使用地高辛，包括慢性心衰、新發(fā)心衰或心衰住院等情況。

對于竇性心律的HFrEF患者，盡管使用了合適劑量的指南指導的藥物治療，仍有中、重度癥狀，建議考慮使用地高辛。

1. 地高辛的血清濃度＜1.2 ng/mL與較少的治療相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)。除了評估地高辛中毒外，不需要常規(guī)檢測地高辛水平。

2. 地高辛可引起房性和室性心律失常，特別是在合并低鉀血癥和/或腎功能惡化的情況下。這種情況下，應進行相應的監(jiān)測。

3. 腎功能減退或波動者、年齡較大的患者、低體重患者以及女性，地高辛中毒風險增加，可能需要更頻繁的監(jiān)測，包括地高辛水平。

sGC刺激劑

對于過去6個月內(nèi)有惡化癥狀或心衰住院的HFrEF患者，建議在最佳心衰治療基礎(chǔ)上加用維利西呱，以降低心衰住院風險。