“蝴蝶寶貝“遺傳性大皰性表皮松解癥

有一群特殊的孩子，他們有著“蝴蝶寶貝”這一稱謂。聽到這個詞，通常認為是像蝴蝶一樣美麗的孩子在自由自在追逐著、奔跑著、嬉戲著。但事實卻是相反的，這些孩子不僅不能追逐奔跑，還要忍受著身體的疼痛，而造成這樣結(jié)果的是一種罕見的皮膚病遺傳性大皰性表皮松解癥。

遺傳性大皰性表皮松解癥( Hereditary Epidermolysis Bullosa,HEB)是一種罕見的遺傳性皮膚病。臨床特征為皮膚或黏膜脆性增加，皮膚或黏膜受到輕微外傷或摩擦后會出現(xiàn)皮膚水皰。此病大多在嬰兒期起病，皮膚像蝴蝶翅膀般脆弱，因此患兒也被稱為蝴蝶寶貝。

遺傳性大皰性表皮松解癥的所有類型和亞型都很罕見，在美國，其總發(fā)病率大約為 1/5.3萬，患病率大約為 1/12.5萬，歐洲一些國家的數(shù)據(jù)也基本相同。無種族和性別差異。

01

遺傳性大皰性表皮松解癥病因

根據(jù)皮膚分離的位置分為3大類，單純型，水皰位于表皮內(nèi)；交界型，水皰位于透明板與基底膜帶中央以及；營養(yǎng)不良型，水皰位于致密板下。

①單純型：大部分單純型為常染色體顯性遺傳，是由基底細胞角質(zhì)蛋白基因KRT5和KRT14基因發(fā)生顯性負性錯義突變所導致。

②交界型：包括一組常染色體隱性疾病，大多數(shù)病例由層粘連蛋白332基因（LAMA3、LAMB3和LAMC2基因）常染色體隱性突變導致，該突變引起位于基底膜的透明層和上致密層中的錨絲結(jié)構(gòu)缺陷。此外，極少見變異型與編碼半橋粒蛋白膠原XVII型（COL17A1）、整合素α-6和整合素β-4的基因（ITGB4和ITGA6基因）發(fā)生基因突變相關(guān)。

③營養(yǎng)不良型：為常染色體顯性遺傳或隱性遺傳，是由編碼Ⅶ型膠原α-1鏈的COL7A1基因發(fā)生突變所致。Ⅶ型膠原是位于表皮基底膜致密層下的錨原纖維的主要組成成分。

02遺傳性大皰性表皮松解癥病癥

遺傳性大皰性表皮松解癥出生即可起病，臨床表現(xiàn)的輕重與疾病亞型相關(guān)。臨床表現(xiàn)為手部、肘部、膝及足部和其他易摩擦的部位及周身出現(xiàn)水皰或大皰?？沙霈F(xiàn)口腔黏膜水皰或潰瘍，導致吞咽困難和聲音嘶啞。部分患者伴有斑駁性色素異常、禿發(fā)、牙釉質(zhì)缺陷、掌跖角化過度、甲增厚和甲營養(yǎng)不良。其他損害包括反復瘢痕形成導致的指端殘毀、貧血、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、心肌病、耳聾。部分亞型晚期可伴發(fā)基底細胞癌、鱗狀細胞癌及惡性黑色素瘤。

1、單純型

①泛發(fā)型單純型大皰性表皮松解癥：

為常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1:50萬。患者出生后或不久即開始發(fā)病。臨床表現(xiàn)為手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位發(fā)生水皰、大皰和粟丘疹。尼氏征陰性，黏膜和指甲正常。皮疹夏季嚴重，冬季緩解?；純旱纳L發(fā)育情況一般正常。

②局限型單純型大皰性表皮松解癥：

為單純性中最常見的一型，常染色體顯性遺傳。皮疹表現(xiàn)為局限于手足部位的反復發(fā)作的水皰或大皰。夏季加重，冬季緩解，可伴掌跖角化。常見掌跖多汗。嬰兒可能出現(xiàn)口腔黏膜水皰或潰瘍，通常隨年齡增長而消退。頭發(fā)和牙齒正常，甲營養(yǎng)不良的情況少見，程度較輕。水皰愈合后不留瘢痕和粟丘疹。

③Ogna型單純型大皰性表皮松解癥：

為常染色體顯性遺傳，僅發(fā)生于挪威和德國。表現(xiàn)為泛發(fā)性的青紫和出血性水皰。

④皰疹樣型單純型大皰性表皮松解癥：

為常染色體顯性遺傳。臨床表現(xiàn)類似皰疹樣皮炎，出生時即有全身嚴重的水皰，呈血性，排列成環(huán)，皮損愈合后有粟丘疹形成。可有口腔黏膜受累、掌跖角化過度和甲營養(yǎng)不良。

⑤斑駁色素型單純型大皰性表皮松解癥：

兒童早期出現(xiàn)肢端大皰，季節(jié)性發(fā)作，大皰通常為血性，斑狀色素沉著分布在腋下、肢端或下腹部，表現(xiàn)為2～5mm大小的色素增加和色素減退斑。可有伴點狀掌跖角化和甲營養(yǎng)不良。

⑥單純型大皰性表皮松解癥伴肌營養(yǎng)不良：

與遲發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病伴發(fā)，常為常染色體顯性遺傳。

2、交界型

①Herlitiz型交界型大皰性表皮表松解癥：

常染色體隱性遺傳。出生時即有全身泛發(fā)的水皰，廣泛剝脫，嚴重的口腔受累，伴有特征性的口周和鼻周肥厚性肉芽組織，糜爛持續(xù)多年，可見甲營養(yǎng)不良或甲缺失，牙齒變形常見，喉部和支氣管損害可以導致呼吸窘迫甚至死亡。其他系統(tǒng)損害包括骨骼肌肉變形，胃腸道損害、泌尿生殖器損害?；純憾嘤?歲內(nèi)死亡。

②良性泛發(fā)性萎縮性大皰性表皮松解癥：

也就是非Herlitiz型交界型大皰性表皮表松解癥。大多數(shù)出生時有癥狀，表現(xiàn)為泛發(fā)水皰和萎縮，有黏膜受累、甲營養(yǎng)不良。特征性的損害為牙齒牙釉質(zhì)的缺陷和萎縮性禿發(fā)?；颊呖梢源婊钪脸赡辍?/p>

③瘢痕性交界型大皰性表皮松解癥：

水皰愈合形成瘢痕導致并指和攣縮，可發(fā)生口腔黏膜病變，通常伴有前鼻孔狹窄。

④進行性交界型大皰性表皮松解癥：

又稱神經(jīng)營養(yǎng)型大皰性表皮松解癥。兒童或成人期發(fā)病，常有甲營養(yǎng)不良。水皰發(fā)生于手足，逐漸發(fā)展至肘膝部，伴有進行性萎縮、指紋消失和舌乳頭消失。還可伴先天性進行性感知耳聾。

⑤交界型大皰性表皮松解癥伴幽門閉鎖：

常染色體隱性遺傳病，出生時即出現(xiàn)嚴重的皮膚黏膜受損和幽門梗阻，多在新生兒期死亡。

3、營養(yǎng)不良型

①顯性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥：

患者的主要突變類型為錯義突變，位于Ⅶ型膠原前α鏈三螺旋結(jié)構(gòu)域內(nèi)，引起甘氨酸堿基置換。

②隱性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥：

又稱Hallopeau-Siemens型，臨床特征是先天性泛發(fā)性皮膚和黏膜水皰。手指和腳趾均被瘢痕包裹，繼而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，最終形成棒狀手而致殘。同時可伴黏膜損害、甲營養(yǎng)不良變、牙齒排列不規(guī)則，毛發(fā)稀疏。嚴重病例因為大面積表皮剝脫、黏膜受累、伴發(fā)心肌病而死亡。少數(shù)患兒可出現(xiàn)惡性黑素瘤，需要密切監(jiān)護，定期活檢。嚴重全身性患者發(fā)生鱗狀細胞癌的風險極高，是該人群死亡的主要因素。

03

遺傳性大皰性表皮松解癥檢查

1、免疫熒光檢查

可針對各個不同致病基因編碼的結(jié)構(gòu)蛋白進行免疫熒光染色，來初步判斷可疑致病基因。

2、基因檢測

可發(fā)現(xiàn)致病基因的致病性突變位點，從而確定致病基因。

3、組織病理學檢查

皮膚組織病理學檢查可見表皮內(nèi)或表皮下水皰，真皮炎性細胞通常較少。通常組織病理性檢查不特異。

4、透射電鏡檢查

可確定皮膚水皰裂隙的層次，確定大的分型。

04遺傳性大皰性表皮松解癥診斷遺傳性大皰性表皮松解癥最佳的診斷、分類方法是詳細詢問患者的個人和家族史，并通過皮膚組織病理、免疫熒光、透射電鏡及基因檢測來進一步核實。臨床表型較重的患者，可進行產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢。

鑒別：需要與獲得性大皰性表皮松解癥、大皰性類天皰瘡、卟啉病、新生兒膿皰瘡等相鑒別。

05遺傳性大皰性表皮松解癥治療

目前尚無有效的治療方法，主要以保護皮膚損傷和處理傷口防止感染為目標，以及針對相應的并發(fā)癥采取對癥治療。

1、預防感染

口服和外用抗感染藥物預防創(chuàng)面感染。

2、干燥\瘙癢

大量涂抹潤膚霜可以減輕皮膚損傷引起的干燥和瘙癢。若瘙癢劇烈，應服用止癢藥物，防止因搔抓進一步損傷皮膚。

3、潰瘍面

可以應用水性敷料與人工皮膚加快愈合潰瘍面。

4、食管狹窄

若發(fā)現(xiàn)食管狹窄，需進行食管黏膜擴張術(shù)，避免病情惡化。

5、肢體畸形

可進行外科手術(shù)針對后期形成的肢體畸形。

6、鱗狀細胞癌

若繼發(fā)鱗狀細胞癌，需要進行活檢，明確診斷后進行手術(shù)切除。

06預后與日常護理

患者預后差異較大，取決于遺傳性EB的亞型和患者總體健康狀況，輕型的EB隨年齡增加癥狀改善，重型的EB患者因反復瘢痕形成出現(xiàn)肢體殘毀、活動受限及食道狹窄。極重型的EB患者常在嬰幼兒期死亡。

日常護理需要注意以下部分：

1、穿柔軟且寬松的衣物,減少對皮膚的摩擦、定期修剪指甲等，避免皮膚遭到外物影響。

2、飲食上需要補充蛋白質(zhì),避免食用刺激性食物。

3、生活中，需要保持家庭環(huán)境保持涼爽，以及皮膚保持濕潤。

07部分相關(guān)診療機構(gòu)

北京大學第一醫(yī)院

林志淼

主任醫(yī)師、教授、博士生導師、皮膚科副主任

擅長遺傳性皮膚病的治療，遺傳性皮膚的基因診斷，產(chǎn)前診斷；遺傳性大皰性表皮松解癥、魚鱗病、掌跖角化癥、著色性干皮病的診療、診斷不明的遺傳性皮膚病、銀屑病的生物治療等。

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

馬琳

醫(yī)學博士、教授、主任醫(yī)師、博士研究生導師

在兒童先天性綜合征等疑難病的診斷方面具有獨到的見解。在重癥藥疹的搶救和藥疹與感染性疾病的鑒別診斷方面具有豐富的經(jīng)驗。

相關(guān)組織：

蝴蝶寶貝關(guān)愛中心，是患者家屬和醫(yī)生自愿舉辦的組織。

結(jié)語：遺傳性大皰性表皮松懈癥是一種罕見病，在發(fā)病初期患者就會出現(xiàn)明顯癥狀，不僅會對皮膚系統(tǒng)造成比較嚴重的侵害，甚至極嚴重情況下會造成死亡，所以需要早發(fā)現(xiàn)進行針對性的對癥治療與預防工作，避免影響到孩子生長發(fā)育以及壽命。