假性軟骨發(fā)育不全、多發(fā)骨骺發(fā)育不良、軟骨發(fā)育不全

假性軟骨發(fā)育不全（ Pseudoachondroplasia，PSACH, OMIM:177170）是一種相對(duì)常見(jiàn)的常染色體顯性骨骼發(fā)育異常疾病，主要由軟骨低聚物基質(zhì)蛋白（COMP）基因突變導(dǎo)致，也有 COL9A3 基因突變報(bào)道；其特征為不成比例的矮小、關(guān)節(jié)松弛、早發(fā)型骨關(guān)節(jié)病和脊柱骨骺干骺端發(fā)育不全。1959 年最早由 Maroteaux 和 Lamy 報(bào)道，國(guó)外群體中 PSACH 發(fā)病率約為 1/30000，而我國(guó)尚無(wú)明確的 PSACH 患病率調(diào)查。

臨床表現(xiàn)

? 顱面部正常，無(wú)畸形特征；智力正常；

? 出生時(shí)身長(zhǎng)正常，20 月齡后出現(xiàn)侏儒癥狀；中度、嚴(yán)重的短肢型矮小，生長(zhǎng)速度下降到低于標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)曲線約 2 歲；成年后平均身高男性為 120 厘米，女性為 116 厘米。

? 輕微的指過(guò)短；

? 韌帶松弛和關(guān)節(jié)過(guò)度伸展，特別是手、膝蓋和腳踝；開(kāi)始走路時(shí)出現(xiàn)特征的蹣跚步態(tài)；

? 一些人報(bào)告有輕度肌??；

? 肘部和臀部的伸展受限；

? 下肢內(nèi)翻為主，外翻或風(fēng)吹畸形也可見(jiàn)到；

? 兒童時(shí)期的關(guān)節(jié)痛，特別是下肢的大關(guān)節(jié);上肢和脊柱的骨關(guān)節(jié)炎可能發(fā)生在成年早期。退行性關(guān)節(jié)疾病是進(jìn)行性的，約 50%的 PSACH 最終需要髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

? 輕度脊柱側(cè)凸:可在兒童時(shí)期發(fā)現(xiàn)，并可持續(xù)到成年。齒狀骨發(fā)育不全并不常見(jiàn)，但有時(shí)也會(huì)發(fā)生，可能導(dǎo)致頸椎不穩(wěn)，出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；

? 腰椎前凸(約占 50%的患者)；沒(méi)有軟骨發(fā)育不全明顯。

一例經(jīng)基因診斷明確 COMP 突變的 5 歲 4 個(gè)月女孩，身材矮小，身高 86cm（預(yù)測(cè)成年后 身高為 127cm）,膝內(nèi)翻明顯，步態(tài)異常。

影像學(xué)特征

? 長(zhǎng)骨骺和干骺端同時(shí)受累，延遲骨化伴長(zhǎng)骨骺端和干骺端不規(guī)則；

? 股骨頭骨骺小，短股骨頸，干骺端不規(guī)則，呈喇叭形;骨盆小，髖臼邊緣不規(guī)則，易硬化；

? 顯著的指過(guò)短;短的掌骨和指骨顯示小的或圓錐形的骺端和不規(guī)則的干骺端;小而不規(guī)則的腕骨；骨齡延遲；

? 脊柱可有輕度胸腰區(qū)后凸，腰椎前凸，一些患者可見(jiàn)到脊柱側(cè)彎；側(cè)位 X 線上椎體的中間突或舌突，椎體后緣無(wú)凹陷；椎體的這種獨(dú)特外觀隨年齡的增長(zhǎng)而趨于正常，這強(qiáng)調(diào)在兒童時(shí)期進(jìn)行用于診斷的 x 線片的重要性；

同一患者，脊柱全長(zhǎng) X 線正位：椎弓根間距無(wú)逐漸減少；側(cè)位：椎體中間凸出，椎體后緣 無(wú)凹陷；雙下肢全長(zhǎng)正位 X 線：骨骺和干骺端受累，骺骨化延遲、骺骨化核?。桓慎慷嗽? 寬，脛骨內(nèi)側(cè)刺突樣突起（箭頭）。

診斷

假性軟骨發(fā)育不全的診斷是通過(guò)遺傳史、具有上述典型的臨床和影像學(xué)特征；青春期前患兒的 X 線片，至少需要雙下肢全長(zhǎng)片、脊柱全長(zhǎng)正側(cè)位和手腕正位。但如果上述臨床特征不典型，通過(guò)基因檢測(cè)到致病基因突變可以明確診斷。截止 2019 年 4 月，HGMD 已收錄 107種 COMP 致病性基因突變與假性軟骨發(fā)育不全有關(guān)，其中主要為錯(cuò)義突變。HGMD 已收錄4 種 COL9A3 基因突變導(dǎo)致假性軟骨發(fā)育不全。

鑒別診斷

假性軟骨發(fā)育不全、軟骨發(fā)育不全、軟骨發(fā)育低下三者均為短肢型矮小且臨床表現(xiàn)相似，診斷有賴于骨骼 x 線表現(xiàn)及相關(guān)致病基因分析，假性軟骨發(fā)育不全 X 線主要表現(xiàn)為 SMED、軟骨發(fā)育不全主要表現(xiàn)為 SMD，三者鑒別詳見(jiàn)下表：

與多發(fā)骨骺發(fā)育不良 MED 鑒別：由COMP 突變導(dǎo)致的顯性 MED，與假性軟骨發(fā)育不全突變基因相同，兩者最大的區(qū)別是 MED 沒(méi)有脊柱受累。有時(shí)兩者表型可有重疊。MED 平均身高較 PSACH 高，退行性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的疼痛出現(xiàn)較晚。

與其他脊柱骨骺/干骺端發(fā)育不良鑒別：如 SEDC、粘多糖病影像學(xué)有相應(yīng)典型改變，改變不典型時(shí)，基因診斷可鑒別。

黏多糖病 1 型患者，A 可見(jiàn)肋骨遠(yuǎn)端逐漸增寬，呈船漿樣；腰 2 椎體前下緣突起，呈鳥(niǎo)嘴樣，與 PSACH 中間舌樣突起明顯不同；C 髂臼淺而陡，髂骨下部 細(xì)小，整體形態(tài)似米老鼠；D手指僵硬。

治療

目前沒(méi)有針對(duì)性藥物治療，不推薦生長(zhǎng)激素單純用于增高。手術(shù)治療重點(diǎn)在于糾正雙下肢畸形，發(fā)育期可行半骨骺阻滯術(shù)，其他可行截骨矯形術(shù)，但總體復(fù)發(fā)率高。由于 PSACH 患兒生長(zhǎng)緩慢，香港大學(xué)深圳醫(yī)院兒童骨科有開(kāi)展半骨骺阻滯術(shù)聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療下肢畸形，可縮短總體治療時(shí)間。對(duì)于下肢畸形嚴(yán)重的 PSACH 患兒，即使年齡不大，單純半骨骺阻滯術(shù)也不適合，常需聯(lián)合截骨內(nèi)固定或截骨外固定架矯形。我們推薦畸形嚴(yán)重部位行截骨矯正，畸形不嚴(yán)重部位可行半骨骺阻滯術(shù)的雜交手術(shù)方式。因?yàn)楣趋渴芾?，年齡大的患者常出現(xiàn)早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，可予止痛對(duì)癥治療，成年后常需行關(guān)節(jié)置換術(shù)。頸椎融合固定用于頸椎失穩(wěn)患者。腰椎前凸常由髖關(guān)節(jié)屈曲攣縮導(dǎo)致，一般行物理保守治療。

一例初診為 15 歲女性 PSACH 患者，雙下肢嚴(yán)重內(nèi)翻，一期行雙側(cè)脛骨截骨矯形外固定架 延長(zhǎng)手術(shù)，二期行雙側(cè)股骨截骨矯形內(nèi)固定，雙脛骨外固定改內(nèi)固定，術(shù)后力線基本恢復(fù)正 常。

參考文獻(xiàn)

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