伊立替康化療后嚴(yán)重腹瀉處置方法

伊立替康（開普拓，CPT-11）為半合成水溶性喜樹堿衍生物，是 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑。1981 年首先由日本學(xué)者 Yokokura 合成，1996 年于美國(guó)上市，目前已廣泛應(yīng)用于對(duì) 5- 氟尿嘧啶耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種實(shí)體瘤。

相信臨床使用過伊立替康的人都知道，其常見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腹瀉，其中，遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率較高，通常為「 不可預(yù)測(cè)的嚴(yán)重腹瀉 」。俗話說「 腹瀉不是病、瀉起來真要命 」。嚴(yán)重的腹瀉可能導(dǎo)致患者電解質(zhì)紊亂、脫水，甚至可能導(dǎo)致死亡。因此，積極預(yù)防和治療伊立替康相關(guān)性腹瀉尤為重要。

腹瀉概況

伊立替康所致的腹瀉分為早發(fā)性腹瀉和延遲性腹瀉，兩者的發(fā)生機(jī)制不同，因此處理方式也不同。

▌早發(fā)性腹瀉：發(fā)生在用藥后 24 小時(shí)內(nèi)，呈急性腹瀉，屬于急性膽堿能綜合征常見表現(xiàn)之一。一般較輕微，呈一過性，可自行緩解。

▌遲發(fā)性腹瀉：發(fā)生在用藥 24 小時(shí)后，為劑量限制性毒性，發(fā)生率可達(dá) 90%，其中 3～4 級(jí)占 39%，中位發(fā)生時(shí)間為用藥后第 5 天，平均持續(xù) 4 天。其特點(diǎn)是水樣大便，嚴(yán)重者會(huì)引起低血容量性休克危及生命。

既往接受過腹盆腔放療、基礎(chǔ)白細(xì)胞升高及狀況不佳（PS ≥ 2）的患者腹瀉發(fā)生率更高。

伊立替康作用機(jī)制＆腹瀉發(fā)生機(jī)制

伊立替康是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于細(xì)胞周期的 S 期和 G2 期，其主要是通過其活性代謝產(chǎn)物 7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）發(fā)揮細(xì)胞毒作用。伊立替康在體內(nèi)被羧酸酯酶代謝為 SN-38。伊立替康和 SN-38 均可通過抑制細(xì)胞 DNA 復(fù)制所必需的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I，誘導(dǎo) DNA 單鏈損傷、阻斷 DNA 復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。SN-38 對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 的活性強(qiáng)于伊立替康，為伊立替康的 100～1000 倍。除了具有抗腫瘤作用外，伊立替康還可抑制乙酰膽堿酯酶。

早發(fā)性腹瀉的發(fā)生與伊立替康對(duì)乙酰膽堿酯酶活性的抑制有關(guān)。伊立替康是乙酰膽堿酯酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可抑制乙酰膽堿酯酶活性，使體內(nèi)乙酰膽堿積聚，導(dǎo)致急性膽堿能綜合征，常表現(xiàn)為：早發(fā)性腹瀉、多汗、流淚、唾液分泌增加、視物模糊、痙攣性腹痛等，嚴(yán)重的急性膽堿能綜合征發(fā)生率約為 9%。

而遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生則與伊立替康的代謝產(chǎn)物 SN-38 在腸道內(nèi)的濃度及其與腸道上皮接觸的時(shí)間有關(guān)。SN-38 可引起腸道上皮細(xì)胞 DNA 斷裂從而發(fā)生凋亡、壞死，導(dǎo)致小腸水、電解質(zhì)吸收障礙以及小腸液過度分泌。

治療原則：

1.1～2 級(jí)腹瀉以調(diào)整飲食和觀察為主；

2.3～4 級(jí)腹瀉則須立即停用伊立替康，積極止瀉治療，后續(xù)伊立替康酌情減量。

早發(fā)性腹瀉：

1.一般癥狀較輕微，呈一過性反應(yīng)，可自行緩解；

2.若不能緩解或嚴(yán)重腹瀉者，可給予阿托品 0.25～1 mg 皮下注射（總劑量 ≤ 1 mg/d，青光眼者禁忌用阿托品）；

3.目前臨床在使用伊立替康前 30 分鐘會(huì)常規(guī)皮下注射 0.5 mg 阿托品以預(yù)防急性膽堿能綜合征的發(fā)生。

遲發(fā)性腹瀉：

一線止瀉藥：洛哌丁胺（易蒙停）

▌作用機(jī)制：洛哌丁胺屬于阿片類藥物，通過激活腸道平滑肌 μ 受體進(jìn)而抑制腸道蠕動(dòng)，且對(duì)腸道過度分泌有顯著抑制作用，是治療化療相關(guān)性腹瀉的一線藥物。

▌推薦用法：起始劑量 4 mg，之后每 2 小時(shí) 2 mg（晚上可以每 4 小時(shí) 4 mg），直至末次水樣便后繼續(xù)用藥 12 小時(shí)，最長(zhǎng)用藥不超過 48 h，成人每日最大劑量不超過 16 mg。

▌注意事項(xiàng)：

1.洛哌丁胺禁用于 2 歲以下的兒童；6 歲以下的兒童不宜使用鹽酸洛哌丁胺的膠囊劑治療；

2.洛哌丁胺不作為預(yù)防性用藥；即使既往使用伊立替康出現(xiàn)過嚴(yán)重腹瀉也不預(yù)防性用藥；

3.使用高于推薦劑量的洛哌丁胺有引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速、心臟驟停和死亡的風(fēng)險(xiǎn)；

4.洛哌丁胺有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，故不得連續(xù)用藥超過 48 小時(shí)；

5.服用洛哌丁胺 48 小時(shí)后，腹瀉癥狀無(wú)改善，應(yīng)停用洛哌丁胺，改用其他止瀉藥。

輔助止瀉藥：蒙脫石散

▌作用機(jī)制：蒙脫石散屬于腸黏膜保護(hù)劑，可保護(hù)、修復(fù)消化道黏膜，對(duì)消化道黏膜有覆蓋作用，提高黏膜屏障對(duì)攻擊因子的防御功能，并吸附腸道毒素，對(duì)消化道內(nèi)的病毒、細(xì)菌及其產(chǎn)生的毒素有強(qiáng)固定、抑制作用；且能恢復(fù)胃腸道上皮組織的吸收和分泌功能，同時(shí)具有局部止痛作用，可用于急慢性腹瀉的治療。

▌推薦用法：每次 1 袋，一日 3 次，治療急性腹瀉時(shí)首次劑量應(yīng)加倍。

▌注意事項(xiàng)：蒙脫石散可吸附腸腔內(nèi)的 SN-38，因此可與洛哌丁胺同時(shí)服用。

二線止瀉藥：奧曲肽

▌作用機(jī)制：奧曲肽屬于生長(zhǎng)抑素類似物，通過抑制胃腸蠕動(dòng)、減少內(nèi)臟血流量和降低門靜脈壓力、減少腸道過度分泌、增強(qiáng)腸道對(duì)水和鈉的重吸收而止瀉，可用于難治性腹瀉的治療。

▌推薦用法：使用洛哌丁胺后仍有腹瀉者可皮下注射奧曲肽 100～150 μg，每 8 小時(shí)一次，如果 24 小時(shí)后腹瀉仍無(wú)緩解，可增加劑量至 500 μg；或改為持續(xù)靜脈泵入奧曲肽 25～50 μg/h，腹瀉控制后 24 小時(shí)方可停用。

二線止瀉藥：阿片酊劑

▌作用機(jī)制：阿片酊劑的主要成分為無(wú)水嗎啡，主要用于止痛，但其可以減少胃腸蠕動(dòng)，提高胃腸張力，可以作為腹瀉二線治療藥物的選擇之一。

▌推薦用法：每次 0.3～1 mL，每天 1～4 mL。極量為每次 2 mL，每天 6 mL。

補(bǔ)充水和電解質(zhì)

腹瀉患者常常發(fā)生水和電解質(zhì)丟失，因此補(bǔ)充水和電解質(zhì)是重要的治療措施，可補(bǔ)充橙汁、葡萄汁、香蕉、楊桃等富含鉀、鈉的電解質(zhì)飲料。

飲食調(diào)整

推薦進(jìn)食富含營(yíng)養(yǎng)、易消化、高蛋白的瘦肉、高維生素、少渣、低纖維食物如冬瓜、土豆等；避免進(jìn)食易產(chǎn)氣食物如豆類、碳酸飲料；避免進(jìn)食辛辣、油膩性食物。

伊立替康劑量調(diào)整

伊立替康導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉后，應(yīng)暫時(shí)推遲化療，直到患者在不使用止瀉藥的情況下至少 24 小時(shí)不再腹瀉。

而對(duì)于伊立替康后續(xù)劑量的調(diào)整，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。通?？蓽p量至 150 mg/m2或減至半量 90 mg/m2，但為了保證伊立替康的療效，后續(xù)可酌情加量。

如何預(yù)防伊立替康相關(guān)性腹瀉的發(fā)生？

既然不推薦預(yù)防性使用止瀉藥，那我們應(yīng)該如何預(yù)防伊立替康相關(guān)性腹瀉的發(fā)生呢？

尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶 1A1（UGT1A1）是參與伊立替康在體內(nèi)失活代謝的重要的酶之一。SN-38 可在肝臟 UGT1A1 催化下轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的葡萄糖醛酸化 SN-38（SN-38G），隨糞便排出體外，從而保護(hù)細(xì)胞免受伊立替康的毒性作用。因此，UGT1A1 是決定腸內(nèi) SN-38 濃度的重要指標(biāo)。UGT1A1 基因多態(tài)性與伊立替康相關(guān)遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少之間的相關(guān)性受到廣泛關(guān)注。

目前對(duì) UGT1A1 基因多態(tài)性研究較為普遍的是 UGT1A1*28 和*6。UGT1A1*28和*6 在功能上相似，UGT1A1*28 的純合突變（TA7/7）和 UGT1A1*6（211 G ＞ A）突變均會(huì)導(dǎo)致 UGT1A1 表達(dá)水平降低、酶活性下降，導(dǎo)致伊立替康在體內(nèi)失活代謝減少、SN-38 在體內(nèi)聚集，進(jìn)而使遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高。相關(guān)研究顯示，在亞洲人群中，UGT1A1*28 的突變基因型發(fā)生率明顯低于歐美高加索人種，但 UGT1A1*6 在亞洲人群相對(duì)較多。此外，UGT1A7、UGT1A9 的基因多態(tài)性也可能影響伊立替康相關(guān)的毒性。

因此，在使用伊立替康前可以通過抽血檢測(cè) UGT1A1 基因突變情況，進(jìn)而預(yù)測(cè)遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有助于篩查高危人群、指導(dǎo)臨床用藥以及給藥劑量的選擇。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)在使用伊立替康前檢測(cè) UGT1A1 基因多態(tài)性以指導(dǎo)用藥。但并不是所有患者都必須檢測(cè)，主要是針對(duì)有腹瀉風(fēng)險(xiǎn)的患者。

盡管 UGT1A1 與伊立替康副作用的相關(guān)性比較密切，但目前并沒有足夠的證據(jù)指導(dǎo)具體的伊立替康劑量選擇。鑒于 UGT1A1*28 純合突變?cè)趤喼奕巳旱陌l(fā)生率僅 1.2%～5%，因此大部分患者不需要減量使用、可按伊立替康推薦劑量 180 mg/m2 使用；而對(duì)于 UGT1A1*28 和*6 純合突變者，日本有研究建議降低伊立替康劑量至 150 mg/m2 以避免導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。

需要注意的是，UGT1A1 基因多態(tài)性與患者預(yù)后、伊立替康療效的相關(guān)性目前尚無(wú)一致結(jié)論。

伊立替康作為臨床常用抗腫瘤藥物，通常與其他化療藥物聯(lián)合使用。全面掌握其常見毒副作用，及時(shí)正確應(yīng)對(duì)，不僅可以更好地提高伊立替康的療效，而且可以改善患者的生活質(zhì)量。