摘要

煙霧病是一種較為罕見(jiàn)的慢性閉塞性腦血管疾病，目前病因尚不明確。該疾病表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)末端進(jìn)行性閉塞伴顱底異常血管網(wǎng)形成，由于這種顱底異常血管網(wǎng)在腦血管造影上形似“煙霧“，故稱為“煙霧病“。煙霧病在東亞國(guó)家高發(fā)，且有一定的家族聚集性，遺傳因素可能參與發(fā)病。近年來(lái)，煙霧病在我國(guó)的發(fā)病率和患病率均有逐漸上升的趨勢(shì)，但在診斷和治療上仍存在諸多爭(zhēng)議。2017年，由全國(guó)20多家臨床醫(yī)學(xué)中心的專家共同制定了煙霧病和煙霧綜合征診療的中國(guó)專家共識(shí)[1]。本次專家共識(shí)結(jié)合了近年煙霧病診治的新進(jìn)展，對(duì)前一版共識(shí)內(nèi)容進(jìn)行增補(bǔ)及更新。

一、流行病學(xué)

(一) 發(fā)病率和患病率

煙霧病的發(fā)病率具有明顯的地域性和種族特征，在亞洲的發(fā)病率高于歐洲、美洲、非洲和拉丁美洲等。日本是已知的煙霧病發(fā)病率最高國(guó)家，較為完善的病例信息注冊(cè)登記系統(tǒng)使得其對(duì)于煙霧病的流行病學(xué)研究具有較高的可信度。日本進(jìn)行的2次全國(guó)范圍內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，煙霧病確診患者的人數(shù)從1994年的3900例(95% CI：3500～4400)增加至2003年的7700例(95% CI：6300～9300)，患病率和發(fā)病率分別從3.16/10萬(wàn)、0.35/10萬(wàn)增加至6.03/10萬(wàn)和0.54/10萬(wàn)[1,2]。韓國(guó)的一項(xiàng)全國(guó)性以人口為基礎(chǔ)的研究估計(jì)，2011年煙霧病患者為8154例，發(fā)病率從2007年的1.7/10萬(wàn)增加至2011年的2.3/10萬(wàn)[3]。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)7家醫(yī)院的調(diào)查顯示，12年間煙霧病的平均發(fā)病率為0.48/10萬(wàn)[4]。中國(guó)大陸最近的一項(xiàng)單中心流行病學(xué)研究納入4128例煙霧病患者，其中在中原及其周邊地區(qū)的患病率最高，例如河南省為1.050/10萬(wàn)、河北省為0.818/10萬(wàn)、北京市為0.765/10萬(wàn)、山東省為0.660/10萬(wàn)[5]。近期的一項(xiàng)研究[6]分析了中國(guó)醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)2016—2018年中國(guó)大陸煙霧病的發(fā)病率逐年增加，從2016年的0.88/10萬(wàn)增加至2018年的1.47/10萬(wàn)。在歐洲，煙霧病的發(fā)病率和患病率均相對(duì)較低，其中丹麥的年發(fā)病率為0.07/10萬(wàn)[7]；愛(ài)爾蘭高加索人群的煙霧病患病率為0.33/10萬(wàn)，年平均發(fā)病率為0.04/10萬(wàn)[8]。在美國(guó)，2005—2008年共有7473例患者被診斷為煙霧病[9]；不同地區(qū)的年發(fā)病率也不盡相同，從愛(ài)荷華州的0.05/10萬(wàn)、華盛頓州和加利福尼亞州的0.086/10萬(wàn)至夏威夷的0.17/10萬(wàn)不等 [10,11,12,13]。

(二) 年齡分布

研究表明，煙霧病確診患者的最小年齡可＜4歲 [2,3]。2003年日本全國(guó)煙霧病流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)男性有3個(gè)發(fā)病高峰：10～14歲、35～39歲及55～59歲；女性有2個(gè)高峰：20～24歲和50～54歲 [2]。在韓國(guó)，第1個(gè)峰值發(fā)生在10～19歲，第2個(gè)峰值在50～59歲[3]。中國(guó)不同的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，兒童發(fā)病年齡峰值分布相似，即5～9歲；成年患者年齡峰值分布存在差異，例如在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)為40～44歲，在南京、中原及其周邊地區(qū)為35～39歲[4,5,14]。歐洲高加索人種煙霧病的患病年齡為(35.8±14.8)歲(1.6～72歲)，呈相對(duì)低齡傾向[15]。德國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究顯示，中位發(fā)病年齡為32.9歲，最小患兒為1歲。[16]

(三) 性別分布

研究顯示，女性煙霧病患者占比較大，美國(guó)愛(ài)荷華州的男女比例為1∶2.8[13]，歐洲的為1∶4.25[17]。1997年和2003年在日本進(jìn)行的2項(xiàng)煙霧病流行病學(xué)研究顯示，男女比例均為1∶1.8[1,2]。然而，一些來(lái)自中國(guó)的研究數(shù)據(jù)與上述研究不同，在南京和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)，男女比例分別為1.15∶1和1.3∶1[4,14]；中國(guó)最近的一項(xiàng)單中心流行病學(xué)研究顯示男女比例為1∶1[5]。這提示中國(guó)煙霧病患者的性別特征與歐美國(guó)家，甚至是日本、韓國(guó)等東亞國(guó)家可能存在差異。

(四) 遺傳特征

研究顯示，12.1%的煙霧病患者有家族史[2]，同卵雙胞胎共同患病的概率更高，且煙霧病患者的后代患病風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的34倍[18]，提示煙霧病存在一定的遺傳傾向。1999年，日本一項(xiàng)納入16個(gè)煙霧病家庭(共77例患者)的研究顯示，3p24.2-26是煙霧病相關(guān)的基因位點(diǎn)[19]。此外，6q25、8q23、12p12和17q25基因位點(diǎn)也已被證實(shí)與家族性煙霧病相關(guān)[20,21,22]。值得注意的是，相關(guān)的17q25等位基因在亞洲人群(日本、韓國(guó)及中國(guó))中更為常見(jiàn)，但在白種人群中未檢測(cè)到[23]。煙霧病遺傳學(xué)研究還包括人類白細(xì)胞抗原 [24,25,26,27,28]、組織金屬蛋白酶抑制劑[29]、血管平滑肌細(xì)胞特異性α-actin亞型[30]以及環(huán)指蛋白213(RNF213)[31,32]的基因多態(tài)性。其中以RNF213突變的研究最為深入，該基因的突變可能影響部分參與血管生成和免疫活動(dòng)的微小RNA和蛋白的表達(dá)，而這些信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程是煙霧病病理學(xué)和疾病進(jìn)展的基礎(chǔ)[33]。一項(xiàng)針對(duì)日本人群的全基因組連鎖和外顯子組的研究顯示，95%的家族性煙霧病患者、80%的散發(fā)性煙霧病患者和1.8%的健康對(duì)照個(gè)體中存在RNF213基因p.R4859K突變[34]，而且這種變異與發(fā)病年齡和后循環(huán)受累的臨床表型相關(guān)[35]。此外，RNF213的其他變體也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，即p.N3962D、p.D4013N、p.R4062Q和p.P4608S[36]。近期有研究在患有煙霧病的東亞人群中發(fā)現(xiàn)RNF213基因的變體p.R4810K[37,38]?？紤]到其低外顯率，RNF213p.R4810K變體的攜帶者在伴有其他遺傳或環(huán)境驅(qū)動(dòng)因素時(shí)可能發(fā)展為煙霧病或RNF213相關(guān)血管病變。因此，進(jìn)一步明確這些驅(qū)動(dòng)因素將有助于制定針對(duì)煙霧病和RNF213相關(guān)血管病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

二、診斷及評(píng)估

煙霧病的準(zhǔn)確診斷及評(píng)估對(duì)于患者的治療和預(yù)后至關(guān)重要。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)疾病更深入的理解，煙霧病和煙霧病綜合征的評(píng)估方案及診斷標(biāo)準(zhǔn)均取得了新的進(jìn)展和共識(shí)。近年來(lái)，部分研究開始使用“煙霧血管病(moyamoya vasculo-pathy，MMV)“的概念。這一概念是指存在煙霧病影像學(xué)特征的一類疾病，包含了煙霧病和煙霧綜合征，往往用于討論兩者的共性問(wèn)題，如發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)標(biāo)志物、臨床干預(yù)及預(yù)后等[39,40,41]。

(一) 煙霧病的評(píng)估內(nèi)容

臨床評(píng)估的內(nèi)容包括病史采集、體格檢查和輔助檢查。病史采集主要包括性別、年齡、種族、受教育程度、病程、起病方式、癥狀和嚴(yán)重程度、進(jìn)展情況等。體格檢查應(yīng)包括肢體肌力、肌張力、震顫、步態(tài)異常、共濟(jì)障礙、吞咽功能、構(gòu)音障礙、言語(yǔ)功能等體征，明確患者的美國(guó)國(guó)立研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分及改良Rankin量表評(píng)分。此外，還應(yīng)重視患者的認(rèn)知功能和人格改變等病情。

目前，煙霧病影像學(xué)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)“是數(shù)字減影血管造影(DSA)。頭顱CT和MRI可用以評(píng)估腦梗死、顱內(nèi)出血、腦萎縮、腦積水、微出血灶等腦實(shí)質(zhì)損害以及顱底異常血管網(wǎng)。CT血管成像(CTA)或磁共振血管成像(MRA)逐漸成為煙霧病篩查和評(píng)估的主要方法。煙霧病的血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估依賴于多種影像學(xué)檢查，頭顱CT灌注成像(CTP)和MRI灌注成像(包括動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)-MRI和動(dòng)脈自旋標(biāo)記)是評(píng)估腦灌注的常用技術(shù)，用于檢測(cè)腦血流量、血容量和灌注時(shí)間以及側(cè)支循環(huán)的評(píng)估[42,43,44]。腦血流儲(chǔ)備(cerebrovascular reserve，CVR)的測(cè)量通常采用藥物負(fù)荷試驗(yàn)和二氧化碳激發(fā)試驗(yàn)，近期有研究采用血氧水平依賴的靜息態(tài)功能磁共振成像來(lái)替代CVR激發(fā)狀態(tài)的測(cè)量[45,46,47,48,49,50]。正電子發(fā)射斷層顯像(PET)通過(guò)不同放射性標(biāo)記物顯像腦血流和代謝狀態(tài)，如 18F-氟代脫氧葡萄糖(FDG)-PET顯像反映神經(jīng)元對(duì)葡萄糖的攝取能力[51,52,53]，而且其在不同腦區(qū)的顯像強(qiáng)弱與煙霧病患者的認(rèn)知功能相關(guān)[54]。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)對(duì)缺血病灶檢測(cè)的敏感度最高，常用 99mTc-HMPAO和 99mTc-ECD作為腦血流量的放射性標(biāo)記物[55,56] 。

(二) 煙霧病分期

目前，使用最廣泛的是Suzuki分期，根據(jù)腦血管造影表現(xiàn)將煙霧病分為6期，雙側(cè)的病變分期可能不同[57]。此分期系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)在于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)明、易于理解，為臨床醫(yī)生提供了一種觀察疾病進(jìn)展的便捷工具。然而該分級(jí)無(wú)法充分反映癥狀的嚴(yán)重程度。此外，隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，更高分辨率的影像學(xué)提供了對(duì)疾病更精細(xì)的評(píng)估手段。因此，雖然Suzuki分期仍被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，但其在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究和診療中的作用正逐漸被更為全面和詳細(xì)的評(píng)估方法所補(bǔ)充和完善。

煙霧病側(cè)支循環(huán)分級(jí)是近年來(lái)提出的煙霧病新分級(jí)[58]。該分級(jí)以顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)為切入點(diǎn)，提出基于顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)代償途徑和范圍，結(jié)合顱底Willis環(huán)周圍病變進(jìn)展情況的新分級(jí)系統(tǒng)。該分級(jí)基于全腦血管造影這一診治煙霧病的“金標(biāo)準(zhǔn)“，按Suzuki分期Ⅰ～Ⅵ期分別記6～1分，后循環(huán)向大腦前動(dòng)脈(ACA)供血區(qū)、大腦中動(dòng)脈(MCA)頂枕部供血區(qū)、MCA顳部供血區(qū)不同代償范圍記為后循環(huán)血供的1～6分，同時(shí)納入前循環(huán)、后循環(huán)的血供情況形成1～12分的新型評(píng)分系統(tǒng)。其中1～4分代表側(cè)支循環(huán)代償不良(Ⅰ級(jí))，5～8分為側(cè)支循環(huán)代償一般(Ⅱ級(jí))，9～12分為側(cè)支循環(huán)代償良好(Ⅲ級(jí))。該分級(jí)系統(tǒng)與患者的臨床癥狀、缺血嚴(yán)重程度及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)密切相關(guān)。

柏林(Berlin)分級(jí)系統(tǒng)是一種用于評(píng)估煙霧病患者臨床嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的工具[59]。該系統(tǒng)根據(jù)MRI、腦血管造影及CVR等檢查結(jié)果，將腦半球病變進(jìn)行分級(jí)。研究表明，柏林分級(jí)系統(tǒng)能夠有效地對(duì)成年煙霧病患者的臨床嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，并預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況，如短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、缺血性卒中、癥狀性高灌注和顱內(nèi)出血。柏林分級(jí)通過(guò)計(jì)算DSA、MRI、CVR三項(xiàng)評(píng)分總和將疾病分為3級(jí)( 表1 )：輕度(Ⅰ級(jí))，總分為1～2分；中度(Ⅱ級(jí))：總分為3～4分；重度(Ⅲ級(jí))：總分為5～6分。對(duì)應(yīng)不同程度的臨床癥狀及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[59]。

(三) 認(rèn)知功能

近年來(lái)，煙霧病患者的認(rèn)知功能障礙受到了廣泛關(guān)注，逐漸成為臨床評(píng)估的重要內(nèi)容[60]。煙霧病所致的認(rèn)知功能障礙屬于血管性認(rèn)知障礙，是煙霧病導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性損傷，累及至少一個(gè)認(rèn)知域的臨床綜合征，涵蓋了從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆。約1/3～2/3的煙霧病患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，主要影響的是執(zhí)行功能、記憶功能、處理速度等認(rèn)知域[61]。有觀察性研究顯示，腦血流重建術(shù)可能有助于改善患者的認(rèn)知功能，但尚缺乏高級(jí)別證據(jù)[62]。術(shù)前和隨訪期進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估有助于發(fā)現(xiàn)患者潛在的認(rèn)知功能受損情況并評(píng)估手術(shù)對(duì)認(rèn)知功能的改善情況。

神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估作為識(shí)別認(rèn)知功能障礙的重要手段，也是觀察患者療效的依據(jù)。對(duì)煙霧病患者的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包括記憶功能、執(zhí)行功能、注意力、語(yǔ)言功能、視空間能力等認(rèn)知域。根據(jù)國(guó)際血管認(rèn)知損傷分類共識(shí)和臨床實(shí)踐[63]，推薦使用成套神經(jīng)心理學(xué)量表對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行全面評(píng)估。由于我國(guó)地域文化因素復(fù)雜，各神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量表的診斷閾值和測(cè)評(píng)方案應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。此外，神經(jīng)影像和神經(jīng)電生理技術(shù)近年來(lái)也被廣泛應(yīng)用于認(rèn)知功能的研究中[63,64,65,66,67,68,69]。

(四) 診斷依據(jù)

1．DSA的表現(xiàn)：

(1)ICA末端和(或)ACA和(或)MCA起始段狹窄或閉塞。(2)動(dòng)脈相出現(xiàn)顱底異常血管網(wǎng)。(3)上述表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)性，且雙側(cè)的病變分期可能不同。

2．MRI和MRA的表現(xiàn)：

(1)ICA末端和(或)ACA和(或)MCA起始段狹窄或閉塞。(2)基底核區(qū)出現(xiàn)異常血管網(wǎng)(在1個(gè)掃描層面上發(fā)現(xiàn)基底核區(qū)有＞2個(gè)明顯的血管流空影時(shí)，提示存在異常血管網(wǎng))。(3)上述表現(xiàn)為雙側(cè)性，但雙側(cè)的病變分期可能不同。

3．確診煙霧病需排除的合并疾病：

腦動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、結(jié)節(jié)性周圍動(dòng)脈炎、干燥綜合征)、腦膜炎、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病、顱內(nèi)腫瘤、Down綜合征、顱腦外傷、放射性損傷、特納綜合征、Alagille綜合征、Williams綜合征、努南綜合征、馬凡綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、先天性巨結(jié)腸、Ⅰ型糖原貯積癥、Prader-Willi綜合征、腎母細(xì)胞瘤、草酸鹽沉積癥、鐮狀細(xì)胞性貧血、Fanconi貧血、球形細(xì)胞增多癥、嗜酸細(xì)胞肉芽腫、Ⅱ型纖維蛋白原缺乏癥、鉤端螺旋體病、丙酮酸激酶缺乏癥、蛋白質(zhì)缺乏癥、肌纖維發(fā)育不良、成骨不全癥、多囊腎、口服避孕藥以及藥物中毒(如可卡因)等。

推薦意見(jiàn)：包括，(1)煙霧病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①成人患者具備上述診斷依據(jù)中的1＋3或2＋3可做出明確診斷。②兒童患者單側(cè)腦血管病變＋3可做出明確診斷。值得注意的是，全腦DSA是診斷成人煙霧病的“金標(biāo)準(zhǔn)“。由于影像學(xué)技術(shù)的限制，使用CTA或MRA做出煙霧病的診斷只推薦應(yīng)用于兒童及其他無(wú)法配合進(jìn)行腦血管造影檢查的患者，在評(píng)估自發(fā)代償及制定手術(shù)方案等方面更應(yīng)慎重。(2)煙霧綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹?cè)或雙側(cè)病變，可同時(shí)或單純累及大腦后動(dòng)脈(PCA)系統(tǒng)，伴發(fā)上述診斷依據(jù)中所列的合并疾病者為煙霧綜合征，或稱之為類煙霧病。

(五) 鑒別診斷

1．單側(cè)煙霧?。?/span>

定義為成人單側(cè)病變而無(wú)上述診斷依據(jù)3中所列合并疾病者，可向雙側(cè)煙霧病進(jìn)展。

2．疑似煙霧?。?/span>

定義為單側(cè)或雙側(cè)病變而無(wú)法確切排除診斷依據(jù)3中所列合并疾病者。

煙霧病與煙霧綜合征的鑒別缺乏分子標(biāo)志物或其他特征性的客觀指標(biāo)，主要依賴形態(tài)學(xué)特征以及數(shù)十種伴發(fā)疾病的排除，這在臨床上缺乏可操作性。而大多數(shù)情況下二者在治療原則上并無(wú)明顯差異。本專家共識(shí)對(duì)疑似煙霧病的診治意見(jiàn)參考煙霧病和煙霧綜合征。

推薦意見(jiàn)：(1)建議在排除檢查禁忌的情況下對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估包括T1、T2加權(quán)成像，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)及彌散加權(quán)成像(DWI)，明確近期是否存在新發(fā)腦梗死；行頭顱磁共振灌注成像、CTP、SPECT檢查，評(píng)估腦血流灌注情況。(2)認(rèn)知功能障礙是煙霧病患者重要的潛在臨床表現(xiàn)，建議進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估。多模態(tài)MRI、PET、神經(jīng)電生理學(xué)技術(shù)能夠客觀地反映大腦功能狀態(tài)，是認(rèn)知功能評(píng)估的補(bǔ)充。(3)條件允許的情況下可以應(yīng)用PET評(píng)估腦代謝水平，行高分辨率MRI管壁成像以排除煙霧綜合征的診斷。

三、治療

煙霧病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制目前尚不明確，也暫無(wú)任何藥物可以有效地控制或逆轉(zhuǎn)煙霧病的病理生理學(xué)過(guò)程。因此，目前煙霧病的藥物治療主要是預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生及對(duì)癥處理。

(一) 藥物治療

主要用于預(yù)防缺血性卒中，但其有效性存在爭(zhēng)議[70,71]。相關(guān)研究顯示，阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑等抗血小板治療，已顯示出降低缺血性事件和改善患者預(yù)后的潛力[72,73,74]。西洛他唑除了可能降低腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)外，還有助于提高患者的生存率和改善認(rèn)知功能[73,75]。由于抗凝治療可能會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，急性腦梗死患者很少使用華法林，但有應(yīng)用低分子量肝素的報(bào)道[76,77]。

2．鈣通道阻滯藥：

鈣通道阻滯藥可擴(kuò)張血管，保持血管通暢。國(guó)外早期有研究報(bào)道，鈣通道阻滯藥能維持煙霧病患兒的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，降低腦缺血事件的發(fā)生率[78,79]。但應(yīng)用劑量過(guò)大時(shí)會(huì)引發(fā)低血壓，降低腦灌注，導(dǎo)致煙霧病患者發(fā)生嚴(yán)重的缺血、缺氧，加重患者的腦缺血癥狀。因此，目前不常規(guī)推薦鈣通道阻滯藥治療煙霧病。

3．他汀類藥物：

他汀類藥物目前常用于缺血性卒中的治療，其不僅具有降低血脂、穩(wěn)定斑塊的作用，而且能動(dòng)員骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞增殖，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，促進(jìn)血管生成，增加局部組織供血。國(guó)內(nèi)有研究表明，服用阿托伐他汀可促進(jìn)煙霧病患者顱內(nèi)外血管間接血流重建術(shù)后血管再生和側(cè)支循環(huán)建立，改善患者的預(yù)后[80]。

4．止痛藥物：

頭痛是煙霧病常見(jiàn)的臨床癥狀，約有1/4～1/2的患者有頭痛癥狀[81,82]。煙霧病患者頭痛常表現(xiàn)為血管源性的偏頭痛，可能與患者長(zhǎng)期處于低灌注狀態(tài)有關(guān)[83]。研究發(fā)現(xiàn)，低灌注可降低患者頭痛的閾值[84]，而且頭痛也可能與新生血管刺激硬腦膜有關(guān)[82,85]。非甾體類藥物由于其既有抗血小板作用，又有調(diào)節(jié)血管活性作用，廣泛用于煙霧病頭痛患者的治療，缺血性煙霧病患兒伴有頭痛服用阿司匹林可明顯緩解頭痛[86]。

5．抗癲癇藥物：

癲癇是煙霧病患者的常見(jiàn)癥狀，經(jīng)常在卒中前后或腦血流重建術(shù)后發(fā)作[87]?？拱d癇藥物選擇包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦和拉莫三嗪等。對(duì)于新發(fā)的局灶性發(fā)作，卡馬西平和拉克酰胺為一線用藥。選擇藥物時(shí)需考慮耐藥性、藥物相互作用及患者是否備孕。拉莫三嗪對(duì)卒中后癲癇的耐藥率較低，而左乙拉西坦因藥物交互作用少而被廣泛使用[88,89]。拉莫三嗪因其較低的致畸風(fēng)險(xiǎn)，適用于育齡期女性[90]。

6．神經(jīng)保護(hù)藥物：

神經(jīng)保護(hù)藥物主要用于促進(jìn)煙霧病患者卒中后的神經(jīng)功能康復(fù)，目前較常用的神經(jīng)保護(hù)藥包括依達(dá)拉奉、丁苯酞、腦心通膠囊以及一些改善微循環(huán)的中藥制劑，如銀杏葉提取物(商品：金納多)、丹參等。依達(dá)拉奉的作用機(jī)制為清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。研究表明，圍手術(shù)期給予依達(dá)拉奉能降低成年煙霧病患者血流重建術(shù)后再灌注損傷相關(guān)的神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率[91]。但目前神經(jīng)保護(hù)藥物在煙霧病治療中的應(yīng)用仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

推薦意見(jiàn)：(1)有證據(jù)表明抗血小板藥物可降低煙霧病缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，但需注意繼發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。(2)有研究提示西洛他唑可改善煙霧病患者的認(rèn)知障礙。(3)不推薦使用鈣通道阻滯藥治療煙霧病。(4)他汀類藥物可能促進(jìn)煙霧病術(shù)后血管再生和側(cè)支循環(huán)形成，煙霧病術(shù)后口服他汀類藥物可能獲益。(5)目前，煙霧病患者頭痛的藥物治療缺乏規(guī)范化，使用非甾體類藥物治療是目前的選擇。(6)煙霧病患者規(guī)范化抗癲癇治療暫無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，圍手術(shù)期建議常規(guī)使用規(guī)范的抗癲癇藥物，并根據(jù)癲癇發(fā)作類型和患者自身情況選擇用藥。

(二) 手術(shù)治療

盡管尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，腦血流重建術(shù)仍是目前煙霧病公認(rèn)有效的治療方法。在出血型煙霧病中，國(guó)內(nèi)前瞻性的隊(duì)列研究提示，顱內(nèi)外血流重建術(shù)能夠降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)[92]。日本的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明，腦血流重建術(shù)后，出血型煙霧病患者的5年再出血發(fā)生率由31.6%降至11.9%[93]。對(duì)于癥狀性煙霧病(無(wú)論是出血型還是缺血型)，越來(lái)越傾向于采取積極的腦血流重建術(shù)的治療策略[94]。

腦血流重建術(shù)式主要包括3類：直接血流重建術(shù)[95]、間接血流重建術(shù)及聯(lián)合血流重建術(shù)。(1)直接血流重建術(shù)是指顱外動(dòng)脈與顱內(nèi)動(dòng)脈直接進(jìn)行吻合的術(shù)式，主要包括：顳淺動(dòng)脈-MCA吻合術(shù)；顳淺動(dòng)脈-ACA或顳淺動(dòng)脈-PCA吻合術(shù)可作為補(bǔ)充或替代，當(dāng)缺血區(qū)位于ACA或PCA供血區(qū)時(shí)選擇應(yīng)用；枕動(dòng)脈或耳后動(dòng)脈-MCA吻合術(shù)，在顳淺動(dòng)脈細(xì)小時(shí)可以選用；枕動(dòng)脈-PCA吻合術(shù)，主要用于改善PCA血流分布區(qū)的灌注，較少應(yīng)用。(2)間接血流重建術(shù)基本原理是將頸外動(dòng)脈系統(tǒng)來(lái)源的血管及其周邊結(jié)締組織覆蓋于缺血的大腦表面，較常采用的術(shù)式包括：腦－硬腦膜－動(dòng)脈血管融合術(shù)、腦－肌肉血管融合術(shù)、腦－肌肉－動(dòng)脈血管融合術(shù)、腦－硬腦膜－動(dòng)脈－肌肉血管融合術(shù)、腦－硬膜－肌肉－血管融合術(shù)、多點(diǎn)鉆孔術(shù)以及大網(wǎng)膜移植術(shù)等。(3)直接血流重建術(shù)和間接血流重建術(shù)各有利弊，將直接血流重建術(shù)與間接血流重建術(shù)結(jié)合于一體的術(shù)式稱為聯(lián)合血流重建術(shù)。

目前，各種手術(shù)方式的療效仍存在爭(zhēng)議，但越來(lái)越多的證據(jù)支持直接或聯(lián)合血流重建術(shù)在預(yù)防腦梗死及腦出血上優(yōu)于間接血流重建術(shù)[96,97]，日本最新的指南同樣推薦采用直接或聯(lián)合血流重建術(shù)治療成人煙霧病[98]。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床中心提出了改良血流重建術(shù)[99,100]，然而創(chuàng)新術(shù)式的安全性及有效性仍有待于通過(guò)高級(jí)別的臨床研究證實(shí)。

推薦意見(jiàn)1：建議對(duì)于煙霧病患者選擇個(gè)體化的手術(shù)治療方案，術(shù)前根據(jù)臨床和影像學(xué)特性進(jìn)行綜合評(píng)估后進(jìn)行顱內(nèi)外血流重建術(shù)。適應(yīng)證主要包括：(1)出現(xiàn)過(guò)與疾病相關(guān)的腦缺血癥狀，包括TIA、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損、腦梗死、認(rèn)知功能下降、肢體不自主運(yùn)動(dòng)、頭痛和癲癇發(fā)作等。(2)有證據(jù)提示存在相應(yīng)區(qū)域的腦血流灌注和(或)CRV下降。(3)存在與疾病相關(guān)的腦出血(腦組織出血、腦室出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等)，并且排除其他原因。(4)煙霧病可能影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，建議采取積極的手術(shù)策略。(5)排除其他手術(shù)禁忌證。

推薦意見(jiàn)2：手術(shù)時(shí)機(jī)上建議診斷明確后積極手術(shù)治療。在以下情況下應(yīng)該推遲手術(shù)治療的時(shí)間：對(duì)于急、亞急性腦梗死或近期頻發(fā)TIA的患者，建議先給予藥物對(duì)癥治療并觀察，待狀態(tài)穩(wěn)定后可考慮行腦血流重建術(shù)．時(shí)間間隔一般為1～3個(gè)月。在腦出血急性期，可根據(jù)顱內(nèi)血腫大小及位置決定給予保守治療還是手術(shù)清除血腫，在需要手術(shù)治療的情況下，術(shù)中應(yīng)盡量保留顳淺動(dòng)脈以備行腦血流重建術(shù)。建議待病情平穩(wěn)且血腫徹底吸收后再考慮擇期行腦血流重建術(shù)，時(shí)間間隔一般為1～3個(gè)月。

推薦意見(jiàn)3：手術(shù)策略選擇上，(1)不推薦對(duì)煙霧病進(jìn)行血管內(nèi)干預(yù)，包括球囊擴(kuò)張或支架成形術(shù)。(2)聯(lián)合血流重建術(shù)可能同時(shí)兼有較好的近期和遠(yuǎn)期效果。(3)兒童煙霧病建議行間接血流重建術(shù)，條件允許下也可考慮行聯(lián)合血流重建術(shù)。(4)對(duì)于術(shù)前已經(jīng)形成的顱內(nèi)外自發(fā)吻合血管(如腦膜中動(dòng)脈或顳淺動(dòng)脈等)應(yīng)予妥善保護(hù)。(5)伴發(fā)動(dòng)脈瘤的治療：①Willis環(huán)動(dòng)脈瘤建議采用血管內(nèi)治療或顯微外科夾閉直接處理。②周圍型動(dòng)脈瘤，如短時(shí)間內(nèi)反復(fù)出血，建議直接栓塞或顯微外科切除；如無(wú)出血跡象也可行顱內(nèi)外血流重建手術(shù)并密切隨訪，此類動(dòng)脈瘤有術(shù)后自發(fā)閉塞的可能。(6)在原有術(shù)式的基礎(chǔ)上合理改良可能有助于降低圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率。

推薦意見(jiàn)4：需對(duì)手術(shù)治療的資質(zhì)進(jìn)行認(rèn)證，年手術(shù)量較少(＜10例/年)的臨床中心可以將患者轉(zhuǎn)診至經(jīng)驗(yàn)豐富的大型醫(yī)療中心治療或者在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生指導(dǎo)下開展腦血流重建手術(shù)。

(三) 康復(fù)治療

煙霧病的康復(fù)治療總體參考卒中康復(fù)的治療方案，主要包括肢體康復(fù)鍛煉、缺血預(yù)適應(yīng)[101]等方案。近年來(lái)，經(jīng)顱磁刺激等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)也逐步應(yīng)用于卒中的康復(fù)治療[102]。然而目前針對(duì)煙霧病的康復(fù)治療尚無(wú)高級(jí)別臨床證據(jù)，值得進(jìn)一步研究。

四、圍手術(shù)期管理

煙霧病腦血流重建術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥主要包括短暫性神經(jīng)功能缺損(transient neurological dysfunction, TND)、卒中(缺血性和出血性)及癲癇。其中TND最常見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率為16.5%～38.2%[103,104,105]。TND的臨床癥狀主要包括失語(yǔ)、肢體麻木和偏癱、面癱、構(gòu)音障礙、吞咽困難等，其中失語(yǔ)與肢體麻木最常見(jiàn)，可能與相關(guān)語(yǔ)言功能區(qū)腦血流灌注變化有關(guān)[106]。發(fā)生TND的中位時(shí)間為3～4d，癥狀常于2周內(nèi)緩解，平均持續(xù)7d[107]。TND的發(fā)生機(jī)制可能與腦血流重建術(shù)后再灌注損傷、分水嶺移位導(dǎo)致新的低灌注區(qū)域形成相關(guān)，其中再灌注損傷的危險(xiǎn)因素包括出血起病、CVR功能不足及后循環(huán)受累[104,108]。早期頭顱CT及MRI檢查有助于診斷TND，其中SPECT或PET定量腦血流檢測(cè)更為準(zhǔn)確。目前，TND尚無(wú)規(guī)范的治療方法。早期血壓控制于適宜水平，給予氧自由基清除劑(依達(dá)拉奉)、滲透性利尿劑(甘露醇)、米諾環(huán)素等可能有助于縮短TND的持續(xù)時(shí)間及改善癥狀[104]。

煙霧病腦血流重建術(shù)圍手術(shù)期卒中包括出血性及缺血性卒中，輕者可能導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損，重者甚至可導(dǎo)致植物生存、死亡。一項(xiàng)關(guān)于成人煙霧病術(shù)后卒中的危險(xiǎn)因素薈萃分析結(jié)果顯示，術(shù)前腦缺血事件顯著增加術(shù)后卒中的風(fēng)險(xiǎn)，PCA累及與術(shù)后腦梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，合并糖尿病增加了術(shù)后卒中的風(fēng)險(xiǎn)[109]。缺血性卒中常發(fā)生于術(shù)側(cè)半球，少數(shù)情況發(fā)生于手術(shù)對(duì)側(cè)半球。近期關(guān)于煙霧病術(shù)后腦梗死危險(xiǎn)因素的研究顯示，TIA頻發(fā)、陳舊性腦梗死及左側(cè)半球手術(shù)是發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[110,111]。圍手術(shù)期維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、給予抗血小板藥物、積極擴(kuò)容補(bǔ)液等措施有助于預(yù)防缺血性卒中。出血性卒中是煙霧病術(shù)后少見(jiàn)的并發(fā)癥，出血部位常見(jiàn)于吻合口遠(yuǎn)心端。一項(xiàng)關(guān)于煙霧病腦血流重建術(shù)后急性期腦出血研究顯示，術(shù)前高血壓、CTP分期大于Ⅲ期及后循環(huán)受累是術(shù)后腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[112]。嚴(yán)格控制血壓、給予氧自由基及外科手術(shù)(顳淺動(dòng)脈結(jié)扎、開顱清除血腫)可有效地改善腦出血后的臨床預(yù)后。煙霧病術(shù)后癲癇根據(jù)時(shí)間分為超早期(＜24h)、早期(1～7d)、晚期(8～30d)及遲發(fā)型癲癇(≥1個(gè)月)，其中術(shù)后早期癲癇最常見(jiàn)且可逆[113]。研究表明，癲癇可能與皮質(zhì)腦組織刺激，再灌注損傷導(dǎo)致腦細(xì)胞異常代謝、放電及腦水腫有關(guān)，術(shù)前陳舊性及新發(fā)腦梗死與煙霧病腦血流重建術(shù)后癲癇密切相關(guān)[113,114]。煙霧病術(shù)后一旦發(fā)生癲癇應(yīng)盡早予以藥物控制，行頭顱CT檢查明確有無(wú)顱內(nèi)出血、腦水腫、顳肌腫脹壓迫等，同時(shí)進(jìn)行持續(xù)腦電監(jiān)測(cè)等處理。

推薦意見(jiàn)：(1)對(duì)于煙霧病腦血流重建術(shù)后新發(fā)TND患者，建議及時(shí)行頭顱CT、MRI等影像學(xué)評(píng)估明確診斷，并盡早予以控制血壓和血容量至適宜水平、氧自由基清除劑、滲透性利尿劑等處理。(2)推薦對(duì)煙霧病腦血流重建術(shù)后可能發(fā)生腦梗死的高?；颊撸瑖中g(shù)期盡可能保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定(維持適當(dāng)血壓及水、電解質(zhì)平衡)。(3)對(duì)于煙霧病腦血流重建術(shù)后腦出血患者，應(yīng)嚴(yán)格控制血壓、必要時(shí)給予鎮(zhèn)靜及外科處理。(4)推薦對(duì)于煙霧病術(shù)后發(fā)生癲癇的患者盡早給予以藥物控制，并行頭顱CT檢查，明確有無(wú)顱內(nèi)出血、腦水腫、顳肌腫脹壓迫等異常，如有條件行持續(xù)腦電監(jiān)測(cè)等處理。

煙霧病的診斷以及治療相關(guān)研究在不斷發(fā)展，雖然仍有許多尚未解決的問(wèn)題，但專家共識(shí)的更新有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇目前最有效的煙霧病治療和管理策略。本共識(shí)在制訂過(guò)程中參考了最新研究進(jìn)展及相關(guān)指南，并通過(guò)專家組多次討論審閱而最終成稿，但目前高級(jí)別證據(jù)的研究還相對(duì)較少。隨著相關(guān)研究的深入及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷累積，專家共識(shí)也將不斷完善。

執(zhí)筆

倪偉(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、蘇佳斌(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)