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王國娟副主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國專家共識(2023)??中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì),中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì).腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國專家共識(2023版)[J].中華腫瘤雜志,2023,45(7):575-583.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230224-00076.點(diǎn)擊此處閱讀/下載pdf原文?摘??要?腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少是化療常見的血液學(xué)不良事件和劑量限制性不良反應(yīng)。化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少有可能導(dǎo)致化學(xué)藥物減量或延遲、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和嚴(yán)重的感染，從而增加治療費(fèi)用、降低化療效果、甚至?xí)?dǎo)致危及生命的并發(fā)癥。因此，正確評估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，早期識別粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和感染并進(jìn)行合理的預(yù)防和治療，對減少化療所致中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學(xué)治療的療效等方面具有重要意義。基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識，中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)和中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)制定了《中國腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治專家共識(2023版)》，在《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的診治專家共識(2019版)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新，旨在為我國腫瘤學(xué)醫(yī)師提供關(guān)于化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診斷和治療有效的建議與參考?！娟P(guān)鍵詞】惡性腫瘤;化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少;粒細(xì)胞減少性發(fā)熱;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子;聚乙二醇化;專家共識中性粒細(xì)胞減少是應(yīng)用化療藥物最常見的血液學(xué)不良事件和劑量限制性不良反應(yīng)，中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療藥物的種類、劑量、患者自身因素以及聯(lián)合用藥有關(guān)?；煂?dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少(chemotherapy-inducedneutropenia，CIN)和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrileneutropenia,FN)會(huì)增加侵襲性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)引起治療費(fèi)用的增加、抗生素的使用、住院時(shí)間的延長、化學(xué)藥物的減量或延遲，嚴(yán)重者可導(dǎo)致感染性休克、膿毒綜合征等危及生命的并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，正確評估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，早期識別FN和感染并進(jìn)行合理地預(yù)防和治療，對減少CIN相關(guān)并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學(xué)治療的療效等方面具有重要意義。中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)和中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)經(jīng)過多次討論及反復(fù)修改，在《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的診治專家共識(2019版)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了內(nèi)容的更新，具體更新內(nèi)容如下：(1)將嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低的定義更新為中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(absoluteneutrophilcount,ANC)<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×109/L。(2)更新了常見的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨浮?3)更新了影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者自身因素。(4)新增了預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)臨床獲益的支持?jǐn)?shù)據(jù)，短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,rhG-CSF)和長效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,PEG-rhG-GSF)的機(jī)體清除途徑及PEG-rhG-CSF的機(jī)制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的療效、安全性以及成本效益的比較，補(bǔ)充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的用法和禁忌證。(5)增加了介紹中國已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物。(6)增加了G-CSF不良反應(yīng)及處理原則。(7)增加了MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的內(nèi)容和適用范圍，并增加了穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評分系統(tǒng)的內(nèi)容和適用范圍，以及具體抗生素選擇的指南參考。通過結(jié)合文獻(xiàn)以及新數(shù)據(jù)的支持，以期為我國腫瘤醫(yī)師提供有效的臨床建議與參考。一CIN的診斷及分級?CIN是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血ANC的降低，即血常規(guī)結(jié)果中ANC<2.0×109/L。根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版將中性粒細(xì)胞減少分為4級：1級：ANC(1.5~<2.0)×109/L；2級：ANC(1.0~<1.5)×109/L；3級：ANC(0.5~<1.0)×109/L；4級：ANC<0.5×109/L。若對1次血常規(guī)檢測結(jié)果存疑時(shí)建議多次復(fù)查血常規(guī)以避免檢測方法帶來的誤差。CIN的谷值通常出現(xiàn)在化療后第7~14天。二CIN的特點(diǎn)1．中性粒細(xì)胞發(fā)育成熟的生理過程：骨髓是人體主要的造血器官，造血干細(xì)胞是最原始的造血細(xì)胞，造血干細(xì)胞可進(jìn)一步分化成各系造血祖細(xì)胞。原始粒細(xì)胞是目前最早可識別的中性粒細(xì)胞，隨后原始粒細(xì)胞進(jìn)一步分化發(fā)育為早幼粒、中幼粒和晚幼粒細(xì)胞，最終分化為成熟的中性粒細(xì)胞，并釋放至外周血，中性粒細(xì)胞釋放至外周血后的半衰期約為8~12h。從原始粒細(xì)胞發(fā)育分化至成熟中性粒細(xì)胞的整個(gè)過程約需7~14d。未受損的骨髓每天約可以產(chǎn)生6×108個(gè)至4×109個(gè)成熟中性粒細(xì)胞，骨髓中成熟中性粒細(xì)胞的儲(chǔ)備量約為2.5×1012個(gè)，是外周血成熟中性粒細(xì)胞總數(shù)目的12~20倍。2．CIN的機(jī)制及特點(diǎn)：化療引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷。當(dāng)化療藥物導(dǎo)致造血祖細(xì)胞耗竭時(shí)，即出現(xiàn)急性骨髓抑制，此時(shí)造血干細(xì)胞啟動(dòng)自我更新并增殖分化成造血祖細(xì)胞以維持造血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。但當(dāng)化學(xué)藥物引起造血干細(xì)胞自我更新能力發(fā)生障礙時(shí)，將導(dǎo)致潛在骨髓損傷。中性粒細(xì)胞降低的程度與使用化療藥物的種類和劑量有關(guān)。當(dāng)使用氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類等細(xì)胞周期特異性藥物時(shí)，外周中性粒細(xì)胞的谷值一般出現(xiàn)在化療后7~14d，于14~21d逐漸恢復(fù)至正常值以上；當(dāng)使用環(huán)磷酰胺、阿霉素等細(xì)胞周期非特異性藥物時(shí)，中性粒細(xì)胞減少的谷值通常出現(xiàn)在化療后的10~14d，于21~24d逐漸恢復(fù)正常。當(dāng)患者采用高劑量或密集方案化療時(shí)，患者的外周血中性粒細(xì)胞更可能出現(xiàn)低于正常范圍的長時(shí)間谷值。此外需注意的是，有一些藥物比較特殊，例如卡鉑單藥治療時(shí)中性粒細(xì)胞減少的谷值出現(xiàn)在化療后21d；若為聯(lián)合化療，谷值可提前至第15天，通常用藥后約30d恢復(fù)；司莫司汀單藥治療時(shí)白細(xì)胞或血小板減少谷值出現(xiàn)在4~6周，持續(xù)約5~10d，通常用藥后6~8周恢復(fù)。三FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評估1．FN的定義：FN是指嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低合并發(fā)熱。嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低指ANC<0.5×109/L(4級)或ANC為(0.5~<1.0)×109/L(3級)但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×109/L；發(fā)熱是指單次口腔溫度測定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過1h。注意確診中性粒細(xì)胞缺乏期間需避免經(jīng)直腸測溫或進(jìn)行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進(jìn)入周圍黏膜及軟組織而引發(fā)感染。2．FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評估：FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強(qiáng)度、患者自身因素及聯(lián)合用藥有關(guān)。在第1個(gè)周期化療前需要對患者進(jìn)行FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評估，主要包括：(1)疾病類型；(2)化療方案(高劑量化療、劑量密集型化療和標(biāo)準(zhǔn)劑量化療)；(3)患者自身因素；(4)治療目的(根治性化療、輔助化療或姑息化療)。并將化療后FN的發(fā)生率以10%和20%為界將化療方案分為3類：(1)高危方案(FN發(fā)生率>20%)；(2)中危方案(FN發(fā)生率為10%~20%)；(3)低危方案(FN發(fā)生率<10%)。3．化療相關(guān)因素：常見的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨敢姳?、表2。4．患者自身因素：患者自身因素也是影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，增加FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者因素主要包括：(1)年齡>65歲且接受全量化療；(2)既往接受過化療或放療；(3)持續(xù)中性粒細(xì)胞減少癥(>10d)；(4)腫瘤侵犯骨髓；(5)近期手術(shù)和(或)開放性創(chuàng)傷；(6)全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝(血清膽紅素超過正常值2倍以上)、腎(肌酐清除率≤50ml/min)、心、肺、內(nèi)分泌等基礎(chǔ)疾??；(7)營養(yǎng)狀況差；(8)慢性免疫抑制狀態(tài)，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長期免疫抑制等；(9)晚期疾病。臨床上需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的判斷和決策。四預(yù)防性使用G-CSF(一)預(yù)防性使用G-CSF的臨床獲益有研究表明，預(yù)防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進(jìn)行全劑量強(qiáng)度化療的情況。薈萃分析證實(shí)，預(yù)防性使用G-CSF可以降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和感染概率。一項(xiàng)薈萃分析納入3493例成年實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，研究結(jié)果表明，預(yù)防性使用G-CSF降低了FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR＝0.54，P<0.001)，提高了化療的相對劑量強(qiáng)度(P＝0.001)，并顯著降低了患者感染相關(guān)的死亡率(RR＝0.55，P＝0.018)和化療期間早期死亡率(RR＝0.60，P＝0.002)。G-CSF的預(yù)防可用于FN的一級預(yù)防、二級預(yù)防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進(jìn)行G-CSF的支持治療。(二)FN的一級預(yù)防一級預(yù)防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24~72h使用G-CSF，以預(yù)防FN的發(fā)生。以下情況推薦使用G-CSF進(jìn)行一級預(yù)防：(1)接受FN高?；煼桨傅幕颊?；(2)接受FN中?；煼桨傅幕颊呷绻橛猩鲜觥?個(gè)患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素；(3)接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進(jìn)行；(4)接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案(氨甲喋呤+長春花堿+阿霉素+順鉑)、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇)等。以下情況不推薦使用G-CSF進(jìn)行一級預(yù)防：(1)接受FN中危化療方案且不伴有患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素的患者；(2)接受FN低?；煼桨傅幕颊撸?3)接受姑息性化療患者G-CSF的預(yù)防作用尚無定論，需要醫(yī)師和患者雙方評估風(fēng)險(xiǎn)-效益比。如果因患者自身因素導(dǎo)致FN風(fēng)險(xiǎn)增加，可考慮預(yù)防性使用G-CSF；如果FN風(fēng)險(xiǎn)增加與化療方案相關(guān)，推薦更換為骨髓不良反應(yīng)更小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，2021年2月12日和2022年7月13日，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6曲拉西利分別在美國和中國獲批上市，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在接受含依托泊苷和鉑類方案化療或含拓?fù)涮婵捣桨富熐笆褂?，以降低化療引起的骨髓抑制發(fā)生率。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者化療前預(yù)防性使用曲拉西利顯著降低治療第1個(gè)周期嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間(中位中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間分別為0和4d，P<0.0001)以及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率(分別為1.9%和49.1%；調(diào)整RR＝0.038，95%CI：0.008~0.195)。(三)FN的二級預(yù)防二級預(yù)防指患者在第2個(gè)周期和后續(xù)每周期化療之前要對患者進(jìn)行FN風(fēng)險(xiǎn)評估，如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，下次化療后預(yù)防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件指嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降達(dá)到最低點(diǎn)或粒細(xì)胞下降程度影響到化療藥物的劑量。既往研究結(jié)果顯示，前次化療后發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療過程中再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)為50%~60%，二級預(yù)防性使用G-CSF可顯著降低患者再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)。二級預(yù)防同時(shí)還可促進(jìn)前1個(gè)周期化療導(dǎo)致粒細(xì)胞下降的恢復(fù)過程，保障下個(gè)周期化療的劑量以及按時(shí)進(jìn)行。如果患者在前1個(gè)周期化療后發(fā)生了嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降或FN，需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當(dāng)患者是以治愈作為治療目的時(shí)，應(yīng)慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下未發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，本周期不推薦預(yù)防性使用G-CSF，下一周期化療之前需重復(fù)評估。(四)rhG-CSF和長效PEG-rhG-GSFG-CSF預(yù)防使用可選擇短效rhG-CSF多次注射，也可選擇半衰期更長的PEG-rhG-GSF單次注射。短效rhG-CSF主要經(jīng)腎臟清除，PEG-rhG-GSF主要經(jīng)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除。研究顯示，聚乙二醇化修飾增大蛋白分子量，降低腎小球?yàn)V過率，延長半衰期，同時(shí)可遮蔽蛋白表面抗原決定簇，降低免疫原性，此外還可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白質(zhì)降解速率。有研究顯示，PEG-rhG-CSF至少達(dá)到與短效劑量相似的療效，但應(yīng)用更加方便。比較PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用于預(yù)防腫瘤患者化療后引起中性粒細(xì)胞減少的安全性和療效的隨機(jī)對照臨床研究表明，兩組患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間、FN的發(fā)生率、總體不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)研究對比了PEG-rhG-GSF和rhG-CSF預(yù)防乳腺癌患者第1個(gè)周期化療后中性粒細(xì)胞減少的療效，結(jié)果顯示，使用PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防的患者4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF可縮短4級中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間[PEG-rhG-CSF：(2.22±1.58)d，rhG-CSF：(3.00d±1.59)d；P＝0.017]。作為新一代PEG-rhG-CSF，硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期注冊研究結(jié)果顯示，硫培非格司亭100μg/kg與6mg固定劑量第1個(gè)周期化療后3級及以上中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間(主要研究終點(diǎn))均非劣且優(yōu)效于非格司亭[硫培非格司亭100μg/kg:1.06d(95%CI：0.65~1.26d);硫培非格司亭6mg:1.23d(95%CI：0.84~1.88d)；非格司亭：2.06d(95%CI：1.66~2.45d)；P<0.001]?；谡鎸?shí)世界數(shù)據(jù)的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析表明，與rhG-CSF相比，乳腺癌患者使用PEG-rhG-CSF預(yù)防是一種更具成本效益的預(yù)防手段。一項(xiàng)PEG-rhG-CSF預(yù)防接受化療的卵巢癌患者因FN住院的成本效益分析表明，對于FN住院率為16%的高風(fēng)險(xiǎn)患者而言，一級預(yù)防是唯一具有成本效益的策略；但對于因FN而住院的發(fā)生率(FN住院率)<5%的平均風(fēng)險(xiǎn)患者而言，一級預(yù)防雖能降低住院率，但成本較高?；谑褂肞EG-rhG-GSF預(yù)防的療效和便捷，對于高FN風(fēng)險(xiǎn)的患者可優(yōu)先使用PEG-rhG-GSF，有利于提高患者的依從性、用藥安全及化療方案足量足療程的正常實(shí)施。目前中國已經(jīng)上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物見表3。?短效rhG-CSF和長效PEG-rhG-CSF的具體用法如下。1．rhG-CSF：短效，每日劑量為5μg/kg(按四舍五入原則計(jì)算至最接近的藥瓶劑量)，1次/d，化療后次日即開始每天使用，最長使用至化療后3~4d內(nèi)開始每天持續(xù)用藥，直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常或接近正常水平，但對于接受14d化療方案的患者，應(yīng)該在化療開始后的第7天注射rhG-CSF。2．PEG-rhG-CSF：長效，單次劑量為成人6mg，兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg)，平均半衰期47h，每周期僅需注射1次；基于已有證據(jù)，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細(xì)胞下降的預(yù)防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時(shí)間為12d。3．特別說明：(1)同步放化療患者不推薦預(yù)防性使用rhG-CSF；(2)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預(yù)防；(3)皮下注射是所有rhG-CSF的首選給藥方式；(4)預(yù)防性使用G-CSF的患者，若化療前1d的中性粒細(xì)胞>30×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L，則本周期G-CSF用量需減半；(5)rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對G-CSF有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的患者和有嚴(yán)重肝腎心肺功能障礙的患者，對于有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎重給藥；(6)rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類、依托泊苷、放線菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；(7)rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時(shí)使用，待白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常后可考慮恢復(fù)口服化療藥的使用。一項(xiàng)來自消化道腫瘤患者使用硫培非格司亭真實(shí)世界研究顯示，D1~D14的化療方案中使用硫培非格司亭(觀察112個(gè)化療周期)，有較好的降低中性粒細(xì)胞減少及FN的療效，但仍缺乏大樣本量確證性研究數(shù)據(jù)。五中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSF治療性使用G-CSF是指針對已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者進(jìn)行治療性應(yīng)用G-CSF。既往研究結(jié)果表明，對發(fā)生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續(xù)時(shí)間、抗生素的使用時(shí)間和患者的住院時(shí)間。但對于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此對化療后發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但無發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。對于確診FN的患者，需要分以下情況進(jìn)行處理：(1)對于本周期化療后曾預(yù)防性使用PEG-rhG-GSF的患者，不建議額外補(bǔ)充rhG-CSF；(2)對于未預(yù)防性使用rhG-CSF的患者，需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，如果存在并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)因素可考慮治療性使用rhG-CSF，如果不伴有并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，不推薦治療性使用G-CSF?；颊叩闹饕腥撅L(fēng)險(xiǎn)因素包括膿毒血癥、患者年齡>65歲、ANC<0.5×109/L、中性粒細(xì)胞持續(xù)減少時(shí)間預(yù)計(jì)>10d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發(fā)熱、既往曾發(fā)生過FN。療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，持續(xù)給藥直至ANC恢復(fù)正?；蛘呓咏Ｋ健Ｐ枰f明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG-rhG-GSF。六G-CSF不良反應(yīng)及處理原則1．骨痛：10%~30%的患者發(fā)生輕度至中度骨痛，非甾體類抗炎藥通?？梢杂行Э刂瓢Y狀，但由于合并癥、不良反應(yīng)、藥物與藥物的相互作用以及藥物與疾病的相互作用，非甾體抗炎藥可能不適合所有接受G-CSF支持的化療患者。此外一些患者可能會(huì)出現(xiàn)對非甾體抗炎藥無效的骨痛，此時(shí)可考慮使用抗組胺類藥物如氯雷他定等。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來治療G-CSF相關(guān)性骨痛。2．過敏反應(yīng)：包括皮膚、心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的過敏反應(yīng)。3．脾臟破裂：有病例報(bào)道顯示，患者在使用G-CSF后出現(xiàn)脾臟破裂，其中一些有致死風(fēng)險(xiǎn)，脾臟破裂多發(fā)生在潛在造血功能障礙患者、實(shí)體腫瘤患者和健康的外周血造血干細(xì)胞供者中。G-CSF誘導(dǎo)脾臟破裂的確切機(jī)制尚不明確，可能與循環(huán)粒細(xì)胞和髓樣前體細(xì)胞在脾臟內(nèi)積聚相關(guān)。因此，如果患者出現(xiàn)腹痛(尤其是左上腹)、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)。4．肺不良反應(yīng)：見于霍奇金淋巴瘤患者接受含博來霉素方案化療，尤其是ABVD方案(阿霉素+博來霉素+長春花堿+達(dá)卡巴嗪)，每2周給予1次博來霉素后G-CSF治療可引起肺不良反應(yīng)。因此對于使用ABVD或StanfordV化療方案(多柔比星+長春花堿+氮芥+長春新堿+博來霉素+足葉乙苷+潑尼松)的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者不推薦常規(guī)聯(lián)合使用G-CSF。研究表明，在沒有G-CSF支持的情況下，ABVD可以安全地全量使用。而由于劑量遞增的BEACOPP方案(博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)不良反應(yīng)和治療延遲的高發(fā)生率，推薦將G-CSF支持用于采用該方案治療的霍奇金淋巴瘤患者。5．其他潛在不良反應(yīng)：急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血、鐮狀細(xì)胞危象等。七．感染預(yù)防和治療通常根據(jù)FN和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低將患者分為低危和高危組。低危患者是指預(yù)計(jì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間≤7d、無共存疾病、無嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者，這類患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。高?；颊邽轭A(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)>7d的患者，此外如果FN患者存在持續(xù)性共存疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙，無論其中性粒細(xì)胞減少持續(xù)多久，均認(rèn)為是高?；颊摺Ｄ壳罢J(rèn)為大多數(shù)因?qū)嶓w瘤接受常規(guī)化療的患者屬于低危患者，而成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及造血干細(xì)胞移植受者屬于高?；颊?。此外癌癥支持治療多國協(xié)會(huì)(multinationalassociationforsupportivecareincancer,MASCC)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(表4)被證實(shí)可以預(yù)測FN相關(guān)的內(nèi)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，可以作為臨床醫(yī)師選擇整體護(hù)理和治療策略的基本工具。MASCC總分<21分者被判定為高?；颊?，其余為低?；颊?，高?；颊呓ㄗh入院接受靜脈廣譜抗生素的治療，低危的部分患者入院或門診接受口服抗菌藥物的治療。但MASCC模型有一定局限性，它不能明確患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及確定哪些患者需要住院治療。穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評分系統(tǒng)等用于對FN患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。CISNE評分系統(tǒng)包含6個(gè)與嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)的因素，分別為美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分≥2分(2分)、慢性阻塞性肺病(1分)、慢性心血管疾病(1分)、黏膜炎≥2度(1分)、單核細(xì)胞<200/μl(1分)和應(yīng)激性高血糖(2分)，以此將患者分為低危(0分)、中危(1~2分)和高危(≥3分)3個(gè)預(yù)后等級，它是對發(fā)生FN但表面處于穩(wěn)定狀態(tài)(無器官衰竭、生命體征異常和嚴(yán)重感染)的腫瘤患者進(jìn)行嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的有效模型，不適用于FN不穩(wěn)定、嚴(yán)重感染、淋巴瘤或血液惡性腫瘤的患者。CISNE<3分的患者可在醫(yī)院觀察4~72h或門診隨訪，CISNE≥3分的患者有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，建議住院。?1．無FN患者抗感染的預(yù)防：通常使用廣譜抗生素對無發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者進(jìn)行抗感染預(yù)防以預(yù)防最常見的病原體感染，但預(yù)防性抗感染治療會(huì)增加一些風(fēng)險(xiǎn)包括患者的治療費(fèi)用、藥物相關(guān)不良反應(yīng)、二重感染(例如艱難梭菌感染)的易感性，以及產(chǎn)生對抗生素耐藥的菌株等，因此并不推薦對所有患者常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用廣譜抗生素。低風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者預(yù)計(jì)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)時(shí)間≤7d時(shí)不推薦常規(guī)使用抗生素預(yù)防。高風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者推薦使用針對銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預(yù)防性方案，常用藥物有左氧氟沙星(1次500或750mg，1次/d，口服)或環(huán)丙沙星(1次500或750mg，2次/d，口服)。研究表明，以氟喹諾酮類藥物為基礎(chǔ)的抗生素預(yù)防能有效減少侵襲性革蘭陰性菌感染及發(fā)熱的發(fā)生率。使用氟喹諾酮類預(yù)防性治療的潛在缺點(diǎn)包括藥物不良反應(yīng)以及可能促進(jìn)耐藥等。在使用氟喹諾酮類藥物預(yù)防治療的機(jī)構(gòu)中，應(yīng)當(dāng)對革蘭陰性桿菌中的氟喹諾酮類耐藥情況進(jìn)行系統(tǒng)性監(jiān)測。不推薦預(yù)防性加入具有抗革蘭陽性菌特異性活性的抗細(xì)菌藥物。2．FN患者抗感染治療：超過60%的FN患者可能合并感染或隱性感染，菌血癥的發(fā)生率超過20%，F(xiàn)N的致死率極高。為避免進(jìn)展為膿毒綜合征及甚至死亡，對于所有伴中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者，其中包括已經(jīng)接受預(yù)防性抗生素治療的患者，要求在完成血培養(yǎng)等必要檢查后(就診的60min內(nèi))立即開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療。低風(fēng)險(xiǎn)患者可在短時(shí)觀察或短期住院后，進(jìn)行口服抗生素的門診治療。推薦的初始經(jīng)驗(yàn)性口服抗生素方案包括1種氟喹諾類藥物(環(huán)丙沙星750mg，口服，2次/d，或左氧氟沙星750mg，口服，1次/d)聯(lián)用1種β內(nèi)酰胺類藥物(如阿莫西林克拉維酸，500mg/125mg，口服，3次/d)。對于有青霉素超敏反應(yīng)史的患者，可給予克林霉素(300mg，4次/d)取代阿莫西林-克拉維酸，如果頭孢菌素安全，可給予頭孢克肟(400mg，1次/d)。對于粒細(xì)胞缺乏超過7d并有高危因素的患者需要預(yù)防性使用抗真菌藥物。對于已經(jīng)接受氟喹諾酮類的抗生素預(yù)防的患者，不應(yīng)再接受氟喹諾酮類為初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，而應(yīng)采用推薦用于高風(fēng)險(xiǎn)患者的一種靜脈治療方案，確保獲得充分的抗銅綠假單胞菌活性。高危中性粒細(xì)胞減少患者出現(xiàn)發(fā)熱均需要長期入院并接受靜脈抗生素的治療，治療方案可考慮采用廣譜抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類藥物(如頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南或哌拉西林三唑巴坦)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性單藥治療，在初始治療方案的標(biāo)準(zhǔn)用藥中不推薦包含萬古霉素(或另一種針對革蘭陽性球菌的藥物)，而對于疑似中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚或軟組織感染、肺炎或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)加用抗革蘭陽性菌的治療。對于伴有復(fù)雜表現(xiàn)(如低血壓、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚或軟組織感染、肺炎)的患者，則應(yīng)擴(kuò)大抗菌譜，覆蓋可疑致病菌(如耐藥性革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌，以及真菌)。具體抗生素的選擇可參考《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2020年版)》。?參考文獻(xiàn)略。紙質(zhì)版期刊訂閱：中國郵政網(wǎng)上營業(yè)廳（https://11185.cn/）檢索“中華腫瘤雜志”在出版前訂購；或中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)-期刊服務(wù)-期刊商城訂購過刊。2024年03月29日
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劉德干主任醫(yī)師 興化市人民醫(yī)院 腫瘤科 化療后預(yù)防白細(xì)胞減少，用長效升白針好，還是用短效升白針好？大家好！我是江蘇省興化市人民醫(yī)院腫瘤科劉德干醫(yī)生?；熀蟪霈F(xiàn)白細(xì)胞減少是化療最常見的不良反應(yīng)，白細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療藥物的類型、劑量、聯(lián)合用藥以及患者本身的因素相關(guān)。嚴(yán)重白細(xì)胞減少一方面會(huì)增加侵襲性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致住院時(shí)間延長、治療費(fèi)用增加。另一方面嚴(yán)重白細(xì)胞減少合并發(fā)熱、感染常常會(huì)導(dǎo)致化療藥物的減量或化療延遲，最終會(huì)影響抗腫瘤的治療療效。長效升白針如聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液最大優(yōu)勢在于其藥物的半衰期很長，化療后只需要注射一次，升高白細(xì)胞的作用維持二到三周，每個(gè)療程化療只需要注射一次，使用非常方便，而且注射后不需要頻繁地抽血檢測白細(xì)胞，非常省事。升高白細(xì)胞的作用確切，且升白作用平緩，不會(huì)使白細(xì)胞升高得大起大落。即使注射后白細(xì)胞仍偏低也不需要臨時(shí)加用短效升白針。缺點(diǎn)是費(fèi)用偏高，大部分病人醫(yī)保還不能報(bào)銷。短效升白針半衰期短，需要每天注射，每次注射后次日都需要抽血檢測白細(xì)胞數(shù)量，且療效不如長效升白針。使用短效升白針升白治療后白細(xì)胞雖上升至正常，但仍有可能白細(xì)胞再減少，甚至白細(xì)胞出現(xiàn)大起大落。長效升白針的使用方法：長效升白針如聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液；單次劑量；成人6mg，兒童100μg/kg(最大劑量6mg)，每周期化療24h后皮下注射一次，推薦與下一周期化療間隔時(shí)間至少為12天。用于三周或二周的化療方案化療后白細(xì)胞減少的預(yù)防，如果是每周的化療方案的化療是不推薦使用的。使用長效的升白針通常用藥后化療間隙期內(nèi)不需要再檢測血常規(guī)，當(dāng)然下一周期化療前仍需要檢測血常規(guī)。2023年07月17日280
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 化療是一把雙刃劍，殺敵一千，自損八百，但它卻是腫瘤患者的一門“必修課”?；熤?，首當(dāng)其沖的不良反應(yīng)就是白細(xì)胞水平的下降，這是非常普遍的。有些化療方案確實(shí)對骨髓傷害較大，尤其是卡鉑、紫杉醇、多西紫杉醇等藥物，那么在這樣情況下，應(yīng)該如何預(yù)防性的使用升白針，成為一大難題。一、如何判斷白細(xì)胞是否減少了？白細(xì)胞減少：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值下限。中性粒細(xì)胞減少：外周血中性粒細(xì)胞絕對值小于2.0109/L。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少：腋下溫度大于38.1℃或兩小時(shí)內(nèi)連續(xù)兩次測量腋下溫度大于37.8℃，同時(shí)中性粒細(xì)胞低于0.5109/L。二、化療期間白細(xì)胞的變化過程是怎樣的？化療藥物會(huì)抑制骨髓的造血功能，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的減少。一般在化療后一周開始出現(xiàn)中性粒細(xì)胞的下降，在第10~14天出現(xiàn)最低點(diǎn)，在21~28天，逐漸恢復(fù)正常。三、白粒細(xì)胞減少患者會(huì)有哪些癥狀？白粒細(xì)胞減少的患者通常沒有明顯的臨床癥狀，有些患者會(huì)出現(xiàn)頭暈、乏力、食欲減退、精神萎靡、低熱等非特性表現(xiàn)。白粒細(xì)胞明顯減少的患者可突然出現(xiàn)畏寒、高熱、出汗等癥狀，在2~3天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染。四、升白針也可以提前打！升白針的所用在于縮短白細(xì)胞減少持續(xù)的時(shí)間，盡快將白細(xì)胞值恢復(fù)到正常，減少因白細(xì)胞值低下而引發(fā)感染。從化療方案角度講：使用高強(qiáng)度方案的患者，如化療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，預(yù)計(jì)骨髓抑制持續(xù)的時(shí)間長（7天或10天以上）、程度重（粒細(xì)胞缺乏，中性粒細(xì)胞低于0.5×109/L），患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加，就需要及時(shí)、甚至預(yù)防性地給予升白針，縮短粒細(xì)胞缺乏持續(xù)的時(shí)間，減輕骨髓抑制的程度，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。從患者角度講：一些年老體弱的患者，合并慢性心、肺、肝、腎疾病及糖尿病的患者，機(jī)體代償能力差，一旦感染很可能危及生命。在這種情況下，為了預(yù)防感染，可在化療前就給予升白針，使患者盡快度過化療后白細(xì)胞減少這段時(shí)間，減少發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)。從既往治療史角度講：對于既往多次化療或放療的患者，或是疾病浸潤骨髓的患者，其骨髓的代償能力差，也需要在化療前考慮升白針的預(yù)防性應(yīng)用。對于術(shù)后或有開放性傷口的患者，以及那些存在心、肺、肝、腎等基礎(chǔ)疾病的患者，或是易于感染，亦或是感染后出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大，這些患者也需要考慮升白針的預(yù)防性應(yīng)用。以上幾種情況下，升白針的使用是很有必要的。但也要注意謹(jǐn)慎使用升白針，如果化療藥強(qiáng)度本身較弱，白細(xì)胞降得不多或者患者沒有合并癥，即便出現(xiàn)感染也有很大把握能夠控制，這類患者化療后如果出現(xiàn)白細(xì)胞減少，給予密切觀察也是可行的。絕大多數(shù)患者都可以在14-21天后逐漸恢復(fù)到正常水平。五、升白針什么時(shí)候打？升白針的使用時(shí)間建議不少于3天。在打升白針的過程中也需要密切監(jiān)測血常規(guī)，以免過度造血產(chǎn)生類白血病現(xiàn)象，一般白細(xì)胞＞10109/L即可。不建議在化療后當(dāng)天打升白針，也不建議打完升白針當(dāng)天就化療，兩者間隔時(shí)間最好大于24小時(shí)，這主要是為了避免升白針刺激產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞會(huì)被化療藥物破壞，加重化療對骨髓儲(chǔ)備功能的損傷，增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。六、注意事項(xiàng)1、及時(shí)復(fù)查血常規(guī)，調(diào)整治療方案一般來說，升白后24小時(shí)查血正常后可以打化療。第一個(gè)化療結(jié)束后24小時(shí)后要常規(guī)預(yù)防升白細(xì)胞3天，然后復(fù)查血常規(guī)，根據(jù)復(fù)查的結(jié)果考慮繼續(xù)升白或者一周后再次復(fù)查血常規(guī)。如果第一周期化療后預(yù)防升白細(xì)胞后，第二個(gè)周期來打化療前復(fù)查血常規(guī)還是IV度骨髓抑制，那么以后的化療就要按照原來劑量的75%給藥。如果出現(xiàn)了粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱，就要在下一周期前預(yù)防升白細(xì)胞再給化療。2、認(rèn)真詳細(xì)填寫患者的出院記錄和注意事項(xiàng)出院注意事項(xiàng)明確寫清，哪一天開始升白細(xì)胞、升白幾天，哪天查血，并讓患者及時(shí)將結(jié)果向醫(yī)師匯報(bào)。如果只是口頭上說哪天開始升白細(xì)胞，患者依從性很差，等發(fā)生IV度骨髓抑制就為時(shí)已晚。此外，出院小結(jié)一定要寫明不適隨診。接下來總結(jié)一下促進(jìn)白細(xì)胞生成的藥物，其主要包括傳統(tǒng)升白細(xì)胞藥物如利可君、維生素B4、鯊肝醇等，生物制品如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）及其他藥物。2022年08月04日861
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陳小兵主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科 1.避免感染的發(fā)生盡量避免與有感冒、麻疹、水痘等傳染病的人接觸，如果是到公共場所，人群較擁擠的地方，則需戴上口罩。在種植花草或清洗動(dòng)物及小孩排泄物時(shí)，要記得戴保護(hù)性手套。需經(jīng)常洗手，尤其是在吃飯前或上洗手間后。避免生食，如：泡菜、水果、醬菜、生魚片、生雞蛋等，食用煮熟的食物并多攝取維生素A、C、E。不要擠壓或抓破青春痘及粉刺。保持均衡的飲食與足夠的營養(yǎng)。2.保持皮膚與黏膜的完整性絕大部分的感染來自皮膚、胃腸道及生殖道的正常菌群。某些患者無法找出確切的感染原因，每日必須自我口腔檢查，特別要注意有無紅斑、潰爛或白色浮皮，并時(shí)常以無刺激性漱口水漱口。改用軟毛牙刷刷牙，以避免傷害到牙齦。盡量使用電動(dòng)刮胡刀而不要用剃刀刮胡子，以免刮傷您的皮膚。以中性肥皂清洗淋浴，洗后將您的皮膚輕輕地拍干，不要用摩擦的方式擦干。如果您的皮膚變得干燥且易龜裂，可以使用乳液或油脂來軟化皮膚。剪指甲時(shí)，注意不要剪破皮膚。另使用剪刀、針或菜刀時(shí)，也要注意不要傷到您自己。3.保持排泄系統(tǒng)衛(wèi)生每次排便后，都要輕輕且徹底地清洗肛門部位。如果肛門部位有發(fā)炎或痔瘡等情形發(fā)生時(shí)，務(wù)必請教您的醫(yī)師或護(hù)理人員一些自我護(hù)理的方法。在使用栓劑時(shí)，要避免肛門黏膜破損，造成感染。若有留置導(dǎo)尿管的病人，每日至少要消毒尿道口及尿管兩次。女病人在解尿后，應(yīng)該由前往后擦拭，且不可來回擦拭。若正值月經(jīng)期，則要時(shí)常更換衛(wèi)生巾，以防感染。4.按照醫(yī)囑注射白細(xì)胞生長刺激因子在化療期間，如果您的白細(xì)胞數(shù)一直下降，醫(yī)師可能會(huì)暫緩您接下來的化療或暫行調(diào)低藥物劑量。另外，若您的白細(xì)胞的計(jì)數(shù)過低，醫(yī)師可能會(huì)給予“重組人粒細(xì)胞刺激因子”（G-CSF，就是通常所說的升白針）來維持您的白細(xì)胞計(jì)數(shù)，以避免白細(xì)胞繼續(xù)下降。注：1、醫(yī)保對此藥的使用，有條件上的限制；2、注射升白針之后，有一部分患者會(huì)出現(xiàn)疼痛癥狀，嚴(yán)重者影響睡眠。關(guān)于這個(gè)問題，我們建議是：肛門塞入半粒消炎痛（吲哚美辛）栓，同時(shí)大量喝溫開水，即可緩解。5.對于FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較高的患者曾經(jīng)出現(xiàn)過3、4度粒缺的患者，給予預(yù)防性使用G-CSF。目前SFDA批準(zhǔn)了重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）用于預(yù)防FN。即普通的升白針和長效的升白針。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是將聚乙二醇與rhG-CSF結(jié)合而成的長效制劑，結(jié)合后使得藥物的半衰期延長，具有自身調(diào)節(jié)作用，血藥濃度更穩(wěn)定。當(dāng)患者存在中性粒細(xì)胞較少時(shí)可以有效維持血藥濃度，而當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)上升，藥物被迅速清除。與常規(guī)rhG-CSF相比，長效升白針半衰期是47小時(shí)，短效rhG-CSF半衰期是3.5小時(shí)，因此預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF每周期只需要給藥一次，而常規(guī)G-CSF需要每天注射。臨床研究表明，PEG-rhG-CSF的耐受性良好，單次給藥后升高中性粒細(xì)胞絕對值的效果比多次給予短效rhG-CSF更強(qiáng)，維持時(shí)間更長。對于患者，使用PEG-rhG-CSF能確保標(biāo)準(zhǔn)化療足量、按時(shí)進(jìn)行，提高化療療效；降低FN風(fēng)險(xiǎn)，降低感染死亡風(fēng)險(xiǎn)，減少費(fèi)用支出；減少給藥次數(shù)，避免反復(fù)接受注射的痛苦。2022年03月04日767
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥相關(guān)臨床癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象，如未及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委煟腥鞠嚓P(guān)死亡率高。因此，充分認(rèn)識粒缺伴發(fā)熱患者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、診斷方法以及如何合理使用抗菌藥物，對于降低粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所賈晉松《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》發(fā)表至今4年，對臨床診療發(fā)揮了很好的指導(dǎo)作用。期間國際及國內(nèi)關(guān)于粒缺伴發(fā)熱的診療理念發(fā)生了一些重要變化，我國在粒缺伴發(fā)熱的病原學(xué)，尤其是耐藥菌監(jiān)測方面也積累了大量臨床研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，新型靶向藥物及免疫治療的應(yīng)用帶來新的危險(xiǎn)因素。因此，參考?xì)W洲白血病感染相關(guān)指南（ECIL指南）[1,2,3]、美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）腫瘤合并粒缺患者治療指南（IDSA指南）[4]、2019年西班牙血液惡性腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱管理共識[5]等，結(jié)合我國當(dāng)前細(xì)菌流行病學(xué)、耐藥菌監(jiān)測數(shù)據(jù)及抗菌藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)對2016年版指南進(jìn)行修訂。一、定義1．粒缺：指外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）<0.5109/L，或預(yù)計(jì)48 h后ANC<0.5109/L；嚴(yán)重粒缺指ANC<0.1109/L。2．發(fā)熱：指單次口腔溫度38.3 ℃（腋溫38.0 ℃），或口腔溫度38.0 ℃（腋溫37.7 ℃）持續(xù)超過1 h。粒缺期間應(yīng)避免測定直腸溫度，以防止定植于腸道的微生物侵入。需要指出的是，發(fā)熱是粒缺患者應(yīng)用抗菌藥物的指征，由于這群患者臨床表現(xiàn)差異較大，臨床醫(yī)師的判斷在決定是否需要給患者使用抗菌藥物治療時(shí)起著關(guān)鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，也需要醫(yī)師仔細(xì)甄別是否需要應(yīng)用抗菌藥物治療，例如，對于全身狀況不良的患者（尤其是老年患者）應(yīng)警惕感染時(shí)可能無發(fā)熱或表現(xiàn)為低體溫。在考慮細(xì)菌感染同時(shí)也需要警惕其他病原菌感染和混合感染。二、流行病學(xué)1．粒缺伴發(fā)熱的流行病學(xué)：超過80%的血液腫瘤患者和10%~50%的實(shí)體腫瘤患者在1個(gè)療程化療后會(huì)發(fā)生與粒缺有關(guān)的發(fā)熱。血液腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱常有較高的死亡率，其血流感染（BSI）的相關(guān)死亡率達(dá)7.1%~42%[6,7,8]。粒缺伴發(fā)熱患者的臨床表現(xiàn)常不典型，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，病原菌培養(yǎng)陽性率低。能明確感染部位者占50%左右，最常見的感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周和BSI等[8]。我國粒缺伴發(fā)熱的病原流行病學(xué)資料大多來源于BSI數(shù)據(jù)，與國外調(diào)查結(jié)果基本一致。致病菌以革蘭陰性桿菌為主，占50%以上。常見革蘭陰性桿菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌；常見革蘭陽性球菌包括腸球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。病原譜因感染部位和危險(xiǎn)因素不同存在差異[6,9,10,11,12]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）和北京大學(xué)人民醫(yī)院單中心粒缺伴發(fā)熱BSI流行病學(xué)研究顯示，成人BSI以革蘭陰性桿菌為主，最常見的病原菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，革蘭陽性球菌中最常見的是葡萄球菌屬[6,13,14]。上海和廣東地區(qū)血液科數(shù)據(jù)顯示，粒缺伴發(fā)熱患者病原菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌和草綠色鏈球菌群等為主[10,15]。總體而言，我國不同區(qū)域粒缺伴發(fā)熱BSI的病原譜基本相同，但與醫(yī)院其他科室存在差異。值得一提的是，草綠色鏈球菌群從免疫功能正常群體血液分離出時(shí)可能被作為污染菌，但該菌在粒缺患者中可引起臨床膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此不應(yīng)被認(rèn)為是一種污染菌，血液科不可忽視該菌群[16]。2．耐藥菌感染的流行病學(xué)：粒缺伴發(fā)熱患者超過半數(shù)的耐藥菌從BSI中檢出，而呼吸道感染的耐藥菌檢出率較低。近5年BSI患者產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）大腸埃希菌（產(chǎn)ESBL-EC）、產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌（產(chǎn)ESBL-KP）、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）發(fā)生率分別為39.1%~68.3%、7.3%~41.2%、0.5%~11.4%、0~3.2%、5.7%~7.8%[6,8,9,10,11,12,13,15]。與歐美國家相比，我國整體人群碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）感染的發(fā)生率相對高、且逐年增加，是粒缺伴發(fā)熱目前面臨的挑戰(zhàn)。CHINET監(jiān)測網(wǎng)資料顯示，CRE檢出率2014年為12.5%，2016年為22.9%，2019年則升至26.8%[17,18,19]?；诔鲈喝丝诘腃RE檢出率，以江蘇最高（14.38例/10萬患者日），其次為上海（7.00例/10萬患者日），青海最低（0.32例/10萬患者日）[20]。在分離菌株中，最常見的為肺炎克雷伯菌，其次為大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌[20,21]。國內(nèi)血液病患者CRE流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）數(shù)據(jù)顯示0.72%患者存在CRE定植，其中25.5%在定植后發(fā)生了CRE感染[22]；浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院2018—2019年的數(shù)據(jù)顯示造血干細(xì)胞移植患者CRE定植率可能高達(dá)10.8%[23]。就臨床分離株而言，廣東地區(qū)50家醫(yī)院血液內(nèi)科血標(biāo)本來源菌的CRE檢出率低于重癥監(jiān)護(hù)治療病房（ICU），高于呼吸內(nèi)科[15]。盡管相當(dāng)一部分的粒缺伴發(fā)熱患者最終無法明確致病原，考慮到這類患者病情嚴(yán)重、病死率較高，盡早開始抗菌藥物治療可顯著改善粒缺伴發(fā)熱患者的預(yù)后；同時(shí)，運(yùn)用多種病原學(xué)檢測方法明確病原菌，對目標(biāo)性抗感染治療至關(guān)重要。三、診斷1．病史詢問和體格檢查：詳細(xì)了解既往抗菌藥物使用、耐藥和定植情況，發(fā)現(xiàn)感染的高危和隱匿部位；但相當(dāng)一部分患者無法明確感染部位。2．實(shí)驗(yàn)室檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)檢查，至少每3 d復(fù)查1次；降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等感染相關(guān)指標(biāo)的檢查對感染診斷有提示意義。3．微生物學(xué)檢查：至少同時(shí)行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在中心靜脈導(dǎo)管（CVC），一套血標(biāo)本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，采血量為每瓶10 ml。如果經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔2~3 d進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。同時(shí)根據(jù)臨床表現(xiàn)，對可能出現(xiàn)感染的部位進(jìn)行相應(yīng)的微生物學(xué)檢查。除培養(yǎng)外，根據(jù)疾病情況，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行其他微生物學(xué)檢測，包括：（1）微生物涂片：采集組織分泌物如下呼吸道標(biāo)本、肛周樣本，傷口創(chuàng)面和膿腫分泌物等進(jìn)行涂片檢測，是經(jīng)濟(jì)快捷發(fā)現(xiàn)病原菌的方法。涂片陽性且與培養(yǎng)結(jié)果一致，對病原學(xué)診斷有一定參考價(jià)值，可作為初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的依據(jù)。（2）血清學(xué)檢測：急性期血清學(xué)IgM抗體陽性對診斷有指導(dǎo)價(jià)值，恢復(fù)期IgG抗體滴度呈4倍或4倍以上變化或IgM抗體由陰轉(zhuǎn)陽具有回顧性確診的價(jià)值。但粒缺患者由于免疫功能底下，急性期血清學(xué)陽性檢出率低。血清1,3--D葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）、血清或分泌物半乳甘露聚糖抗原試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）陽性對侵襲性真菌病診斷有輔助價(jià)值。（3）聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和宏基因組二代測序（mNGS）：PCR和mNGS等分子生物學(xué)技術(shù)檢測出病原微生物，可作為病原學(xué)診斷的參考，但需結(jié)合流行病學(xué)和臨床特征綜合評估是否為致病菌。PCR檢測血液或組織中微生物DNA/RNA含量，對某些病毒性疾病如皰疹病毒感染的診斷具有確診價(jià)值?；趍NGS通過分析臨床標(biāo)本中微生物的DNA/RNA含量與豐度來判斷致病菌，有望提高病原檢測的敏感性，縮短檢測時(shí)間，對罕見病原菌感染的診斷具有優(yōu)勢。但該技術(shù)臨床應(yīng)用尚需解決許多問題，如標(biāo)本中人類基因組的干擾、檢驗(yàn)質(zhì)量良莠不齊、結(jié)果解釋缺乏規(guī)范，結(jié)論易失信等，目前尚不作為常規(guī)臨床檢測方法推薦。4．相關(guān)感染部位的評估和影像學(xué)檢查：X線、CT、B超、PET-CT等。四、患者危險(xiǎn)分層和耐藥評估危險(xiǎn)分層是粒缺伴發(fā)熱患者治療開始前的必要工作，對于后續(xù)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物至關(guān)重要[1,3,4]（表1），危險(xiǎn)分層包括高危和低?；颊撸呶；颊弑仨氉≡褐委?，不符合低危標(biāo)準(zhǔn)的患者均應(yīng)按照高?；颊哌M(jìn)行處理。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的危險(xiǎn)分層[1,3,4]隨著抗菌藥物耐藥問題日趨嚴(yán)重，粒缺伴發(fā)熱患者在經(jīng)驗(yàn)性治療前，還應(yīng)進(jìn)行耐藥危險(xiǎn)因素評估[2]（表2）。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者耐藥細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素[2]五、初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療在危險(xiǎn)分層和耐藥危險(xiǎn)因素評估后，盡快使用抗菌藥物初始經(jīng)驗(yàn)性治療，而不必等待微生物學(xué)的結(jié)果，其原則是覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，同時(shí)必須考慮本區(qū)域、本院及本科室感染的流行病學(xué)覆蓋耐藥菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)結(jié)果。選擇恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療具有重要臨床意義。接受不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療（IIAT：抗菌藥物對致病病原體的體外藥敏試驗(yàn)為耐藥和/或中介）可導(dǎo)致感染相關(guān)病死率增高。近期兩項(xiàng)中國血液病粒缺合并革蘭陰性桿菌BSI病例研究均證實(shí)接受IIAT 7 d內(nèi)病死率可高達(dá)29.9%~37.7%[24,25]。因此，制定合理的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療方案至關(guān)重要。制定經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療方案需要綜合評估患者（危險(xiǎn)分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險(xiǎn)因素）、細(xì)菌（當(dāng)?shù)丶氨締挝?、科室的流行病學(xué)和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）、抗菌藥物（廣譜、藥物代謝/效應(yīng)動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)等）等多方面的因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發(fā)疾病的藥物（化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在毒副作用的疊加。對于低?；颊?，初始治療可以在門診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療[1]。對接受門診治療的患者需要保證密切的臨床觀察和恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療處理，如病情加重須盡快住院治療。高?；颊弑仨毩⒓醋≡褐委煟鶕?jù)危險(xiǎn)分層、耐藥危險(xiǎn)因素、當(dāng)?shù)夭≡湍退幜餍胁W(xué)數(shù)據(jù)及臨床表現(xiàn)復(fù)雜性對患者進(jìn)行個(gè)體化評估[1]?？咕幬锷A梯和降階梯策略的適應(yīng)證及經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇的建議見表3[2]。注：a復(fù)雜臨床表現(xiàn)包括：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、局灶性感染（如肺炎、腸炎、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染）、長期和嚴(yán)重營養(yǎng)不良、并發(fā)癥（出血、脫水、器官衰竭、慢性病）、高齡（60歲以上）中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者升階梯和降階梯策略的適應(yīng)證和經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇的建議高?；颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性桿菌的廣譜抗菌藥物。鑒于目前國內(nèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，尤其是耐藥菌比例和耐藥譜的變化，經(jīng)驗(yàn)性用藥時(shí)，還應(yīng)參照本地區(qū)、本院和本科室最新的耐藥菌流行病數(shù)據(jù)、感染部位、藥物在目標(biāo)人群的藥物代謝/效應(yīng)動(dòng)力學(xué)等，盡可能做到準(zhǔn)確的經(jīng)驗(yàn)用藥。對于既往發(fā)生過廣泛耐藥（XDR）細(xì)菌定植或感染的患者，初始經(jīng)驗(yàn)用藥更應(yīng)慎重。對于有產(chǎn)ESBL菌定植或感染病史及產(chǎn)ESBL菌感染高?；颊撸x擇碳青霉烯類單藥或內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類或氨基糖苷類抗菌藥物治療；既往有CRE感染或定植患者初始抗菌藥物選擇可參考中國XDR共識[26]及CRE共識[27]。在以下特定情形，初始經(jīng)驗(yàn)性用藥中需要同時(shí)覆蓋嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌：①血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重BSI證據(jù)；②X線影像學(xué)確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性球菌；④臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦嚴(yán)重黏膜炎且已接受氟喹諾酮類藥物預(yù)防和頭孢他啶經(jīng)驗(yàn)性治療。六、抗菌藥物的調(diào)整在接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后，應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等綜合判斷，決定后續(xù)如何調(diào)整抗菌治療。臨床上，在初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物應(yīng)用，如果出現(xiàn)病情加重，如血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，宜及時(shí)調(diào)整抗菌藥物。對于明確病原菌的患者，可根據(jù)所識別細(xì)菌和藥敏結(jié)果采用窄譜抗生素治療，檢出細(xì)菌如屬于耐藥菌，應(yīng)根據(jù)病原體及其MIC選擇針對性抗菌藥物，有條件的醫(yī)院可行耐藥表型、耐藥基因檢測。一般推薦聯(lián)合抗菌藥物治療耐藥菌感染，具體藥物選擇詳見表4[28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74]。對于接受抗感染治療72~96 h后，未能明確病原菌的患者，抗菌藥物的調(diào)整流程見圖1。在抗菌藥物治療無效時(shí)，需考慮真菌、病毒和其他病原菌感染的可能，參照相關(guān)指南和共識盡早開始抗真菌和抗其他病原菌的治療。圖1經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后的中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者治療調(diào)整流程七、抗菌藥物治療的療程對于不明原因發(fā)熱的粒缺患者抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療后若ANC≥0.5109/L、穩(wěn)定退熱48 h，可考慮停用抗菌藥物；若ANC持續(xù)<0.5×109/L，抗菌藥物可用至退熱7 d后停藥；此外，有研究報(bào)道經(jīng)驗(yàn)性治療后退熱72 h，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，感染的癥狀和體征消失，但ANC仍<0.5×109/L，可考慮停止抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，但宜嚴(yán)密觀察24~48 h，如果再出現(xiàn)發(fā)熱盡早加用抗菌藥物治療[75]。ANC仍<0.5×109/L者如果已停用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物，可考慮加用氟喹諾酮類藥物預(yù)防治療。微生物學(xué)證實(shí)及臨床證實(shí)的感染治療療程取決于特定的微生物和感染部位[5,76,77,78,79,80]，詳見表5。八、抗菌藥物預(yù)防給藥的指征對于高危粒缺患者，可以應(yīng)用氟喹諾酮類藥物預(yù)防，但氟喹諾酮類藥物的預(yù)防僅可降低BSI發(fā)生率，對總體死亡率無影響[81,82,83,84]，預(yù)防用藥宜充分考慮本地區(qū)細(xì)菌耐藥的流行病學(xué)特點(diǎn)及藥物不良反應(yīng)等。最佳的開始給藥時(shí)間和給藥持續(xù)時(shí)間尚無定論，推薦從粒缺開始應(yīng)用至ANC>0.5×109/L或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)的證據(jù)[77,85]。需要注意的是，長期使用喹諾酮類藥物預(yù)防可能導(dǎo)致革蘭陽性球菌感染，并可能導(dǎo)致多藥耐藥菌株的定植或感染增加及氟喹諾酮耐藥菌血癥菌株增加。對于低危患者及多藥耐藥菌定植的患者反對預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。CRE定植患者不推薦預(yù)防用藥。、轉(zhuǎn)自中華血液學(xué)雜志, 2020,41(12): 969-978. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.12.0012021年04月23日14541
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黃晨副主任醫(yī)師 中國人民解放軍第九二三醫(yī)院 器官移植 今天的話給大家簡單講一下攝影師數(shù)白細(xì)胞減少癥，白細(xì)胞減少，像是圣人術(shù)后常見的血液病發(fā)證，凡是外周白細(xì)胞持續(xù)少于四乘以十的九次方每升的時(shí)候統(tǒng)稱白細(xì)胞檢查證，若低于二乘以十的九次方之后是重新粒細(xì)胞絕對是缺乏癥本本癥是任何時(shí)候任何時(shí)間段都會(huì)出現(xiàn)的病因的話，都是因?yàn)橥尥薹昧艘粋€(gè)細(xì)胞毒性藥，如。 小曦還有他克莫司可吸納為等引起骨髓抑制臨床上很多藥物都會(huì)引起白引引起一個(gè)癌細(xì)胞誘導(dǎo)癥，臨床表現(xiàn)多囊是乏力，低熱，甚至支氣管炎，中耳炎，肺炎等缺乏性感染的表現(xiàn)。 呃。 診斷的話，連白細(xì)胞外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)的話低于四乘以十的九次方。 中性粒細(xì)胞絕對值小于0.5乘以十的九次方主要導(dǎo)致白細(xì)胞減少的藥物是一個(gè)抗血代謝藥物，抗組胺類抗生素抗病毒錄小視頻利尿劑還有一個(gè)心血管藥物等一般治療的話，呃，首先是要停用一些引起白細(xì)胞明顯骨髓抑制的藥，如小溪。 還有西羅莫司應(yīng)用坦克多克隆或單克隆抗體之間要適時(shí)地減少學(xué)業(yè)學(xué)校和第四齙牙群。 呃，停用更昔，洛韋等呃第二的話使用一個(gè)升白細(xì)胞藥物，維生素B鯊肝醇，還有一個(gè)存儲(chǔ)能力細(xì)胞自噬因子等。 并發(fā)癥的防治主要針對一續(xù)發(fā)感染，采取以下措施嚴(yán)格的一個(gè)消毒，隔離無2020年03月05日1147
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匡山 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 放療科 腫瘤化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制的重要表現(xiàn)，可顯著影響患者后續(xù)的治療和預(yù)后。使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）及其長效制劑聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF），即我們俗稱的“升白針”，是防治中性細(xì)胞減少癥的必要措施，需要引起足夠的重視。然而，長期以來，限于患者依從性、醫(yī)保政策、醫(yī)患安全性、藥物價(jià)格等因素，在我國“升白針”使用的規(guī)范性仍存在不足之處。在今年的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南會(huì)上，來自浙江省腫瘤醫(yī)院的王曉稼教授為我們介紹了化療引起的中性粒細(xì)胞減少防治要點(diǎn)，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了規(guī)范使用“升白針”防治中性粒細(xì)胞減少癥的重要性。現(xiàn)將內(nèi)容梳理如下01 化療為什么會(huì)引起中性粒細(xì)胞減少癥？中性粒細(xì)胞的半衰期為8-12小時(shí)，因此骨髓必須不斷產(chǎn)生中性粒細(xì)胞。部分化療藥物抑制骨髓的造血功能，使成熟的中性粒細(xì)胞凋亡后得不到及時(shí)更新，導(dǎo)致循環(huán)中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，從而誘發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥。中性粒細(xì)胞減少癥的分級：輕度：中性粒細(xì)胞 1.0-2.0×109/L中度：中性粒細(xì)胞 0.5-1.0×109/L重度：中性粒細(xì)胞≤0.5×109/L02 中性粒細(xì)胞減少癥會(huì)帶來哪些危害？1.誘發(fā)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱增加住院率及住院時(shí)長：化療后中性粒細(xì)胞減少事件中，中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（FN）的發(fā)生占約30%。FN并發(fā)癥嚴(yán)重，20%-30%的患者需入院接受治療。FN對患者的危害死亡風(fēng)險(xiǎn)從4%增加到21%。感染或隱形感染的發(fā)生率>60%。菌血癥的發(fā)生率>20%。與大約10%的院內(nèi)直接死亡直接相關(guān)。2.導(dǎo)致化療延遲和劑量減少：中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物的最主要不良事件，是導(dǎo)致化療延遲、劑量減少的主要原因。03中性粒細(xì)胞減少癥如何應(yīng)對？診斷及鑒別診斷血常規(guī)檢查：白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）；體溫監(jiān)測；用藥史及其他相關(guān)治療信息；出現(xiàn)干咳、胸痛等表現(xiàn)，可能需要提前進(jìn)行影像學(xué)檢查是否有真菌病灶的出現(xiàn)。治療治療原則：糾正ANC減少，預(yù)防感染發(fā)生；升白治療，目前臨床上主要使用的是G-CSF；如合并或預(yù)測有感染發(fā)生，需要積極進(jìn)行抗感染相關(guān)治療。04 G-CSF如何預(yù)防性使用？國外指南建議：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）三大指南均推薦FN風(fēng)險(xiǎn)≥20%者，應(yīng)預(yù)防性使用G-CSF。危臉因素：既往接受過放療或化療；持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少；腫瘤骨髓浸潤；近期手術(shù)史和（或）開放性傷口；肝功能異常（膽紅素>2mg/dl）；腎功能異常（肌酐清除率<50ml/min）；年齡＞65歲且接受全劑量強(qiáng)度化療。CSCO指南建議：與上述國外三大指南一致（詳細(xì)內(nèi)容請點(diǎn)擊查看：升白針的是與非，如何面對化療后白細(xì)胞下降？）。此外，CSCO建議，預(yù)防性用藥時(shí)使用更為便捷的PEG-rhG-CSF，每化療周期僅需使用1次，提高了患者依從性，有效保障患者安全及化療方案足劑量足療程實(shí)施。編者注中性粒細(xì)胞減少癥一級預(yù)防管理路徑圖片來源于《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》中性粒細(xì)胞減少癥二級預(yù)防管理路徑圖片來源于《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》05中性粒細(xì)胞減少癥的其他防治措施抗生素應(yīng)用1.預(yù)防性應(yīng)用：一般用于世界衛(wèi)生組織（WHO）/美國國家癌癥研究所（NCI）定義的Ⅳ度粒細(xì)胞減少，特別是中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，建議用廣譜抗生素，必要時(shí)合并用抗霉菌藥。2.治療性應(yīng)用：當(dāng)患者重度粒細(xì)胞減少超過48小時(shí)或預(yù)計(jì)超過一周，或出現(xiàn)畏冷、發(fā)熱，腋溫超過38.5℃，不管有沒有感染定位癥狀或有無病源培養(yǎng)結(jié)果，均建議治療性應(yīng)用廣譜抗生素和抗霉菌藥，待有藥敏結(jié)果后再根據(jù)藥敏調(diào)整抗生素。護(hù)理支持護(hù)理支持也是防治粒細(xì)胞減少發(fā)生、發(fā)展的重要手段。1.化療前后的護(hù)理支持：如到位的宣傳、心理護(hù)理及貼心的服務(wù)，可以明顯減少或減輕化療相關(guān)并發(fā)癥，如胃腸道反應(yīng)等，從而減少粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率。2.粒細(xì)胞減少癥發(fā)生后的護(hù)理支持：床邊隔離、空氣消毒或住隔離病房及口腔護(hù)理等，能明顯減少感染等并發(fā)癥的發(fā)生，促進(jìn)粒細(xì)胞減少的早日康復(fù)。小結(jié)在臨床實(shí)踐中，對中性粒細(xì)胞減少癥的危害應(yīng)予以足夠的重視；實(shí)施化療方案時(shí)，對于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)評估以及中性粒細(xì)胞減少癥防治方面，我們應(yīng)該更多地關(guān)注具體操作的細(xì)節(jié)；尤其要注意把握好G-CSF的預(yù)防性使用指征、使用時(shí)機(jī)、使用劑量，包括停用指征等，切實(shí)做好腫瘤放化療中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防管理工作；患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少事件后，常規(guī)處置（抗生素應(yīng)用、護(hù)理措施等）十分重要。2019年05月23日4068
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駱宜茗主任醫(yī)師 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 外周血液中白細(xì)胞數(shù)持續(xù)低于4×109/L時(shí)稱為白細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞絕對值低于0.5×109/L時(shí)稱為粒細(xì)胞缺乏癥。這類人群的臨床特點(diǎn)是容易感染，尤其是粒細(xì)胞缺乏癥患者，極易發(fā)生嚴(yán)重的難以控制的感染。 對于白細(xì)胞減少的患者，預(yù)防感染至為重要。如何進(jìn)行自我防護(hù)呢？（1）應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)鍛煉，適當(dāng)散步、慢跑、打太極拳等戶外活動(dòng)可提高機(jī)體自身免疫力。但需避免重度體力活動(dòng)和過度勞累，過度運(yùn)動(dòng)適得其反。（2）季節(jié)氣候變換，應(yīng)注意及時(shí)增減衣物，防寒保暖。（3）注意室內(nèi)空氣流通，避免到大型超市等空氣不流通環(huán)境。（4）白細(xì)胞明顯減少，尤其是粒細(xì)胞缺乏患者，應(yīng)佩戴戴口罩，預(yù)防呼吸道感染；餐后及進(jìn)食后注意及時(shí)使用鹽開水或者洗必泰漱口液等漱口；注意保持大便通暢，保證肛周清潔，酌情使用1：5000高錳酸鉀溶液坐浴預(yù)防肛周感染。（5）避免使用可能影響造血的藥物，不少退熱藥、止痛藥，可能影響造血功能，上述藥物應(yīng)咨詢醫(yī)生后使用，不可盲目服用。（6）重視自我生理狀態(tài)監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、牙齦腫痛、肛周疼痛等不適，及時(shí)到醫(yī)院就診，及時(shí)治療。2012年01月10日5808
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