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練詩梅主任醫(yī)師 大連理工大學(xué)附屬中心醫(yī)院 血液內(nèi)科 白細(xì)胞減少的化驗檢查異常：一、?????????常規(guī)檢查：主要是血常規(guī)檢查可見白細(xì)胞減少，再嚴(yán)重時出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏，而淋巴細(xì)胞百分比增加。二、?????????骨髓穿刺檢查：根據(jù)導(dǎo)致白細(xì)胞減少的原因不同，骨髓改變也不同。三、?????????特殊檢查：單純的白細(xì)胞減少，往往需要中性粒細(xì)胞抗體檢查，包括白細(xì)胞聚集反應(yīng)、免疫熒光粒細(xì)胞抗體檢查等，確定是否存在抗粒細(xì)胞抗體。四、?????????腎上腺素試驗：腎上腺素可促使邊緣池中性粒細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)池，從而確定是否為假性粒細(xì)胞減少。五、根據(jù)導(dǎo)致白細(xì)胞減少的病因，會有相關(guān)的化驗檢查異常。2024年03月15日
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2022年11月05日167
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 重癥先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥(severecongenitalneutropenia,SCN)由瑞典兒科醫(yī)師Kostmann于1956年首次報道,又名Kostmann綜合征,是一種與多種基因突變相關(guān)的異質(zhì)性遺傳性疾病。以低水平粒細(xì)胞為特征的免疫缺陷，不伴有相關(guān)的淋巴細(xì)胞缺陷。普通人群的患病率估計為1/33.3萬～1.7/33.3萬。新生兒的年發(fā)病率約為1/25萬。男女均可發(fā)病。美國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，白種人患者居多。SCN癥狀SCN臨床表現(xiàn)為口咽炎、中耳炎、呼吸系統(tǒng)感染、蜂窩織炎及皮膚感染，常由葡萄球菌及鏈球菌感染所致。伴有相應(yīng)的全身癥狀。1.口腔癥狀2歲之前大部分患兒都發(fā)生過口腔癥狀。患者口腔局部可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性、疼痛性口腔潰瘍及廣泛性牙周破壞。牙周病損主要為快速進(jìn)展性牙周炎，臨床表現(xiàn)為牙齦紅腫、探診出血、牙齦退縮、牙周附著喪失、牙周袋形成、牙槽骨廣泛吸收、牙齒松動,可累及乳牙列及恒牙列，最終導(dǎo)致乳牙和恒牙早失。2.胃腸道癥狀在出現(xiàn)骨髓儲備下降的重度中性粒細(xì)胞減少患者中，多數(shù)患者常發(fā)生彌漫性胃腸道病變，可引起類似克羅恩病的腹痛和腹瀉表現(xiàn)。3.其它癥狀嗜中性粒細(xì)胞減少癥可導(dǎo)致各個部位遭受反復(fù)細(xì)菌或真菌感染，其中主要受累部位為皮膚粘膜、耳鼻、咽喉和肺。感染通常非常嚴(yán)重甚至是致命性的。約15％的患者進(jìn)展為急性白血病或骨髓增生異常綜合征?；純和ǔ２话橛刑卣餍曰?。SCN病因SCN目前已知的發(fā)病機制是髓系細(xì)胞凋亡增加。上述突變最終導(dǎo)致髓系前體細(xì)胞過度凋亡，可能是由未折疊蛋白反應(yīng)激活所致。已經(jīng)報道超過100種基因突變。包括最早發(fā)現(xiàn)的嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶基因(ELANE，以前稱ELA2）、GFI1基因、HAX1基因和威斯科特-奧爾德里奇綜合征（WASP）的激活基因等。這些突變的組合會導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞生成缺陷及凋亡增加。①常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳：由ELANE突變所致的SCN是一種常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)生于50％～60％的患者。已經(jīng)報道了數(shù)個ELANE突變位點。由Kostmann描述的首個家族及其他最近報道的家族，都有常染色體隱性遺傳的HAX1突變。②X連鎖遺傳見于濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征基因突變所致的SCN，該基因又稱WASP基因。③其他基因突變也有報道，包括G6PC3、GFI1、SBDS及JAG然而，仍有大約40％病例的遺傳基礎(chǔ)尚不明確。[2]SCN檢查1.實驗室檢查?①血常規(guī)檢測全血細(xì)胞計數(shù)及外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析均可發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞數(shù)減少，可伴單核細(xì)胞增多。②骨髓涂片檢測骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滯”在早幼粒細(xì)胞/中幼粒細(xì)胞階段，常伴有不典型細(xì)胞核及胞質(zhì)空泡形成。2.影像學(xué)檢查患兒易反復(fù)發(fā)生感染，故影像學(xué)可能發(fā)現(xiàn)耳、鼻、肺部乃至腸道的感染表現(xiàn)。3.基因檢測對已知突變基因進(jìn)行檢測，ELA2基因突變最常見，對于診斷SCN具有重要意義。鑒別應(yīng)與其他可能引起中性粒細(xì)胞減少的疾病相鑒別。如Shwachman-Diamond綜合征（SDS）、糖原累積病1b型、WHIM綜合征（即疣、低丙種球蛋白血癥、感染及先天性骨髓粒細(xì)胞缺乏癥）、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征、Cohen病以及Hermansky-Pudlak綜合征2型等。SCN治療1.常規(guī)預(yù)防治療積極控制感染，所有發(fā)熱或感染應(yīng)立即就醫(yī)，由醫(yī)院檢查、確診并積極治療。必要時預(yù)防性抗生素可用于預(yù)防感染，是否必須預(yù)防性使用抗生素尚存在一些爭議。對于SCN伴牙周損害的治療，目前均采用常規(guī)定期牙周治療，但治療效果不一。2.生長因子治療特別是G-CSF可改善嗜中性粒細(xì)胞減少癥以及對感染的易感性，重癥感染時可連續(xù)給藥。G-CSF的所需劑量差別很大。長期持續(xù)使用高劑量G-CSF可能誘發(fā)白血病，因此，若需連續(xù)高劑量治療，應(yīng)考慮進(jìn)行骨髓移植。另外，目前發(fā)現(xiàn)使用G-CSF治療的SCN患者中，骨質(zhì)丟失的發(fā)生率較高。3.造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植仍是目前睢一有望徹底治愈本病的方法。尤其是高劑量G-CSF使用下仍易發(fā)生感染的患兒。終生接受G-CSF注射治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和治療耐受性也是一大問題。因此，我們認(rèn)為G-CSF一經(jīng)確診應(yīng)盡快考慮異基因造血干細(xì)胞移植。但隨著時間推移，患者惡變幾率增高，且反復(fù)感染可能引起臟器功能不全從而影響移植。相關(guān)藥物人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、復(fù)方磺胺甲惡唑片部分診療機構(gòu)首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院?師曉東主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，教授擅長：兒科血液病及兒童惡性實體腫瘤臨床診治、兒童造血干細(xì)胞移植技術(shù)；兒童難治復(fù)發(fā)性白血病及淋巴瘤、難治復(fù)發(fā)性朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、噬血細(xì)胞綜合征、先天性骨髓衰竭性疾病、難治性慢性血小板減少性紫癜、粘多糖病等遺傳代謝病。【出診時間】血液科：周三上午、周四上午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院周道斌主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師擅長:血液系統(tǒng)腫瘤（白血病、骨髓瘤和淋巴瘤等），自體及異基因造血干細(xì)胞移植?！境鲈\時間】血液科：周一、周三、周四上午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）日常1、多吃維生素豐富的食物,如綠色蔬菜水果，多吃高蛋白食物，如禽蛋類等增強免疫力。2、有家族史的夫婦在備孕前應(yīng)進(jìn)行必要的基因檢測和遺傳咨詢。3、要特別注意衛(wèi)生，保持室內(nèi)空氣干凈，經(jīng)常通風(fēng)，溫度降低要注意保暖。避免感冒。經(jīng)常更換衣物和被褥，以免導(dǎo)致感染。2022年07月15日520
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 自身免疫性中性粒細(xì)胞減少是由粒細(xì)胞特異性抗體所致，與多種基礎(chǔ)疾病有關(guān)，包括感染(如，乙型肝炎)、膠原血管病、原發(fā)性B或T淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞異常[如，自身免疫性淋巴細(xì)胞增生性綜合征( ALPS)]、一種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺陷、ITP及自身免疫性溶血性貧血。 但在多數(shù)情況下，AIN與其他疾病或基礎(chǔ)疾病并不相關(guān)，被稱為慢性良性中性粒細(xì)胞減少(CBN/AIN)。在兒科，這種綜合征常發(fā)生在5-15個月大的嬰兒，但從生后一個月到成年期都可見。 如果聯(lián)用幾種檢測方法，98%-100%的AIN患者可檢出抗中性粒細(xì)胞抗體。如僅使用一種檢測方法，陽性率則較低?？贵w的血清濃度可隨時間推移而變化，如病情進(jìn)入緩解期，抗體濃度可能檢測不出。這些抗體通常是IgG，偶而也有IgM。 多數(shù)患者是在感染評估期間行血細(xì)胞計數(shù)檢查后診斷出中性粒細(xì)胞減少，或因其他原因行血細(xì)胞計數(shù)檢查后偶然發(fā)現(xiàn)這種情況。在一項對240例嬰幼兒的研究中，上呼吸道感染及中耳炎占就診時感染的36%；嚴(yán)重感染如肺炎、腦膜炎及膿毒癥占比12%。感染傾向與中性粒細(xì)胞減少程度不太相關(guān)。 ANC通常為500-1000/μL，約1/4患者的單核細(xì)胞計數(shù)大于1000/μL。骨髓的細(xì)胞數(shù)量正常或較高，伴細(xì)胞晚期成熟停滯于桿狀核階段，與正常骨髓貯備池表現(xiàn)一致。 AIN常以自發(fā)性的緩解伴自身抗體消失為特點。一項病例系列研究對34例嬰兒進(jìn)行了長達(dá)6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)30例患者在中位時間17個月(范圍1-38個月)后中性粒細(xì)胞減少自發(fā)消失；80%嬰兒的中性粒細(xì)胞減少持續(xù)了7-24個月。平均恢復(fù)時間在可檢出自身抗體者中可能更長，在抗體“強度”最高者中可能最長。 中性粒細(xì)胞減少通常不需要特異性治療。許多患者不發(fā)生感染，不需要或僅需很少的醫(yī)療干預(yù)。觀察聯(lián)合連續(xù)血細(xì)胞計數(shù)檢查是最常用的措施。 一般而言，這些患者的中性粒細(xì)胞生成及粒細(xì)胞向組織輸送情況正常，即使有需要使用G-CSF的情況也是很少的。使用G-CSF后，ANC大約在12小時內(nèi)得到糾正，表明骨髓中現(xiàn)成的中性粒細(xì)胞釋放到血循環(huán)，而非新的中性粒細(xì)胞生成，因為粒細(xì)胞生成需要數(shù)日。2021年10月04日3574
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥相關(guān)臨床癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象，如未及時給予恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委?，感染相關(guān)死亡率高。因此，充分認(rèn)識粒缺伴發(fā)熱患者的相關(guān)風(fēng)險、診斷方法以及如何合理使用抗菌藥物，對于降低粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率和死亡風(fēng)險至關(guān)重要。北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所賈晉松《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》發(fā)表至今4年，對臨床診療發(fā)揮了很好的指導(dǎo)作用。期間國際及國內(nèi)關(guān)于粒缺伴發(fā)熱的診療理念發(fā)生了一些重要變化，我國在粒缺伴發(fā)熱的病原學(xué)，尤其是耐藥菌監(jiān)測方面也積累了大量臨床研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，新型靶向藥物及免疫治療的應(yīng)用帶來新的危險因素。因此，參考?xì)W洲白血病感染相關(guān)指南（ECIL指南）[1,2,3]、美國感染病學(xué)會（IDSA）腫瘤合并粒缺患者治療指南（IDSA指南）[4]、2019年西班牙血液惡性腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱管理共識[5]等，結(jié)合我國當(dāng)前細(xì)菌流行病學(xué)、耐藥菌監(jiān)測數(shù)據(jù)及抗菌藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗總結(jié)，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會對2016年版指南進(jìn)行修訂。一、定義1．粒缺：指外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）<0.5109/L，或預(yù)計48 h后ANC<0.5109/L；嚴(yán)重粒缺指ANC<0.1109/L。2．發(fā)熱：指單次口腔溫度38.3 ℃（腋溫38.0 ℃），或口腔溫度38.0 ℃（腋溫37.7 ℃）持續(xù)超過1 h。粒缺期間應(yīng)避免測定直腸溫度，以防止定植于腸道的微生物侵入。需要指出的是，發(fā)熱是粒缺患者應(yīng)用抗菌藥物的指征，由于這群患者臨床表現(xiàn)差異較大，臨床醫(yī)師的判斷在決定是否需要給患者使用抗菌藥物治療時起著關(guān)鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，也需要醫(yī)師仔細(xì)甄別是否需要應(yīng)用抗菌藥物治療，例如，對于全身狀況不良的患者（尤其是老年患者）應(yīng)警惕感染時可能無發(fā)熱或表現(xiàn)為低體溫。在考慮細(xì)菌感染同時也需要警惕其他病原菌感染和混合感染。二、流行病學(xué)1．粒缺伴發(fā)熱的流行病學(xué)：超過80%的血液腫瘤患者和10%~50%的實體腫瘤患者在1個療程化療后會發(fā)生與粒缺有關(guān)的發(fā)熱。血液腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱常有較高的死亡率，其血流感染（BSI）的相關(guān)死亡率達(dá)7.1%~42%[6,7,8]。粒缺伴發(fā)熱患者的臨床表現(xiàn)常不典型，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，病原菌培養(yǎng)陽性率低。能明確感染部位者占50%左右，最常見的感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周和BSI等[8]。我國粒缺伴發(fā)熱的病原流行病學(xué)資料大多來源于BSI數(shù)據(jù)，與國外調(diào)查結(jié)果基本一致。致病菌以革蘭陰性桿菌為主，占50%以上。常見革蘭陰性桿菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動桿菌；常見革蘭陽性球菌包括腸球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。病原譜因感染部位和危險因素不同存在差異[6,9,10,11,12]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）和北京大學(xué)人民醫(yī)院單中心粒缺伴發(fā)熱BSI流行病學(xué)研究顯示，成人BSI以革蘭陰性桿菌為主，最常見的病原菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，革蘭陽性球菌中最常見的是葡萄球菌屬[6,13,14]。上海和廣東地區(qū)血液科數(shù)據(jù)顯示，粒缺伴發(fā)熱患者病原菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌和草綠色鏈球菌群等為主[10,15]。總體而言，我國不同區(qū)域粒缺伴發(fā)熱BSI的病原譜基本相同，但與醫(yī)院其他科室存在差異。值得一提的是，草綠色鏈球菌群從免疫功能正常群體血液分離出時可能被作為污染菌，但該菌在粒缺患者中可引起臨床膿毒癥的風(fēng)險，因此不應(yīng)被認(rèn)為是一種污染菌，血液科不可忽視該菌群[16]。2．耐藥菌感染的流行病學(xué)：粒缺伴發(fā)熱患者超過半數(shù)的耐藥菌從BSI中檢出，而呼吸道感染的耐藥菌檢出率較低。近5年BSI患者產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）大腸埃希菌（產(chǎn)ESBL-EC）、產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌（產(chǎn)ESBL-KP）、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（CRAB）發(fā)生率分別為39.1%~68.3%、7.3%~41.2%、0.5%~11.4%、0~3.2%、5.7%~7.8%[6,8,9,10,11,12,13,15]。與歐美國家相比，我國整體人群碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）感染的發(fā)生率相對高、且逐年增加，是粒缺伴發(fā)熱目前面臨的挑戰(zhàn)。CHINET監(jiān)測網(wǎng)資料顯示，CRE檢出率2014年為12.5%，2016年為22.9%，2019年則升至26.8%[17,18,19]?；诔鲈喝丝诘腃RE檢出率，以江蘇最高（14.38例/10萬患者日），其次為上海（7.00例/10萬患者日），青海最低（0.32例/10萬患者日）[20]。在分離菌株中，最常見的為肺炎克雷伯菌，其次為大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌[20,21]。國內(nèi)血液病患者CRE流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）數(shù)據(jù)顯示0.72%患者存在CRE定植，其中25.5%在定植后發(fā)生了CRE感染[22]；浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院2018—2019年的數(shù)據(jù)顯示造血干細(xì)胞移植患者CRE定植率可能高達(dá)10.8%[23]。就臨床分離株而言，廣東地區(qū)50家醫(yī)院血液內(nèi)科血標(biāo)本來源菌的CRE檢出率低于重癥監(jiān)護(hù)治療病房（ICU），高于呼吸內(nèi)科[15]。盡管相當(dāng)一部分的粒缺伴發(fā)熱患者最終無法明確致病原，考慮到這類患者病情嚴(yán)重、病死率較高，盡早開始抗菌藥物治療可顯著改善粒缺伴發(fā)熱患者的預(yù)后；同時，運用多種病原學(xué)檢測方法明確病原菌，對目標(biāo)性抗感染治療至關(guān)重要。三、診斷1．病史詢問和體格檢查：詳細(xì)了解既往抗菌藥物使用、耐藥和定植情況，發(fā)現(xiàn)感染的高危和隱匿部位；但相當(dāng)一部分患者無法明確感染部位。2．實驗室檢查：全血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)檢查，至少每3 d復(fù)查1次；降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等感染相關(guān)指標(biāo)的檢查對感染診斷有提示意義。3．微生物學(xué)檢查：至少同時行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在中心靜脈導(dǎo)管（CVC），一套血標(biāo)本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，采血量為每瓶10 ml。如果經(jīng)驗性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔2~3 d進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。同時根據(jù)臨床表現(xiàn)，對可能出現(xiàn)感染的部位進(jìn)行相應(yīng)的微生物學(xué)檢查。除培養(yǎng)外，根據(jù)疾病情況，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行其他微生物學(xué)檢測，包括：（1）微生物涂片：采集組織分泌物如下呼吸道標(biāo)本、肛周樣本，傷口創(chuàng)面和膿腫分泌物等進(jìn)行涂片檢測，是經(jīng)濟(jì)快捷發(fā)現(xiàn)病原菌的方法。涂片陽性且與培養(yǎng)結(jié)果一致，對病原學(xué)診斷有一定參考價值，可作為初始經(jīng)驗性抗感染治療的依據(jù)。（2）血清學(xué)檢測：急性期血清學(xué)IgM抗體陽性對診斷有指導(dǎo)價值，恢復(fù)期IgG抗體滴度呈4倍或4倍以上變化或IgM抗體由陰轉(zhuǎn)陽具有回顧性確診的價值。但粒缺患者由于免疫功能底下，急性期血清學(xué)陽性檢出率低。血清1,3--D葡聚糖試驗（G試驗）、血清或分泌物半乳甘露聚糖抗原試驗（GM試驗）陽性對侵襲性真菌病診斷有輔助價值。（3）聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和宏基因組二代測序（mNGS）：PCR和mNGS等分子生物學(xué)技術(shù)檢測出病原微生物，可作為病原學(xué)診斷的參考，但需結(jié)合流行病學(xué)和臨床特征綜合評估是否為致病菌。PCR檢測血液或組織中微生物DNA/RNA含量，對某些病毒性疾病如皰疹病毒感染的診斷具有確診價值?；趍NGS通過分析臨床標(biāo)本中微生物的DNA/RNA含量與豐度來判斷致病菌，有望提高病原檢測的敏感性，縮短檢測時間，對罕見病原菌感染的診斷具有優(yōu)勢。但該技術(shù)臨床應(yīng)用尚需解決許多問題，如標(biāo)本中人類基因組的干擾、檢驗質(zhì)量良莠不齊、結(jié)果解釋缺乏規(guī)范，結(jié)論易失信等，目前尚不作為常規(guī)臨床檢測方法推薦。4．相關(guān)感染部位的評估和影像學(xué)檢查：X線、CT、B超、PET-CT等。四、患者危險分層和耐藥評估危險分層是粒缺伴發(fā)熱患者治療開始前的必要工作，對于后續(xù)經(jīng)驗性選擇抗菌藥物至關(guān)重要[1,3,4]（表1），危險分層包括高危和低危患者，高危患者必須住院治療，不符合低危標(biāo)準(zhǔn)的患者均應(yīng)按照高危患者進(jìn)行處理。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的危險分層[1,3,4]隨著抗菌藥物耐藥問題日趨嚴(yán)重，粒缺伴發(fā)熱患者在經(jīng)驗性治療前，還應(yīng)進(jìn)行耐藥危險因素評估[2]（表2）。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者耐藥細(xì)菌感染的危險因素[2]五、初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療在危險分層和耐藥危險因素評估后，盡快使用抗菌藥物初始經(jīng)驗性治療，而不必等待微生物學(xué)的結(jié)果，其原則是覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，同時必須考慮本區(qū)域、本院及本科室感染的流行病學(xué)覆蓋耐藥菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)結(jié)果。選擇恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性抗菌藥物治療具有重要臨床意義。接受不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗性抗菌藥物治療（IIAT：抗菌藥物對致病病原體的體外藥敏試驗為耐藥和/或中介）可導(dǎo)致感染相關(guān)病死率增高。近期兩項中國血液病粒缺合并革蘭陰性桿菌BSI病例研究均證實接受IIAT 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d內(nèi)病死率可高達(dá)29.9%~37.7%[24,25]。因此，制定合理的經(jīng)驗性抗菌藥物治療方案至關(guān)重要。制定經(jīng)驗性抗菌藥物治療方案需要綜合評估患者（危險分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、細(xì)菌（當(dāng)?shù)丶氨締挝?、科室的流行病學(xué)和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）、抗菌藥物（廣譜、藥物代謝/效應(yīng)動力學(xué)、不良反應(yīng)等）等多方面的因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發(fā)疾病的藥物（化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在毒副作用的疊加。對于低危患者，初始治療可以在門診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療[1]。對接受門診治療的患者需要保證密切的臨床觀察和恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療處理，如病情加重須盡快住院治療。高危患者必須立即住院治療，根據(jù)危險分層、耐藥危險因素、當(dāng)?shù)夭≡湍退幜餍胁W(xué)數(shù)據(jù)及臨床表現(xiàn)復(fù)雜性對患者進(jìn)行個體化評估[1]?？咕幬锷A梯和降階梯策略的適應(yīng)證及經(jīng)驗性抗菌藥物選擇的建議見表3[2]。注：a復(fù)雜臨床表現(xiàn)包括：血流動力學(xué)不穩(wěn)定、局灶性感染（如肺炎、腸炎、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染）、長期和嚴(yán)重營養(yǎng)不良、并發(fā)癥（出血、脫水、器官衰竭、慢性?。?、高齡（60歲以上）中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者升階梯和降階梯策略的適應(yīng)證和經(jīng)驗性抗菌藥物選擇的建議高?；颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性桿菌的廣譜抗菌藥物。鑒于目前國內(nèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，尤其是耐藥菌比例和耐藥譜的變化，經(jīng)驗性用藥時，還應(yīng)參照本地區(qū)、本院和本科室最新的耐藥菌流行病數(shù)據(jù)、感染部位、藥物在目標(biāo)人群的藥物代謝/效應(yīng)動力學(xué)等，盡可能做到準(zhǔn)確的經(jīng)驗用藥。對于既往發(fā)生過廣泛耐藥（XDR）細(xì)菌定植或感染的患者，初始經(jīng)驗用藥更應(yīng)慎重。對于有產(chǎn)ESBL菌定植或感染病史及產(chǎn)ESBL菌感染高危患者，選擇碳青霉烯類單藥或內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類或氨基糖苷類抗菌藥物治療；既往有CRE感染或定植患者初始抗菌藥物選擇可參考中國XDR共識[26]及CRE共識[27]。在以下特定情形，初始經(jīng)驗性用藥中需要同時覆蓋嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌：①血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重BSI證據(jù)；②X線影像學(xué)確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性球菌；④臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦嚴(yán)重黏膜炎且已接受氟喹諾酮類藥物預(yù)防和頭孢他啶經(jīng)驗性治療。六、抗菌藥物的調(diào)整在接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療后，應(yīng)根據(jù)危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等綜合判斷，決定后續(xù)如何調(diào)整抗菌治療。臨床上，在初始經(jīng)驗性抗菌藥物應(yīng)用，如果出現(xiàn)病情加重，如血流動力學(xué)不穩(wěn)定，宜及時調(diào)整抗菌藥物。對于明確病原菌的患者，可根據(jù)所識別細(xì)菌和藥敏結(jié)果采用窄譜抗生素治療，檢出細(xì)菌如屬于耐藥菌，應(yīng)根據(jù)病原體及其MIC選擇針對性抗菌藥物，有條件的醫(yī)院可行耐藥表型、耐藥基因檢測。一般推薦聯(lián)合抗菌藥物治療耐藥菌感染，具體藥物選擇詳見表4[28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74]。對于接受抗感染治療72~96 h后，未能明確病原菌的患者，抗菌藥物的調(diào)整流程見圖1。在抗菌藥物治療無效時，需考慮真菌、病毒和其他病原菌感染的可能，參照相關(guān)指南和共識盡早開始抗真菌和抗其他病原菌的治療。圖1經(jīng)驗性抗菌藥物治療后的中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者治療調(diào)整流程七、抗菌藥物治療的療程對于不明原因發(fā)熱的粒缺患者抗菌藥物經(jīng)驗性治療后若ANC≥0.5109/L、穩(wěn)定退熱48 h，可考慮停用抗菌藥物；若ANC持續(xù)<0.5×109/L，抗菌藥物可用至退熱7 d后停藥；此外，有研究報道經(jīng)驗性治療后退熱72 h，血流動力學(xué)穩(wěn)定，感染的癥狀和體征消失，但ANC仍<0.5×109/L，可考慮停止抗菌藥物經(jīng)驗治療，但宜嚴(yán)密觀察24~48 h，如果再出現(xiàn)發(fā)熱盡早加用抗菌藥物治療[75]。ANC仍<0.5×109/L者如果已停用經(jīng)驗性抗菌藥物，可考慮加用氟喹諾酮類藥物預(yù)防治療。微生物學(xué)證實及臨床證實的感染治療療程取決于特定的微生物和感染部位[5,76,77,78,79,80]，詳見表5。八、抗菌藥物預(yù)防給藥的指征對于高危粒缺患者，可以應(yīng)用氟喹諾酮類藥物預(yù)防，但氟喹諾酮類藥物的預(yù)防僅可降低BSI發(fā)生率，對總體死亡率無影響[81,82,83,84]，預(yù)防用藥宜充分考慮本地區(qū)細(xì)菌耐藥的流行病學(xué)特點及藥物不良反應(yīng)等。最佳的開始給藥時間和給藥持續(xù)時間尚無定論，推薦從粒缺開始應(yīng)用至ANC>0.5×109/L或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)的證據(jù)[77,85]。需要注意的是，長期使用喹諾酮類藥物預(yù)防可能導(dǎo)致革蘭陽性球菌感染，并可能導(dǎo)致多藥耐藥菌株的定植或感染增加及氟喹諾酮耐藥菌血癥菌株增加。對于低?；颊呒岸嗨幠退幘ㄖ驳幕颊叻磳︻A(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。CRE定植患者不推薦預(yù)防用藥。、轉(zhuǎn)自中華血液學(xué)雜志, 2020,41(12): 969-978. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.12.0012021年04月23日14546
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唐旭東主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 對于白細(xì)胞減少癥啊，它本身就是個白細(xì)胞的減少，那么如果出現(xiàn)發(fā)燒的情況，我們怎么來判斷呢啊，因為白細(xì)胞減少的患者，他的粒細(xì)胞是比較低的，那么在出現(xiàn)發(fā)燒的情況之下，我們單純的判斷粒細(xì)胞的增加或者減少或者淋巴細(xì)胞的增加或減少很難去判斷怎么來分析他是個細(xì)菌性的真菌性的或者其他的一個啊，還是病毒性的感染啊，那我們還是要查降鈣素原包括查C反蛋白必要的視察這個白介素六來判斷，如果他C反蛋白降鈣素原或者白介素六升高，那么考慮還是一個細(xì)菌感染為主啊，如果他只有咳嗽沒有痰啊，這些指標(biāo)比較低，那么考慮還是一個病毒性的感染，至于長期的這種應(yīng)用細(xì)菌性抗細(xì)菌的藥物會出現(xiàn)真菌性的感染，那么特別像白細(xì)胞低的情況，如果他反復(fù)的發(fā)燒不退，我們可以用什么增白針來協(xié)助治療。2020年01月29日1142
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匡山 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 放療科 腫瘤化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制的重要表現(xiàn)，可顯著影響患者后續(xù)的治療和預(yù)后。使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）及其長效制劑聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF），即我們俗稱的“升白針”，是防治中性細(xì)胞減少癥的必要措施，需要引起足夠的重視。然而，長期以來，限于患者依從性、醫(yī)保政策、醫(yī)患安全性、藥物價格等因素，在我國“升白針”使用的規(guī)范性仍存在不足之處。在今年的中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南會上，來自浙江省腫瘤醫(yī)院的王曉稼教授為我們介紹了化療引起的中性粒細(xì)胞減少防治要點，同時也強調(diào)了規(guī)范使用“升白針”防治中性粒細(xì)胞減少癥的重要性。現(xiàn)將內(nèi)容梳理如下01 化療為什么會引起中性粒細(xì)胞減少癥？中性粒細(xì)胞的半衰期為8-12小時，因此骨髓必須不斷產(chǎn)生中性粒細(xì)胞。部分化療藥物抑制骨髓的造血功能，使成熟的中性粒細(xì)胞凋亡后得不到及時更新，導(dǎo)致循環(huán)中的中性粒細(xì)胞計數(shù)減少，從而誘發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥。中性粒細(xì)胞減少癥的分級：輕度：中性粒細(xì)胞 1.0-2.0×109/L中度：中性粒細(xì)胞 0.5-1.0×109/L重度：中性粒細(xì)胞≤0.5×109/L02 中性粒細(xì)胞減少癥會帶來哪些危害？1.誘發(fā)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱增加住院率及住院時長：化療后中性粒細(xì)胞減少事件中，中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（FN）的發(fā)生占約30%。FN并發(fā)癥嚴(yán)重，20%-30%的患者需入院接受治療。FN對患者的危害死亡風(fēng)險從4%增加到21%。感染或隱形感染的發(fā)生率>60%。菌血癥的發(fā)生率>20%。與大約10%的院內(nèi)直接死亡直接相關(guān)。2.導(dǎo)致化療延遲和劑量減少：中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物的最主要不良事件，是導(dǎo)致化療延遲、劑量減少的主要原因。03中性粒細(xì)胞減少癥如何應(yīng)對？診斷及鑒別診斷血常規(guī)檢查：白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）；體溫監(jiān)測；用藥史及其他相關(guān)治療信息；出現(xiàn)干咳、胸痛等表現(xiàn)，可能需要提前進(jìn)行影像學(xué)檢查是否有真菌病灶的出現(xiàn)。治療治療原則：糾正ANC減少，預(yù)防感染發(fā)生；升白治療，目前臨床上主要使用的是G-CSF；如合并或預(yù)測有感染發(fā)生，需要積極進(jìn)行抗感染相關(guān)治療。04 G-CSF如何預(yù)防性使用？國外指南建議：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）三大指南均推薦FN風(fēng)險≥20%者，應(yīng)預(yù)防性使用G-CSF。危臉因素：既往接受過放療或化療；持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少；腫瘤骨髓浸潤；近期手術(shù)史和（或）開放性傷口；肝功能異常（膽紅素>2mg/dl）；腎功能異常（肌酐清除率<50ml/min）；年齡＞65歲且接受全劑量強度化療。CSCO指南建議：與上述國外三大指南一致（詳細(xì)內(nèi)容請點擊查看：升白針的是與非，如何面對化療后白細(xì)胞下降？）。此外，CSCO建議，預(yù)防性用藥時使用更為便捷的PEG-rhG-CSF，每化療周期僅需使用1次，提高了患者依從性，有效保障患者安全及化療方案足劑量足療程實施。編者注中性粒細(xì)胞減少癥一級預(yù)防管理路徑圖片來源于《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》中性粒細(xì)胞減少癥二級預(yù)防管理路徑圖片來源于《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》05中性粒細(xì)胞減少癥的其他防治措施抗生素應(yīng)用1.預(yù)防性應(yīng)用：一般用于世界衛(wèi)生組織（WHO）/美國國家癌癥研究所（NCI）定義的Ⅳ度粒細(xì)胞減少，特別是中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，建議用廣譜抗生素，必要時合并用抗霉菌藥。2.治療性應(yīng)用：當(dāng)患者重度粒細(xì)胞減少超過48小時或預(yù)計超過一周，或出現(xiàn)畏冷、發(fā)熱，腋溫超過38.5℃，不管有沒有感染定位癥狀或有無病源培養(yǎng)結(jié)果，均建議治療性應(yīng)用廣譜抗生素和抗霉菌藥，待有藥敏結(jié)果后再根據(jù)藥敏調(diào)整抗生素。護(hù)理支持護(hù)理支持也是防治粒細(xì)胞減少發(fā)生、發(fā)展的重要手段。1.化療前后的護(hù)理支持：如到位的宣傳、心理護(hù)理及貼心的服務(wù)，可以明顯減少或減輕化療相關(guān)并發(fā)癥，如胃腸道反應(yīng)等，從而減少粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率。2.粒細(xì)胞減少癥發(fā)生后的護(hù)理支持：床邊隔離、空氣消毒或住隔離病房及口腔護(hù)理等，能明顯減少感染等并發(fā)癥的發(fā)生，促進(jìn)粒細(xì)胞減少的早日康復(fù)。小結(jié)在臨床實踐中，對中性粒細(xì)胞減少癥的危害應(yīng)予以足夠的重視；實施化療方案時，對于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的風(fēng)險評估以及中性粒細(xì)胞減少癥防治方面，我們應(yīng)該更多地關(guān)注具體操作的細(xì)節(jié)；尤其要注意把握好G-CSF的預(yù)防性使用指征、使用時機、使用劑量，包括停用指征等，切實做好腫瘤放化療中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防管理工作；患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少事件后，常規(guī)處置（抗生素應(yīng)用、護(hù)理措施等）十分重要。2019年05月23日4075
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