反應性關節(jié)炎

1916年，HansReiter報告在普魯士軍隊中，患關節(jié)炎、非淋球菌尿道炎、結合膜炎3癥的病例，后來稱為瑞特綜合征。1969年，Ahvonen提出反應性關節(jié)炎(reactivearthritis)的概念。目前西歐學者認為反應性關節(jié)炎是不全型Reiter綜合征。即僅有關節(jié)炎表現(xiàn)的Reiter綜合征。1981年，美國風濕病學會提出的反應性關節(jié)炎的定義是伴隨尿道炎、宮頸炎之后、持續(xù)1個月以上的關節(jié)炎。1982年Goldkmithlong報告小兒上呼吸道鏈球菌感染后發(fā)生的一過性關節(jié)炎。目前稱為鏈球菌感染后反應性關節(jié)炎(poststreptococcalreactivearthritis，PSRA)[1，3]。 本文簡要介紹反應性關節(jié)炎的目前概念及其研究的進展。 1概念 ?根據(jù)Ahvonen的建議，反應性關節(jié)炎的定義是微生物感染后引起的無菌性關節(jié)炎。目前在歐美國家還包括不全型Reiter綜合征[1，2]。 2病因 ?根據(jù)目前的報告，可以說絕大多數(shù)微生物感染后，均可引起反應性關節(jié)炎，主要分為三大類型[1，5]：①非淋病性尿道炎后發(fā)病型：主要為衣原體；②細菌性腹瀉后發(fā)病型：主要為沙門菌、志賀菌、耶爾森菌、彎曲菌、弧菌；③鏈球菌感染后發(fā)病型：主要為鏈球菌；扁桃體炎(扁桃體隱窩膿腫)引起的還包括其他許多細菌。?此外還有支原體、包柔螺旋體、布魯桿菌、Bedsonia病毒、肺炎衣原體等[1-4，8]?。 3發(fā)病機制 3.1關節(jié)內存在微生物或其成分[9]：目前的研究已經(jīng)證實反應性關節(jié)炎病人的滑膜組織、滑膜液及其沉淀物中存在致病微生物，如衣原體，及其他菌體成分如DNA或其他抗原部分。目前，用電鏡可以看到滑膜組織中的整個衣原體結構、衣原體RNA。后者強烈提示衣原體在最近是活的，因RNA酶會破壞舊的RNA。Schumacher[3]在原位雜交的研究中，發(fā)現(xiàn)最多的衣原體RNA存在于滑膜組織的深部血管周圍細胞。Granlors等采用對病因性沙門菌脂質多糖特異性的單克隆抗體，研究了9例沙門菌腸炎后反應性關節(jié)炎病人的滑膜細胞，結果9例均為陽性，說明這些病人的關節(jié)滑膜細胞中存在沙門菌脂質多糖抗原。Kuo等[10]采用免疫細胞學和PCR擴增方法，證實衣原體存在于冠狀動脈粥樣硬化斑中，并認為肺炎衣原體可能與動脈粥樣硬化過程有關。3.2關節(jié)中微生物或其成分來源和途徑：目前的研究表明感染人體的微生物及其成分到達關節(jié)可能有下列途徑：①血液傳播[3]：多年的研究表明，關節(jié)的作用就像網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的一部分，并且是循環(huán)中的感染因子或其他顆粒定居的最初部分。靜脈注射顆粒，最初是從血管漏出的，而不是初始的吞噬作用支持這一點。Whittum?Hudson等在豚鼠的研究中初步證明病原體幾乎普遍地擴散到關節(jié)。②細胞攜帶[3]：一些研究結果證明可能是通過細胞攜帶到關節(jié)。目前認為衣原體被白細胞(主要為巨噬細胞)吞噬后攜帶到關節(jié)的。Granlors等[4]的研究證明：在外周血管和滑膜細胞內證實存在脂質多糖和細菌結構，可能是在細胞內被運輸?shù)疥P節(jié)。3.3HLA?B27在反應性關節(jié)炎中的作用[3，11?13]：HLA?B27陽性患者反應性關節(jié)炎較為常見，曾稱為與HLA?B27有關的關節(jié)炎。Keat報道腸源性感染后反應性關節(jié)炎病例HLA?B27陽性率達72%～84%。HLA?B27與骶髂關節(jié)炎有關，與其他關節(jié)炎關系不密切。在衣原體相關性關節(jié)炎中，骶髂關節(jié)炎的發(fā)生率為33%；在1組HLA?B27陽性病人，骶髂關節(jié)炎增加到54%。HLA?B27在反應性關節(jié)炎的病理過程中的作用至今尚未完全清楚：①有關報告認為可能HLA?B27影響吞噬細胞對細菌的處理；②HLA?B27與耶爾森菌和志賀菌蛋白有類似的氨基酸序列，并因為這一分子學的模擬能產(chǎn)生血清交叉反應，交叉反應可能導致耐受和病原體的持續(xù)存在；③改變與細胞之間的相互作用。最近在體外的研究證明，部分傷寒沙門菌侵入培養(yǎng)的細胞內數(shù)天后，在轉染了HLA?B27的細胞內仍有大量的菌體存在，與轉染HLA?A2的細胞形成鮮明的對比，這說明即使不經(jīng)免疫反應，HLA?B27就可改變細胞和細胞的相互作用[3]。④最近報告鏈球菌感染后反應性關節(jié)炎與HLA?B27相關性不明顯，但可能與HLA?B39及與B27顯示交叉反應的HLA有關[1，3]。綜上所述，反應性關節(jié)炎的發(fā)病機制可能是病原體感染，然后通過血液和細胞途徑，活動度低的(即培養(yǎng)陰性)病原體或其菌體成分被運輸?shù)疥P節(jié)，在HLA?B27或與其有交叉反應的其他HLA(如HLA?B39)存在下，發(fā)生交叉反應，形成對病原體和HLA的免疫復合物，從而引起關節(jié)炎癥。?Granfors等研究了沙門菌感染后反應性關節(jié)炎，證實在滑膜液細胞中，存在沙門菌脂多糖，認為在滑膜中存在細菌脂多糖是反應性關節(jié)炎病理機制的一個重要因素[12，14，15]。 4臨床表現(xiàn) ?報道感染后反應性關節(jié)炎發(fā)生率在1%～20%以上，變化大的原因部分用HLA?B27來解釋。臨床可表現(xiàn)為下列發(fā)病型。?關節(jié)表現(xiàn)主要是外周關節(jié)炎，下肢多，非對稱性、寡關節(jié)炎；關節(jié)周圍皮膚腫脹、蒼白、溫度升高，關節(jié)痛，并伴發(fā)熱。骶髂關節(jié)痛及其局部壓痛是本病的特點[1，2，16]。4.1非淋球菌性尿道炎后發(fā)病型：此型男性明顯多于女性，在日本為5∶1，尿道炎癥狀可輕可重，有些病例甚至可無尿道炎癥狀；常在尿道炎后1～3周發(fā)生反應性關節(jié)炎，此型常因再感染而復發(fā)。骶髂關節(jié)炎發(fā)生率33%，HLA?B27陽性者可達54%[1?3]。4.2細菌性腹瀉后發(fā)病型：此型男女比例相等。常在腸炎后1～3周發(fā)生反應性關節(jié)炎，最初至少有80%可完全康復；但一些沙門菌感染后關節(jié)炎也可變成慢性或反復發(fā)作，耶爾森菌和志賀菌感染后5～10年，約20%病人可發(fā)生骶髂關節(jié)炎[1?3]。4.3鏈球菌感染后發(fā)病型：年齡20～50歲，有反復發(fā)作的扁桃體炎和關節(jié)炎，其經(jīng)過可為2周～20年，可見肌腱附著部位痛(enthesopathy)，多數(shù)有兩側胸鎖關節(jié)炎，常呈多發(fā)性關節(jié)痛，在發(fā)病1周時，因行走困難而強迫臥床，以前常診斷為成人Still病[1-3，16，17]。 5臨床檢查 5.1一般紅細胞沉降率增快：ASO(或ASK)陽性，抗核抗體可呈陽性，類風濕因子陰性，有些病例咽拭子培養(yǎng)?？梢婃溓蚓L，多數(shù)病例尿蛋白在1g/d以下[1，2]。5.2關節(jié)液培養(yǎng)陰性：但其沉淀物或滑膜可檢出活動度極低的衣原體或它的菌體成分DNA或其抗原。衣原體抗體滴度升高，急性期便或其他排泄物衣原體培養(yǎng)陽性[1，2]。5.3HLA檢查：HLA?B27常呈陽性，其次為B39，以及與B27有交叉反應的B61、B7、B22、B40、B60等[1，2]。5.4X線檢查：早期骨皮質糜爛，可見骨膜的骨新生；長期患者，跟腱、足底部腱膜鈣化，非對稱性骶髂關節(jié)炎，以及關節(jié)破壞，關節(jié)腔狹窄；MRI顯示；在皮質下骨可見炎癥性改變，易發(fā)生在小關節(jié)和骶髂關節(jié)[1，2]。 6診斷 ?第三次國際反應性關節(jié)炎會議提出的診斷標準[1]：①典型的外周關節(jié)炎：下肢多，非對稱性，寡關節(jié)炎；②感染病史不明確時，檢查結果能證明既往有感染，具有以上1和2項病例可診斷反應性關節(jié)炎，除去明確的骶髂關節(jié)炎、細菌性關節(jié)炎、結晶誘發(fā)的關節(jié)炎、萊姆病、鏈球菌引起的反應性關節(jié)炎。備考：反應性關節(jié)炎(Reiter綜合征)的診斷HLA檢查：HLA?27陽性不是必要的；而且Reiter綜合征的臨床癥狀(結膜炎、虹膜炎、皮疹、非感染性尿道炎、心臟病變、神經(jīng)病變)和典型的骶髂關節(jié)炎的臨床癥狀(炎癥性腰痛、臀部痛)跟腱炎、虹膜炎的存在不是必要的，但存在這些癥狀時必須記載。?第三次國際反應性關節(jié)炎會議提出的診斷標準是把鏈球菌感染后關節(jié)炎除外的；但最近在小林茂人[1]的報告中，把鏈球菌感染后反應性關節(jié)炎合并在一起，并提出一個參考診斷方法；扁桃體刺激試驗。即按壓扁桃體，在24h內出現(xiàn)CRP升高，白細胞增多，體溫升高，關節(jié)炎惡化。此種病人扁桃體切除3周內，關節(jié)炎好轉。?Schumacher[3]認為，某些反應性關節(jié)炎病人，無明顯感染證據(jù)，無胃腸道癥狀；但存在骶髂關節(jié)炎。后者可能提示存在反應性關節(jié)炎。 7鑒別診斷 ?首先是在關節(jié)炎，如血清類風濕因子陰性關節(jié)炎、早期風濕性關節(jié)炎、成人Still病的鑒別診斷時，要考慮到本病。主要需與下列疾病鑒別。 ?風濕性關節(jié)炎：①多數(shù)研究者認為在發(fā)達國家，風濕性關節(jié)炎已消失；②風濕熱病人D8/17抗體90%以上陽性，而反應性關節(jié)炎陰性；反應性關節(jié)炎多數(shù)病人HLA?B27及其與B27有交叉反應的HLA陽性；③風濕熱病人常發(fā)生心臟炎，而反應性關節(jié)炎卻少見[1，11]。 ?類風濕關節(jié)炎：類風濕因子陽性；而反應性關節(jié)炎陰性[1，11]。 ?強直性脊柱炎：目前認為類風濕關節(jié)炎和反應性關節(jié)炎均可引起強直性脊柱炎，尤其HLA?B27陽性的反應性關節(jié)炎易發(fā)生強直性脊柱炎，因此，若強直性脊柱炎由類風濕關節(jié)炎所致，則類風濕因子陽性；而由反應性關節(jié)炎所致，則類風濕因子陰性[1，3，11]。 ?痛風：此病關節(jié)中可見結晶體，而反應性關節(jié)炎可發(fā)現(xiàn)活動度極低的衣原體或細菌成分[?1，3]。?此外，需與風濕病如紅斑狼瘡等的關節(jié)病鑒別。在反應性關節(jié)炎中，尚需區(qū)別Reiter綜合征的反應性關節(jié)炎與鏈球菌感染后反應性關節(jié)炎。后者扁桃體按壓試驗陽性，扁桃體切除可治愈；咽拭子培養(yǎng)常有鏈球菌生長[1，3]。 8治療 ?抗生素：細菌性腹瀉后發(fā)病型反應性關節(jié)炎抗生素治療無明顯效果；非淋球菌性尿道炎型若為衣原體感染后反應性關節(jié)炎，用賴甲四環(huán)素或四環(huán)素治療1～3個月有益，但效果不恒定；鏈球菌感染后反應性關節(jié)炎用抗生素治療有效；扁桃體切除可基本治愈。Lewis用耶爾森菌和淋球菌靜脈感染鼠，研究了Ciprofloxacin的療效，結果提示若在感染的第3天給藥是可以治愈的，甚至發(fā)展為輕度關節(jié)炎后，用此藥早期治療也有效，但用于早期治療臨床病人尚須進一步研究[1，3，13，18]。 ?非甾體抗炎藥：足量的非甾體抗炎藥治療是有益的，尤其在細菌性腹瀉后發(fā)病型有效，可能是與此類藥物抑制前列腺素E2，增加腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素?6(IL?6)的水平有關[1，11，13，18]。?皮質類固醇：強的松龍最大劑量40mg/d有效，可能與降低細胞激素水平有關，關節(jié)腔內注射皮質類固醇也有暫時的效果[2，3]。 ?柳氮磺吡啶：用此藥治療有效，包括對脊柱關節(jié)炎和髂部損傷也有效果，對HIV相關性反應性關節(jié)炎效果良好[2，3]。 ?免疫抑制劑：甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治療此病有一定的效果。?一個簡短的報道提到喹啉酮對5例急性生殖泌尿道炎癥后反應性關節(jié)炎有效[3]。9預后?Reiter綜合征的反應性關節(jié)炎短者數(shù)月癥狀可自行緩解；關節(jié)炎、脊柱炎反復發(fā)作，病程可長達10余年，少數(shù)病人可發(fā)生關節(jié)強直?？刹l(fā)主動脈瓣關閉不全，心臟傳導阻滯和IgA腎病等；鏈球菌感染后關節(jié)炎常不發(fā)生關節(jié)破壞，反復感染可引起關節(jié)炎反復發(fā)作；但抗生素治療有效，多數(shù)病例扁桃體切除可治愈[1，3]。

反應性關節(jié)炎是繼身體其他部位感染后由于免疫反應異常所出現(xiàn)的一種急性無菌性關節(jié)炎癥。1969年，Ahvonen提出反應性關節(jié)炎(reactivearthritis)的概念，縮寫為ReA。ReA為不全型Reiter綜合征，Reiter綜合征：患關節(jié)炎、非淋球菌尿道炎、結膜炎3癥的病例。。ReA是血清脊柱關節(jié)炎的一種，屬全身自身免疫性疾病。但是臨床上個人認為范圍要廣泛的多，有些不明原因的關節(jié)疼痛也診斷在這個范圍內，并非全部是自身免疫性疾病。比如南方的特殊工種制鞋皮革廠工人的膝關節(jié)明顯是和特殊化學物質有關，而非感染。引起反應性關節(jié)炎的常見微生物包括腸道、泌尿生殖道、咽部及呼吸道感染菌群，甚至病毒、衣原體及原蟲等。近年來，大量研究證明乙型溶血性鏈球菌感染與反應性關節(jié)炎的發(fā)病密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，反應性關節(jié)炎患者的HLA-B27陽性率達65%～96%。HLA-B27攜帶者發(fā)生反應性關節(jié)炎的機會增加50倍。 這種情況臨床上確實存在，甚至有學者提出強直性脊柱炎的發(fā)生原因是感染。臨床表現(xiàn)：外周關節(jié)炎，下肢多，非對稱，寡關節(jié)炎。關節(jié)周圍皮膚腫脹、蒼白、溫度升高。關節(jié)疼痛伴發(fā)熱，骶髂關節(jié)痛及局部壓痛。 臨床分型：一 非淋球菌性尿道炎。發(fā)病型男>女；尿道炎后1-3周發(fā)病,易復發(fā)；骶髂關節(jié)炎發(fā)生率33%；HLA-B27(+)占54% 二 細菌腹瀉型。男女發(fā)病率大致相同；腸炎后1-3周發(fā)生；80%患者可以康復。三 鏈球菌感染型。發(fā)病年齡20-50歲；多數(shù)患者既往反復發(fā)作的扁桃體炎；多數(shù)患者有兩側胸鎖關節(jié)炎；扁桃體刺激試驗:按壓扁桃體,在24小時內出現(xiàn)CRP ,WBC ,體溫升高,關節(jié)炎惡化,此種病人扁桃體切除三周內關節(jié)炎好轉。臨床特點：n 發(fā)?。耗行?女性n 以下肢關節(jié)為主n 伴或不伴有肌腱炎或肌炎n 可有發(fā)熱、眼炎、尿道炎n 70%患者急性期HLA-B27(+)n 50%患者骶髂關節(jié)CT異常n 發(fā)病前1-2周有感染病史n 部分患者可發(fā)展為強脊診斷標準以下肢非對稱性少關節(jié)炎為突出表現(xiàn)的外周關節(jié)炎1，有前驅感染證據(jù)。4 周內有腹瀉或尿道炎病史。最好經(jīng)實驗室檢查證實。感染性疾病病史不清楚時, 須通過實驗室檢查來證實。2，排除其他已知原因的單關節(jié)炎或少關節(jié)炎。3，本病不需HLA-B27(+)或Reiter綜合癥所具有的關節(jié)炎特征，但如有應記錄。輔助檢查n CRP明顯升高（凡治愈或好轉者CRP可從較高水平降至正常）n HLA-B27常呈陽性，其次為HLA-B39n ESR升高，ASO（+），RF（-）n 關節(jié)液培養(yǎng)為陰性，急性期白細胞升高。n X線：早期骨皮質糜爛，可見骨膜的新增生。長期患者，跟腱、足底部腱膜鈣化，非對稱性骶髂關節(jié)炎以及關節(jié)破壞、關節(jié)間隙窄。MRI：在皮質骨下可見炎性癥狀改變，易發(fā)生在小關節(jié)及骶髂關節(jié)。