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楊倩倩副主任醫(yī)師 邵逸夫醫(yī)院 血液內(nèi)科 紅細(xì)胞增多癥經(jīng)常對醫(yī)生來說是一個挑戰(zhàn)。雖然真性紅細(xì)胞增多癥的管理已經(jīng)很成熟，但非克隆性紅細(xì)胞增多癥在臨床引起的興趣較少。因此，許多JAK2陰性紅細(xì)胞增多癥患者患有紅細(xì)胞增多癥且沒有明顯的紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)性原因，沒有得到足夠的隨訪。甚至一些血液科醫(yī)生在排除PV時停止紅細(xì)胞增多癥檢查。說人話：無法確診為真性紅細(xì)胞增多癥的紅細(xì)胞增多患者，在臨床上幾乎沒有醫(yī)生關(guān)注，也不知道如何處理?；颊吆图覍俸苊悦！?我們一起來看一下繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的原因和如何處理治療吧。首先，我們知道，紅細(xì)胞增多癥的原因很廣泛，可以有原發(fā)性或繼發(fā)性原因，也可以是先天性。原發(fā)性紅細(xì)胞增多癥（真性紅細(xì)胞增多癥，PV）是由造血細(xì)胞基因突變引起的，而繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥（secondaryerythrocytosis，SE）是由骨髓外的病理狀況引起的，最常見的是氧感應(yīng)通路缺氧或失調(diào)。紅細(xì)胞增多癥最常見的是獲得性繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，由導(dǎo)致缺氧的肺、心臟或血管疾病或缺氧的外部原因引起?？寺⌒约t細(xì)胞增多癥的唯一主要原因是真性紅細(xì)胞增多癥（polycytothaemiavera，PV），幾乎總是與JAK2突變（JAK2V617F或外顯子12）有關(guān)。遺傳背景在非克隆性紅細(xì)胞增多癥中非常罕見。9個不同基因的幾個突變導(dǎo)致8種類型的先天性（家族性）紅細(xì)胞增多癥（ECYT1-8）。促紅細(xì)胞生成素受體（EPOR）突變提示先天性紅細(xì)胞增多癥1型（ECYT1）。參與氧感應(yīng)的基因突變（VHL、EGLN1、EPAS1、EPO）分別導(dǎo)致ECYT2、3、4和5[7]。影響Hb氧親和力的基因突變（HBB、HBA1和HBA2、BPGM）分別導(dǎo)致ECYT6、7和8。此外，在大多數(shù)先天性紅細(xì)胞增多癥中，分子缺陷未被確定，許多患者缺乏特異性診斷（邵逸夫醫(yī)院血液內(nèi)科二/細(xì)胞治療中心可進(jìn)行紅細(xì)胞增多癥的突變基因篩查）。如果未找到病因，則診斷為特發(fā)性紅細(xì)胞增多癥（IE）。雖然PV幾乎總是很容易確診，但其他類型的紅細(xì)胞增多往往不太清楚、證實較弱，甚至被忽視。非克隆性紅細(xì)胞增多癥患者似乎不被認(rèn)為具有并發(fā)癥的高風(fēng)險，因此沒有被轉(zhuǎn)診進(jìn)行進(jìn)一步檢查。血液科醫(yī)生似乎對非PV紅細(xì)胞增多癥的診斷流程不太熟悉或不太感興趣，和/或非克隆性紅細(xì)胞增多癥經(jīng)常被輕視。說人話：紅細(xì)胞增多癥的病因包括真性紅細(xì)胞增多癥，繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥如（導(dǎo)致缺氧的肺、心臟或血管疾病或缺氧的外部原因，如腎臟腫瘤等），先天性因素導(dǎo)致的紅細(xì)胞增多（如EPOR的突變或分子缺陷等），剩下的就只能是特發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。但是因為很多人無法排查先天性因素，導(dǎo)致真實世界中，特發(fā)性紅細(xì)胞增多的患者比例會假性增加。我們一起來學(xué)習(xí)以下這篇文章。2011年3月至2019年4月期間，在UMC盧布爾雅那血液科門診對成年患者進(jìn)行了126,284例CBC。其中，655例患者符合真性紅細(xì)胞增多癥的標(biāo)準(zhǔn)。116例患者滿足非克隆性紅細(xì)胞增多癥的標(biāo)準(zhǔn);75名（65%）男性和41名（35%）女性。男性和女性的中位年齡分別為51.4歲（41.1-62.9）和60.7（54.4-68.2）。女性明顯大于男性（p=0.002）。男性和女性診斷時的中位Hb和Hct分別為184g/L（181-192）、173g/L（170-180）和0.53（0.53-0.55）、0.51（0.50-0.53）。男性和女性之間的EPO水平?jīng)]有差異（9.0（6.1-11.2）vs9.9（7.3-17.0）U/L）。在116例患者中非克隆性紅細(xì)胞增多癥中，34/116（29%）為SE。SE患者年齡明顯較大，Hb和Hct顯著升高。最常見的是，SE歸因于阻塞性睡眠呼吸暫停和吸煙。繼發(fā)性和不明原因的特發(fā)性/先天性紅細(xì)胞增多，血栓風(fēng)險類似，15%左右。文獻(xiàn)中描述的EPO產(chǎn)生不當(dāng)導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的腫瘤包括小腦血管母細(xì)胞瘤、腦膜瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、子宮平滑肌瘤、甲狀旁腺腺瘤、肝細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌。腎囊腫也是EPO升高的原因之一。換人話：無法確診PV的紅細(xì)胞增多，因無法進(jìn)行先天性基因的檢測，30%的患者是繼發(fā)性，70%是不明原因。如何治療和干預(yù)？非克隆性紅細(xì)胞增多癥（尤其是SE）的主要關(guān)注點應(yīng)是確定病因和具體處理，包括停止吸煙等不良生活習(xí)慣。Randi等人證明，在78例IE患者的更大隊列中，分別有37例（47%）和43例（55%）患者接受了靜脈放血術(shù)和阿司匹林治療。根據(jù)英國指南，IE患者應(yīng)根據(jù)其心血管危險因素開具阿司匹林，而靜脈放血只能在特定病例中使用，但沒有證明最佳目標(biāo)Hct。先天性紅細(xì)胞增多癥患者對靜脈放血的需求不同。例如，在氧親和力增加的血紅蛋白?。‥CYT6，7，8）患者中，紅細(xì)胞增多是一種代償機(jī)制，而靜脈放血可能是有害的?？偠灾跊Q定靜脈放血時，應(yīng)考慮先天性紅細(xì)胞增多癥的類型、血栓栓塞事件史、患者的癥狀及其術(shù)后緩解情況。說人話：非克隆性紅細(xì)胞增多癥不管什么原因，繼發(fā)性還是不明原因，這兩部分患者血栓的風(fēng)險類似，約15%，兩組之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。建議仍需要放血治療和阿司匹林的積極干預(yù)?？傊?，這篇回顧性的研究讓我們深入了解了非克隆性紅細(xì)胞增多癥患者的真實生活管理。很大一部分患者仍然沒有得到充分的關(guān)注，因此很可能沒有得到充分的管理。但請注意：即使在非克隆性紅細(xì)胞增多癥患者中，血栓形成也不是一種罕見事件。03月26日
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莊立主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 舞蹈-神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥（Choreo-acanthocytosis, ChAc）是神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥三種類型中最常見的一種，它也有亨廷頓病的三聯(lián)征---進(jìn)行性舞蹈樣運動障礙、認(rèn)知功能受損、人格改變。但可通過以下特點區(qū)分：食物誘發(fā)的伸舌：亨廷頓病幾乎沒有，舞蹈-神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥有；癲癇發(fā)作：亨廷頓病無，舞蹈-神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥有；周圍神經(jīng)肌肉?。汉嗤㈩D病無，舞蹈-神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥有；外周血棘紅細(xì)胞比例：亨廷頓病<3%，舞蹈-神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥>3%;紅細(xì)胞增多癥-->遺傳模式：亨廷頓病為常染色體顯性遺傳，常有家族史，舞蹈-神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥為常染色體隱性遺傳；本文系莊立醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年04月02日3699
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費新紅主任醫(yī)師 航天中心醫(yī)院 血液科 在門診常見到一些患者要么是在體檢時，要么是因為神經(jīng)癥狀，要么是出現(xiàn)梗塞或出血查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞增高，那么紅細(xì)胞高見于哪些疾病呢？紅細(xì)胞增多常見于真性紅細(xì)胞增多癥、繼發(fā)性及相對性紅細(xì)胞增多癥。首先我們看一下真性紅細(xì)胞增多癥（PV），它是一種原因未明的造血干細(xì)胞克隆性疾病，屬骨髓增殖性疾病范疇。起病隱匿，臨床表現(xiàn)①神經(jīng)癥狀:常見頭痛、頭暈、四肢脹痛和麻木②多血質(zhì)表現(xiàn)：常見結(jié)膜充血、面紅、唇紫③出血：常有牙齦出血、鼻出血、胃腸道出血④脾腫大⑤高血壓：大多為輕至中度⑥血栓形成:常見于腦血栓、其次為心臟冠狀動脈、下肢深靜脈等⑦部分患者還有皮膚瘙癢等癥狀。實驗室檢查：①紅細(xì)胞≥6×1012/L，血紅蛋白≥180g/L，血細(xì)胞比容≥50%。②骨髓檢查增生活躍或明顯活躍，以紅系增生為主。③JAK2基因陽性。發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞增高必須和繼發(fā)性及相對性紅細(xì)胞增多癥相鑒別。繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥是由于長期慢性缺氧導(dǎo)致促紅素升高，刺激骨髓過度反應(yīng)所致。相對性紅細(xì)胞增多癥又稱良性紅細(xì)胞增多，是由于血容量減少所致，并非真正的紅細(xì)胞增多，去除誘因可恢復(fù)正常。真性紅細(xì)胞增多癥的治療方法是抑制骨髓紅系細(xì)胞異常增生、降低血容量、減少血黏度、消除紅細(xì)胞增多所致的各種癥狀和體征、減少血栓栓塞及出血性并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量并延長生存期。目前臨床上常用的有①放血，每次200-400ml②骨髓抑制藥物如羥基脲③干擾素④針對JAK2基因的靶向治療藥物④中藥治療。該病大多發(fā)展緩慢，經(jīng)各種治療后，中數(shù)生存期可達(dá)10～15年。首位死因是血栓栓塞性并發(fā)癥，所以推薦低劑量阿司匹林長期預(yù)防治療。2015年03月23日13378
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魏立強(qiáng)主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 血液內(nèi)科 紅細(xì)胞增多是指血常規(guī)檢查時紅細(xì)胞計數(shù)超過正常范圍的上限和/或血紅蛋白濃度超過正常范圍的上限，患者常有多血質(zhì)外貌，就像飲酒之后的面紅耳赤，嚴(yán)重者面色象紫茄子的顏色。發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞增多最主要的要考慮鑒別是繼發(fā)性紅細(xì)胞增多征，還是原發(fā)性紅細(xì)胞增多征。1.要看采血時患者有無明顯脫水的情況，如果有明顯的脫水，血液濃縮，紅細(xì)胞計數(shù)會相對增多。2.要看有無繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，一般來說常見于慢性嚴(yán)重肺部疾病導(dǎo)致的長期慢性缺氧性疾病，如慢性阻塞性肺病等，由于長期缺氧，導(dǎo)致代償性紅細(xì)胞增多；還有較長時間居住在高海拔地區(qū)者，由于高原缺氧會引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。還有心臟病、腎血管疾病、嚴(yán)重鼾癥等都可因缺氧導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，而腎上腺腫瘤、腎臟腫瘤、其他腫瘤等都因分泌過量促紅細(xì)胞生成素而導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。3.要看是否是真性紅細(xì)胞增多征，這是由于骨髓造血干細(xì)胞基因異常，特別是存在JAK-2V617F基因突變，骨髓不受調(diào)控地過度生產(chǎn)紅細(xì)胞，導(dǎo)致外周血紅細(xì)胞持續(xù)明顯增多，血紅蛋白濃度男性常大于185g/L，女性常大于165g/L，多有白細(xì)胞及血小板增多。這時候要檢查骨髓及JAK-2V617F基因突變。這是一種具有惡性腫瘤性質(zhì)的疾病，需要積極治療。紅細(xì)胞增多在臨床上并不少見，需要仔細(xì)鑒別，針對引起紅細(xì)胞增多的原因積極治療，還需積極預(yù)防血栓形成。2014年06月14日15584
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 市民王大爺今年60歲，4年前開始無明顯誘因出現(xiàn)臉色絳紅，一直未在意。1個月前開始出現(xiàn)頭暈頭脹，偶有頭痛，同時出現(xiàn)雙手發(fā)紫。到醫(yī)院查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞和血紅蛋白都升高，而且血液粘滯度增高。醫(yī)生高度懷疑王大爺是患上了真性紅細(xì)胞增多癥，建議他住院治療。真性紅細(xì)胞增多癥( Polycythemic Vera，PV）是一種原因未明的造血干細(xì)胞克隆性疾病，屬骨髓增殖性疾病范疇。臨床以紅細(xì)胞數(shù)及容量顯著增多為特點，并常伴有髓細(xì)胞和血小板增多。目前真紅的人群患病率為1.9-2.6/10萬，中老年人多見。真性紅細(xì)胞增多癥的表現(xiàn)有哪些？真紅起病隱襲，進(jìn)展緩慢，常常不被發(fā)覺，患者偶爾因血常規(guī)檢查而發(fā)現(xiàn)，常見表現(xiàn)為：面部、手掌、口唇等部位呈絳紫色，眼結(jié)膜血管擴(kuò)張、充血，脾大、高血壓也較常見。有些患者會直接表現(xiàn)為血栓形成（由于紅細(xì)胞過度增生引起血液粘滯度增高，導(dǎo)致血流緩慢，從而引起血管栓塞）或出現(xiàn)出血癥狀（由于血管擴(kuò)張，血管內(nèi)皮損傷和血小板功能異常導(dǎo)致），如鼻出血、牙齦出血或皮膚粘膜瘀點、瘀斑，也有些患者表現(xiàn)為血管神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭暈、頭痛、肢體麻木、耳鳴、眼花、健忘等。如何診斷真性紅細(xì)胞增多癥？真紅的診斷除了依據(jù)上述典型的癥狀和體征，還需要依靠實驗室檢查。血常規(guī)檢查紅細(xì)胞數(shù)增多，大多在（6-10）×1012/L，血紅蛋白在165-240g/L，血細(xì)胞比容為48%-80%。紅細(xì)胞形態(tài)正常，偶可見輕度大小不一，偶見幼稚紅細(xì)胞。白細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)大多數(shù)升高，半數(shù)患者白細(xì)胞數(shù)為（10.0-30.0）×109/L，半數(shù)患者血小板可高達(dá)（450-1000）×109/L。骨髓檢查紅系、粒系、巨核細(xì)胞增生活躍或明顯活躍，尤以幼紅細(xì)胞為甚。血液粘滯度增加，大部分患者可檢測到JAK2v617F基因突變。目前血細(xì)胞比容>52%、JAK2v617F基因突變、內(nèi)源性紅細(xì)胞集落形成、血漿促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平降低是早期和發(fā)病期真紅較為特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外還需排除外繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，特別是由于心肺功能不全，腎、肝、小腦及婦科腫瘤等所致的紅細(xì)胞增多。如何治療真性紅細(xì)胞增多癥？真紅的治療應(yīng)根據(jù)患者血紅蛋白量以及是否存在高粘滯綜合征而采取不同的治療方法。如存在高粘滯綜合征活血紅蛋白高于200g/L，應(yīng)采取靜脈放血，每1-3日一次，每次200-400毫升，老年人或有心血管疾病患者需謹(jǐn)慎，放血同時注意有無缺鐵發(fā)生。亦可使用血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行紅細(xì)胞去除術(shù)，可以較快的使血紅蛋白下降。放血或紅細(xì)胞去除術(shù)治療后需給予骨髓抑制治療，骨髓抑制藥物包括羥基脲、高三尖杉酯堿等，也可使用α-干擾素進(jìn)行骨髓抑制治療。羥基脲是一種核糖核酸還原酶，對真性紅細(xì)胞增多癥有良好抑制作用，每日劑量為15～20mg/kg。血紅蛋白、血細(xì)胞比容在正常水平后羥基脲應(yīng)給予維持劑量，不同個體，劑量不同，應(yīng)予個體化維持治療。干擾素有抑制細(xì)胞增殖作用，可予300U每日或隔日一次皮下注射，應(yīng)注意干擾素副反應(yīng)，可對癥予解熱鎮(zhèn)痛藥物治療。王大爺經(jīng)過血液、骨髓等檢查后確診為真性紅細(xì)胞增多癥，經(jīng)過靜脈放血及相應(yīng)的藥物治療后紅細(xì)胞、血紅蛋白已明顯下降，頭暈頭脹的癥狀也消失了，但是醫(yī)生提醒王大爺出院后仍需繼續(xù)用藥維持治療，定期復(fù)查。因為真性紅細(xì)胞增多癥雖為良性疾病，但有極少數(shù)的患者會轉(zhuǎn)化成骨髓纖維化或白血病，一定要充分重視，定期監(jiān)測病情。2014年04月07日23966
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