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楊倩倩副主任醫(yī)師 邵逸夫醫(yī)院 血液內(nèi)科 紅細(xì)胞增多癥經(jīng)常對(duì)醫(yī)生來說是一個(gè)挑戰(zhàn)。雖然真性紅細(xì)胞增多癥的管理已經(jīng)很成熟,但非克隆性紅細(xì)胞增多癥在臨床引起的興趣較少。因此,許多JAK2陰性紅細(xì)胞增多癥患者患有紅細(xì)胞增多癥且沒有明顯的紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)性原因,沒有得到足夠的隨訪。甚至一些血液科醫(yī)生在排除PV時(shí)停止紅細(xì)胞增多癥檢查。說人話:無法確診為真性紅細(xì)胞增多癥的紅細(xì)胞增多患者,在臨床上幾乎沒有醫(yī)生關(guān)注,也不知道如何處理?;颊吆图覍俸苊悦!?我們一起來看一下繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的原因和如何處理治療吧。首先,我們知道,紅細(xì)胞增多癥的原因很廣泛,可以有原發(fā)性或繼發(fā)性原因,也可以是先天性。原發(fā)性紅細(xì)胞增多癥(真性紅細(xì)胞增多癥,PV)是由造血細(xì)胞基因突變引起的,而繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥(secondaryerythrocytosis,SE)是由骨髓外的病理狀況引起的,最常見的是氧感應(yīng)通路缺氧或失調(diào)。紅細(xì)胞增多癥最常見的是獲得性繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥,由導(dǎo)致缺氧的肺、心臟或血管疾病或缺氧的外部原因引起。克隆性紅細(xì)胞增多癥的唯一主要原因是真性紅細(xì)胞增多癥(polycytothaemiavera,PV),幾乎總是與JAK2突變(JAK2V617F或外顯子12)有關(guān)。遺傳背景在非克隆性紅細(xì)胞增多癥中非常罕見。9個(gè)不同基因的幾個(gè)突變導(dǎo)致8種類型的先天性(家族性)紅細(xì)胞增多癥(ECYT1-8)。促紅細(xì)胞生成素受體(EPOR)突變提示先天性紅細(xì)胞增多癥1型(ECYT1)。參與氧感應(yīng)的基因突變(VHL、EGLN1、EPAS1、EPO)分別導(dǎo)致ECYT2、3、4和5[7]。影響Hb氧親和力的基因突變(HBB、HBA1和HBA2、BPGM)分別導(dǎo)致ECYT6、7和8。此外,在大多數(shù)先天性紅細(xì)胞增多癥中,分子缺陷未被確定,許多患者缺乏特異性診斷(邵逸夫醫(yī)院血液內(nèi)科二/細(xì)胞治療中心可進(jìn)行紅細(xì)胞增多癥的突變基因篩查)。如果未找到病因,則診斷為特發(fā)性紅細(xì)胞增多癥(IE)。雖然PV幾乎總是很容易確診,但其他類型的紅細(xì)胞增多往往不太清楚、證實(shí)較弱,甚至被忽視。非克隆性紅細(xì)胞增多癥患者似乎不被認(rèn)為具有并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn),因此沒有被轉(zhuǎn)診進(jìn)行進(jìn)一步檢查。血液科醫(yī)生似乎對(duì)非PV紅細(xì)胞增多癥的診斷流程不太熟悉或不太感興趣,和/或非克隆性紅細(xì)胞增多癥經(jīng)常被輕視。說人話:紅細(xì)胞增多癥的病因包括真性紅細(xì)胞增多癥,繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥如(導(dǎo)致缺氧的肺、心臟或血管疾病或缺氧的外部原因,如腎臟腫瘤等),先天性因素導(dǎo)致的紅細(xì)胞增多(如EPOR的突變或分子缺陷等),剩下的就只能是特發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。但是因?yàn)楹芏嗳藷o法排查先天性因素,導(dǎo)致真實(shí)世界中,特發(fā)性紅細(xì)胞增多的患者比例會(huì)假性增加。我們一起來學(xué)習(xí)以下這篇文章。2011年3月至2019年4月期間,在UMC盧布爾雅那血液科門診對(duì)成年患者進(jìn)行了126,284例CBC。其中,655例患者符合真性紅細(xì)胞增多癥的標(biāo)準(zhǔn)。116例患者滿足非克隆性紅細(xì)胞增多癥的標(biāo)準(zhǔn);75名(65%)男性和41名(35%)女性。男性和女性的中位年齡分別為51.4歲(41.1-62.9)和60.7(54.4-68.2)。女性明顯大于男性(p=0.002)。男性和女性診斷時(shí)的中位Hb和Hct分別為184g/L(181-192)、173g/L(170-180)和0.53(0.53-0.55)、0.51(0.50-0.53)。男性和女性之間的EPO水平?jīng)]有差異(9.0(6.1-11.2)vs9.9(7.3-17.0)U/L)。在116例患者中非克隆性紅細(xì)胞增多癥中,34/116(29%)為SE。SE患者年齡明顯較大,Hb和Hct顯著升高。最常見的是,SE歸因于阻塞性睡眠呼吸暫停和吸煙。繼發(fā)性和不明原因的特發(fā)性/先天性紅細(xì)胞增多,血栓風(fēng)險(xiǎn)類似,15%左右。文獻(xiàn)中描述的EPO產(chǎn)生不當(dāng)導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的腫瘤包括小腦血管母細(xì)胞瘤、腦膜瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、子宮平滑肌瘤、甲狀旁腺腺瘤、肝細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌。腎囊腫也是EPO升高的原因之一。換人話:無法確診PV的紅細(xì)胞增多,因無法進(jìn)行先天性基因的檢測,30%的患者是繼發(fā)性,70%是不明原因。如何治療和干預(yù)?非克隆性紅細(xì)胞增多癥(尤其是SE)的主要關(guān)注點(diǎn)應(yīng)是確定病因和具體處理,包括停止吸煙等不良生活習(xí)慣。Randi等人證明,在78例IE患者的更大隊(duì)列中,分別有37例(47%)和43例(55%)患者接受了靜脈放血術(shù)和阿司匹林治療。根據(jù)英國指南,IE患者應(yīng)根據(jù)其心血管危險(xiǎn)因素開具阿司匹林,而靜脈放血只能在特定病例中使用,但沒有證明最佳目標(biāo)Hct。先天性紅細(xì)胞增多癥患者對(duì)靜脈放血的需求不同。例如,在氧親和力增加的血紅蛋白?。‥CYT6,7,8)患者中,紅細(xì)胞增多是一種代償機(jī)制,而靜脈放血可能是有害的??偠灾跊Q定靜脈放血時(shí),應(yīng)考慮先天性紅細(xì)胞增多癥的類型、血栓栓塞事件史、患者的癥狀及其術(shù)后緩解情況。說人話:非克隆性紅細(xì)胞增多癥不管什么原因,繼發(fā)性還是不明原因,這兩部分患者血栓的風(fēng)險(xiǎn)類似,約15%,兩組之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。建議仍需要放血治療和阿司匹林的積極干預(yù)??傊?,這篇回顧性的研究讓我們深入了解了非克隆性紅細(xì)胞增多癥患者的真實(shí)生活管理。很大一部分患者仍然沒有得到充分的關(guān)注,因此很可能沒有得到充分的管理。但請(qǐng)注意:即使在非克隆性紅細(xì)胞增多癥患者中,血栓形成也不是一種罕見事件。03月26日
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2019年09月14日
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