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吳繼紅主任醫(yī)師 上海市五官科醫(yī)院 玻璃體視網(wǎng)膜疾病學科 精準醫(yī)療是指即使患者目前無癥狀，或者存在著相似、復雜甚至重疊的臨床表現(xiàn)，依據(jù)遺傳學、生物標志物、患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)等，實現(xiàn)精準的疾病分類和診斷，進而實施個體化治療。眼遺傳病是嬰幼兒及成人盲的重要原因之一，目前對大多數(shù)遺傳性眼病尚無有效而可靠的治療方法，而且這類疾病本身又具有先天性、終身性和遺傳性的特點，一旦罹患不僅嚴重危害患者的視力和身心健康，也會給家庭和社會帶來極大的負擔?；驒z測、基因治療和干細胞治療是精準醫(yī)療的三大利器，可望開啟眼科遺傳病診療的新篇章。哪些疾病屬于遺傳性眼??？目前已知眼科疾病中與遺傳相關的有600余種，常見的有視網(wǎng)膜色素變性，視神經(jīng)萎縮，黃斑營養(yǎng)不良，Stargardt’s病，先天性白內障，先天性青光眼，角膜營養(yǎng)不良，色盲、高度近視等。然而需要注意的是：還有一種為常染色體隱性遺傳及雙基因遺傳，這種情況往往父母不患病，子女中有25%的概率患病。由于優(yōu)生優(yōu)育，很多家庭只有一個或者兩個孩子，很難通過完整追溯疾病在子女中的發(fā)病情況來判斷疾病的遺傳方式，所以患者通常自覺沒有明顯的家族史。一般來說， 父母近親結婚，其子女患常染色體隱性遺傳性疾病的概率明顯增加。 此外還有一些特殊遺傳方式導致的疾病很容易被忽略為非遺傳性病變。如 de nvo突變，即患者自己原發(fā)發(fā)生基因突變導致疾病發(fā)生，且這種突變將來也會遺傳給其子女，這種情況并不少見。還有些突變不符合孟德爾遺傳規(guī)律，如基因印記。通過基因檢測你會“獲得”什么？許多患者往往很糾結：醫(yī)生告訴我這個病治不好，那我為什么還要做基因檢測呢?其實基因檢測不但對疾病的確診有很大的幫助，對患者本身及其家庭都有很多的益處。舉例：劉XX，男，38，雙眼視力下降16年余，一直未能明確診斷。視力：OD:0.4，OS:0.5。來我院門診做詳細的臨床檢查，依然未能明確診斷。雙眼底未見明顯異常。視野正常。ERG：右眼錐反應、30HZ輕度下降，余反應正常。左眼正常。 mfERG: 雙眼中心凹功能降低。診斷考慮什么？錐桿營養(yǎng)不良？ Stargardt’s 早期？中央型視網(wǎng)膜色素變性？隱匿性黃斑營養(yǎng)不良？Best?。奎S斑色素上皮營養(yǎng)不良？臨床鑒別診斷困難，通過基因檢測：RP1L1 c.133C>T（p.Arg45Trp; Het）?；蛟\斷：隱匿性黃斑營養(yǎng)不良。家系情況見上圖。通過此例我們發(fā)現(xiàn)基因檢測價值：1 精準診斷：包括疾病前診斷和已有臨床癥狀眼病的精確診斷。在此例中，幫助先證者明確診斷，對其兒子做出了癥狀前診斷。一年后其兒子來門診復查，視力出現(xiàn)下降，臨床檢測結果跟其父親極其相似。遺傳性眼病種類繁多，具有顯著的臨床表型異質性和遺傳異質性。不同的致病基因可以導致相同的臨床表型相同的臨床表型可以由不同的致病基因引起。即使同一個基因突變，但突變位置和突變類型不同，其表型及預后也有顯著差異。通過基因檢測、生物信息分析和患者完整詳細準確的臨床信息這三方面的綜合分析，精準地確定患者的致病基因突變，使患者獲得一個對原有臨床診斷進行細化、補充甚至糾正的精準分子診斷，是精準醫(yī)學所關注的焦點。2精準預后評估。在上例子中，我們根據(jù)先證者母親視力的改變、突變位點的功能預測及生物信息分析等綜合評價，對先證者及其兒子的預后進行了評估。目前美國每年有400萬人接受遺傳基因檢測，盡管價格高達數(shù)萬美元，但檢測人數(shù)逐年遞增。 通過對突變的分析，預測患者的病情進展及預后，使患者“掌握自己的命運”。比如馬凡綜合征，是一種由基因突變引起的遺傳性疾病，目前普遍認同的概念為：馬凡綜合征患者除有晶狀體脫位之外，患病特征為四肢、手指、腳趾細長不勻稱，身高明顯超出常人，伴有心血管系統(tǒng)異常，特別是合并的心臟瓣膜異常和主動脈瘤。該病同時可能影響其他器官，包括肺、硬脊膜、硬顎等。因心臟異常危及患者生命，因此，醫(yī)生常規(guī)囑咐患者定期進行心肺檢查，終生堅持為宜，患者也經(jīng)常為此緊張焦慮。但臨床上我們發(fā)現(xiàn)并不是每個患者都有這些癥狀，不同患者表型之間有顯著差異，有些病人很早就合并心臟異常，有些病人卻終生都不會累及心臟。為什么會出現(xiàn)這種差異呢，什么情況下患者四肢和晶狀體脫位，什么情況下會伴有心臟異常呢？原來，這種差異是由于基因突變類型的不同導致的。同一基因的不同突變會導致馬凡綜合征不同的臨床表型，如有些突變位點會導致心臟病變，但有些突變位點僅僅或主要累積呼吸系統(tǒng)或者骨骼系統(tǒng)，通過基因檢測，明確突變位點，不僅可預知患者可能出現(xiàn)的臨床表型，有針對性的進行臨床隨訪，也可消除那些不會發(fā)生嚴重心血管異?；颊叩木o張情緒和過度檢查。再如同為臨床上診斷為視網(wǎng)膜色素變性的患者，預后卻不盡相同，這種情況往往跟突變類型有關，有些突變位點惡性程度低，患者的病情進展就相對緩慢，視力相對較好；而有些屬于烈性突變往往導致病情迅速進展，甚至盲；有些突變基因和位點還會同時引起其它的癥狀，如耳聾。因此，精準的預后評估可以使患者提前“預知自己的未來”。以下為不同leber先天性黑朦患者不同突變位點的不同表現(xiàn)。3 精準健康指導：基因檢測后的遺傳咨詢不僅能提前告知檢測對象患病風險的高低，還能提供個性化健康指導服務、個性化用藥指導服務和個性化體檢指導服務。幫助人們在疾病發(fā)生之前進行準確的預防，通過調整膳食營養(yǎng)、改變生活方式、增加體檢頻度、接受早期診治等多種方法，有效避免誘發(fā)疾病的環(huán)境因素。4 遺傳風險評估：在上例子中，我們對患者及其兒子進行了遺傳風險評估。其后代的發(fā)病率為50%?；驒z測結果可以用于評估疾病異常風險。風險評估的意義在于趨利避害，指導患者進行個性化健康管理，采取個性化的行為生活方式，提前做好預防和保健工作，最終達到遠離疾病、降低出生缺陷的目的。由于多數(shù)常見眼遺傳病屬于多基因遺傳病，而且存在遺傳異質性和地域、民族差異，很難明確各種眼遺傳病致病基因的突變位點和表型間的關系，這為眼遺傳病的風險評估帶來了一定的困難，必須由具有眼科專業(yè)背景的醫(yī)生結合遺傳學知識進行綜合評估。5 優(yōu)生優(yōu)育：在上例子中，患者及其兒子可以拿著我們的檢測報告到有資質的婦產(chǎn)科醫(yī)院進行生育指導，規(guī)避有害突變，生出一個視力健康的寶寶。優(yōu)生優(yōu)育對于個人、家庭及整個社會的意義都很重大。通過基因檢測可以評估后代的遺傳風險，通過胚胎植入前遺傳學診斷、性別篩選等輔助生育技術孕育健康的寶寶。不但可以免除家庭的負擔，還可以降低群體發(fā)病率和出生缺陷率，提高民族整體遺傳素質，是健康中國的重要保障。然而前提是通過基因檢測知道“遺傳密碼” 。6 精準治療：根據(jù)每一個患者的分子譜與突變信息特征，進行“量身定制”式的制定個性化“精準治療”方案，從而達到針對關鍵分子靶點的個體化治療的目的。主要包括精準用藥、基因治療和干細胞治療。基因治療和干細胞治療有望為部分遺傳性眼病的治療帶來突破性進展，隨著RPE65基因的臨床應用，越來越多的基因治療將會進入臨床。除了基因治療之外，另一個具有潛力的針對遺傳性眼病的精準治療的策略是結合多能誘導干細胞（Induced pluripotent stem cells，iPSC）和CRISPR/Cas基因編輯技術的細胞治療。將患者自身的體細胞，首先通過重新編程得到iPS細胞。之后利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，更正患者的基因缺陷。然后將擁有正?；蛐偷膇PS細胞誘導分化成治療的目標細胞，比如，感光細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞、神經(jīng)節(jié)細胞等，對患者進行自體細胞治療。這樣既繞開了胚胎干細胞治療面臨的倫理問題，又避免了異體細胞移植出現(xiàn)的災難性排異反應，是修復自身疾病的最佳選擇?；驒z測程序復雜嗎?價格昂貴嗎？患者往往比較關心檢測程序及價格問題。實際上檢測程序是相對復雜的，需要DNA抽提、選擇合適的測序芯片、上機測序，測序完成后的海量數(shù)據(jù)解析更需要大量專業(yè)知識，然而對于患者來說則非常簡單。只需抽取15ml左右的靜脈血即可。因為檢測的方法不同，測序時間也不同，一般2-4個月可以拿到檢測報告。由于檢測技術、耗材等問題使得基因檢測的價格也高于一般的體檢，當然，選擇不同的檢測方法價格也懸殊很大 (我院視網(wǎng)膜相關疾病二代芯片捕獲測序 4800元/人)。目前我院眼遺傳病基因檢測免費。如果想做基因檢測，患者需要做哪些準備呢？突變的解析是個性化的，是建立在患者個體表征的基礎上，因此，詳細的臨床資料、家族史、個人史等是必須的。如果家中沒有明顯的家族史，建議患者同父母兄弟姐妹及孩子一起檢測。如果家中有明顯的家族史，則要擴大檢測，除前邊提到的親屬外，整個大家系中患病的人、2個確認正常的人都要一起來檢測。吳繼紅教授簡介：吳繼紅，女，眼科博士，研究員，現(xiàn)任復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院研究院副院長，上海市視覺損害與重建重點實驗室副主任，《中國眼耳鼻喉科雜志》編委。主攻方向是眼遺傳性疾病的基因診斷與遺傳咨詢和視網(wǎng)膜視神經(jīng)相關疾病的臨床基礎研究。近年來主持多項國家自然科學基金面上項目、上海市自然科學基金、上海市視覺復明中心等研究課題，作為學術骨干參加科技部973課題、國家杰出青年基金、海外杰出青年基金、上海市領軍人才和上海市登山計劃等多項課題的研究工作。多次在國際學術會議上進行大會發(fā)言。發(fā)表文章90余篇，其中SCI收錄近60余篇篇，申報國家專利7項，授權3項 。本文系吳繼紅醫(yī)生授權好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2018年01月16日
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吳繼紅 主任醫(yī)師
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院
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