黃褐斑

黃褐斑概述：黃褐斑是一種慢性、獲得性面部色素增加性皮膚病，臨床表現(xiàn)為對(duì)稱分布于面頰、前額及下頜的深淺不一、邊界不清的淡褐色或深褐色斑片，常常見(jiàn)于亞洲育齡期女性，發(fā)病率可高達(dá)30%。發(fā)病因素：遺傳易感性：黃褐斑多見(jiàn)于Fitzpatrick分型III-V型的拉丁美洲及亞洲深膚色人種。日光照射：紫外線及可見(jiàn)光暴露會(huì)破壞皮膚屏障，引起皮膚光老化，促進(jìn)黑素合成。性激素：妊娠、口服避孕藥及性激素替代治療患者時(shí)黃褐斑發(fā)病的高危人群。活動(dòng)期：是指近期有皮損面積擴(kuò)大，顏色加深，皮損泛紅，搔抓后皮損發(fā)紅。穩(wěn)定期：近期皮損面積無(wú)擴(kuò)大，顏色無(wú)加深，皮損無(wú)泛紅，搔抓后皮損不發(fā)紅。哪些因素導(dǎo)致了黃褐斑的產(chǎn)生？"光老化"對(duì)黃褐斑的影響黃褐斑的治療：因黃褐斑的致病機(jī)制主要包括黑素合成增加、血管增生、炎癥反應(yīng)、皮膚屏障受損及光老化，因此，黃褐斑的治療以減少黑素生成、抑制血管、抗炎、修復(fù)皮膚屏障以及抗光老化為原則?；顒?dòng)期黃褐斑應(yīng)在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，外用配合系統(tǒng)藥物治療。穩(wěn)定期黃褐斑可在上述治療的基礎(chǔ)之上聯(lián)合化學(xué)剝脫、光電等綜合治療?；A(chǔ)治療：防曬時(shí)黃褐斑治療的基礎(chǔ)，應(yīng)該貫穿整個(gè)黃褐斑的治療和預(yù)防過(guò)程。防曬霜的選擇：建議使用廣譜防曬劑，覆蓋對(duì)UVA、UVB及可見(jiàn)光全波段的防護(hù)。研究表明，含有FeO的防曬霜對(duì)可見(jiàn)光誘發(fā)色素沉著的防護(hù)功效優(yōu)于僅含有TiO2和ZnO的物理防曬霜，因此更推薦含有FeO的防曬霜。推薦防曬霜全臉使用，涂抹量要足，每日應(yīng)用，及時(shí)補(bǔ)涂。對(duì)于上述高危人群，防曬霜需要更加嚴(yán)格，外用防曬霜的基礎(chǔ)上加強(qiáng)遮擋型防曬更有利于黃褐斑的治療。外用藥物：三聯(lián)復(fù)合藥膏（4%氫醌，0.05%維A酸，0.01%醋酸地塞米松）是國(guó)際上推薦的一線外用藥物，但其刺激性較強(qiáng)，容易導(dǎo)致激素依賴，易復(fù)發(fā)，不適用于敏感肌膚，因此不推薦用于亞洲人。氫醌及衍生物：是黃褐斑治療的一線外用藥物，通常每晚用一次，常用濃度2%-5%,治療5-8周起效，主要不良反應(yīng)：接觸性皮炎、色素脫失。氫醌濃度越高脫色效果越強(qiáng)，但是皮膚刺激性也越大，因此為了避免不良反應(yīng)，臨床治療時(shí)常用低于2%濃度的氫醌乳膏。維A酸類：每晚用1次，常用濃度0.05%-1%，療程6個(gè)月，主要不良反應(yīng)：皮膚干燥、紅斑及瘙癢、灼燒等，主要適用于單純色素型。壬二酸：每日2次,常用濃度15%-20%乳膏，療程6個(gè)月，主要不良反應(yīng)：瘙癢、灼燒、針刺和麻木感、干燥、脫屑、可引起接觸性皮炎，主要適用于單純色素型。氨甲環(huán)酸：每日2次，常用濃度2%-5%乳膏或精華，或4-100mg/ml皮內(nèi)注射，療程約4周，不良反應(yīng)包括紅斑、干燥、脫屑。系統(tǒng)藥物：氨甲環(huán)酸：口服用藥，劑量為250mg/天，每日1-2次，用藥2月后起效，臨床上常用劑量為每日2次，每次250mg,用藥2-3個(gè)月后減小，不良反應(yīng)包括：月經(jīng)量減少、失眠、腸胃道反應(yīng)，月經(jīng)期要停止用藥。中醫(yī)中藥治療：中醫(yī)認(rèn)為本病病因機(jī)制主要為肝郁氣滯，氣滯血瘀，脾胃虛弱，肝腎不足，常用中成藥包括：逍遙丸、血府逐瘀口服液、參苓白術(shù)散、六味地黃丸。光電治療：不推薦用于活動(dòng)期患者的治療，推薦與外用藥物和系統(tǒng)藥物聯(lián)合使用，主要用于穩(wěn)定期黃褐斑人群。主要不良反應(yīng)為炎癥后色素沉著，因此，光電治療的參數(shù)設(shè)定均要要求強(qiáng)度溫和，起始能量不宜過(guò)高，治療間隔不宜過(guò)短，治療終點(diǎn)為輕微紅斑反應(yīng)。Q開(kāi)關(guān)激光：臨床實(shí)踐表明，大光斑（6-10mm）、低能量（<3J/cm2）的1064nmQ開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光可治療黃褐斑。皮秒激光：對(duì)色素的機(jī)械性破壞能力更強(qiáng)，研究報(bào)道755nm皮秒翠綠寶石激光對(duì)黃褐斑的治療有確切作用，化學(xué)剝脫：常用果酸、水楊酸等，一般以20%為起始濃度，濃度逐漸遞增，每2周1次，4-6次為1個(gè)療程，主要不良反應(yīng)：對(duì)皮膚有一定的刺激性，可導(dǎo)致暫時(shí)性紅斑、輕度腫脹、刺痛、灼熱等不適感，可能引起炎癥后色素沉著。（圖片：5%氨甲環(huán)酸及30%甘醇酸治療12周后）美塑療法：富血小板血漿注射、微針治療等。（圖片：微針療法+防曬霜+外用三聯(lián)方案）

黃褐斑（Chloasma,Melasma）也稱為肝斑和蝴蝶斑，是由于皮膚黑色素增多而不能有效及時(shí)排除，沉積于面部形成的。表現(xiàn)為面部的色素沉著斑，形狀不規(guī)則，對(duì)稱分布，大小不定，顏色深淺不一。影響患者的容貌美，一般沒(méi)有自覺(jué)癥狀。黃褐斑的治療方法有很多，其中氨甲環(huán)酸用于治療黃褐斑已經(jīng)有30多年歷史了，1979年一位日本醫(yī)生在用氨甲環(huán)酸治療成年女性內(nèi)科疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)有些黃褐斑減輕了，于是他做了大量研究發(fā)現(xiàn)這并不是偶然的?，F(xiàn)今氨甲環(huán)酸在皮膚科治療黃褐斑中是一種不可或缺的藥物。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶止血藥物，主要用于急性或慢性、局限性或全身性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血。而對(duì)于黃褐斑的治療也有顯著效果，在黃褐斑的治療中逐漸被廣泛應(yīng)用。現(xiàn)在我們就氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的問(wèn)題逐一揭開(kāi)謎團(tuán)。?氨甲環(huán)酸口服？外用？注射？氨甲環(huán)酸可以用來(lái)口服、外用，也可注射，均顯示出較好的療效?？诜诜奔篆h(huán)酸一般為小劑量維持治療，推薦劑量為250mg每日2次，連續(xù)口服3個(gè)月一個(gè)療程。有研究顯示氨甲環(huán)酸口服劑量大小與黃褐斑治療效果無(wú)明顯差異。服藥時(shí)間長(zhǎng)短與治療效果有明顯差異。一般服藥1-2個(gè)月后色斑開(kāi)始出現(xiàn)明顯減淡，輕中度者通常服用6-12個(gè)月可以明顯改善。為達(dá)到抑制色素細(xì)胞產(chǎn)生更多黑色素的目的，我們建議黃褐斑患者最少服用三個(gè)月，療程越長(zhǎng)顯效越高。?外用外用氨甲環(huán)酸的形式多為乳膏，在療效上與氫醌相比并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但不良反應(yīng)較少，僅有少數(shù)患者有刺激感。外用氨甲環(huán)酸常被用作輔助治療，研究顯示局部外用3%氨甲環(huán)酸可以提高1064nmQS-Nd：YAG激光治療黃褐斑的療效。有研究者將氨甲環(huán)酸注射液濕敷使用，早晚使用，卸妝棉或者紗布浸泡氨甲環(huán)酸注射液，直接敷臉，濕敷進(jìn)行吸收，可配合修復(fù)、保濕類產(chǎn)品，如醫(yī)用面膜等，也顯示出一定的療效。另外，外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑需要聯(lián)合外用藥物導(dǎo)入、光電治療以及口服氨甲環(huán)酸等方法聯(lián)合治療，效果才會(huì)達(dá)到更好。注意：對(duì)于屏障功能不正常的，早期外用氨甲環(huán)酸會(huì)有輕微扎刺感，故建議進(jìn)行屏障功能的修復(fù)后，再進(jìn)行使用。注射近年來(lái)氨甲環(huán)酸也可以皮內(nèi)注射和微針注射。研究顯示，在常規(guī)氫醌治療的基礎(chǔ)上加用氨甲環(huán)酸注射可以提高局部治療的療效。普通美白劑量用0.1g，祛斑劑量可加大用0.2g。氨甲環(huán)酸治療范圍黃褐斑的臨床分型分為以下幾種1.傳統(tǒng)分型根據(jù)皮損的分布部位可分為：面部中央型、顴骨型、下頜型。2.傳統(tǒng)分型，根據(jù)伍德燈下皮損的不同表現(xiàn)可分為：表皮型、真皮型、混合型、不確定型。3.根據(jù)黃褐斑皮損處皮膚屏障及微環(huán)境的改變和VISIA皮膚評(píng)估結(jié)果為根據(jù)將黃褐斑分為：1.皮膚屏障功能正常型診斷要點(diǎn)：紅色區(qū)正常情況下，肉眼色斑及棕色斑的分布狀況。2.皮膚屏障功能非正常型伴血管擴(kuò)張型黃褐斑、伴炎性刺激型黃褐斑、伴含鐵血黃素沉積樣黃褐斑。伴血管擴(kuò)張型黃褐斑診斷要點(diǎn)：紅色區(qū)成像改變與棕色斑分布特征。?伴炎性刺激型黃褐斑舉例：黃褐斑伴發(fā)酒渣鼻樣皮炎（如圖）診斷要點(diǎn)：棕色斑分布狀況與紅色區(qū)成像特征。伴含鐵血黃素沉積樣黃褐斑診斷要點(diǎn)：肉眼色斑、棕色斑、血管狀態(tài)3者的吻合度。??根據(jù)目前對(duì)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制與治療難度，發(fā)現(xiàn)皮膚屏障功能在黃褐斑的發(fā)病和治療過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用，《2015黃褐斑治療專家共識(shí)》中明確提出皮膚屏障功能的修復(fù)在黃褐斑中的重要性。?氨甲環(huán)酸聯(lián)合治療黃褐斑氨甲環(huán)酸治療黃褐斑已經(jīng)是一種安全有效的方式，但黃褐斑是一種比較復(fù)雜且容易復(fù)發(fā)的皮膚色素問(wèn)題，根據(jù)具體情況聯(lián)合其他療法進(jìn)行治療，效果更快更持久。那通常會(huì)聯(lián)合哪些方法一起治療?1、物理治療：物理治療在黃褐斑的治療中尤為重要，藥物離子導(dǎo)入可以通過(guò)導(dǎo)入谷胱甘肽、氨甲環(huán)酸、煙酰胺、外用氨甲環(huán)酸、左旋維C等多種藥物達(dá)到屏障功能的修復(fù)、大Q1064nm激光、1550/1540點(diǎn)陣激光、強(qiáng)脈沖光等光子和激光治療，在黃褐斑的治療中作用顯著等。2、藥物聯(lián)合：如口服或靜滴還原性谷胱甘肽。3、皮膚的屏障修復(fù)：注意防曬、使用溫和的潔面產(chǎn)品，拒絕使用酒精、香精、防腐劑等刺激性成分的產(chǎn)品等。氨甲環(huán)酸的副作用國(guó)內(nèi)報(bào)道氨甲環(huán)酸最常見(jiàn)不良反應(yīng)是輕度胃腸道不適和月經(jīng)量減少。長(zhǎng)期服用未發(fā)現(xiàn)有血液流變學(xué)明顯改變。胃腸道反應(yīng)可通過(guò)餐后服用緩解，月經(jīng)量減少可在經(jīng)期停用緩解。對(duì)于原有月經(jīng)量過(guò)多患者經(jīng)期不必停服，因?yàn)榘奔篆h(huán)酸是目前治療月經(jīng)量過(guò)多最有效的藥物之一。但是值得注意的是美國(guó)FDA批準(zhǔn)氨甲環(huán)酸治療月經(jīng)量過(guò)多時(shí)建議不要與避孕藥同時(shí)使用，避免增加血栓、中風(fēng)和心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。氨甲環(huán)酸禁忌癥氨甲環(huán)酸的禁忌對(duì)象是有血栓史患者(腦血栓、心肌梗塞、血栓性靜脈炎等)，有消耗性凝血障礙者，以及部分類型的黃褐斑用氨甲環(huán)酸效果不佳者。禁忌癥：(1)孕婦及哺乳期婦女(2)治療前實(shí)驗(yàn)室檢查有凝血傾向者(3)曾經(jīng)有血栓形成，心絞痛、心肌梗塞、腦缺血病史者(4)其他不適者，如對(duì)療效期望值過(guò)高以及不能配合治療者。

【摘要】黃褐斑是一種常見(jiàn)的色素沉著過(guò)度疾病，大量研究揭示了黃褐斑的復(fù)雜性，其與光老化疾病發(fā)病機(jī)制相似，因此治療難度大。在既往的研究中，各種治療方法，如局部和系統(tǒng)治療、化學(xué)換膚和激光治療，在治療黃褐斑方面均表現(xiàn)出有效性。然而，盡管治療成功，黃褐斑往往會(huì)復(fù)發(fā)，主要原因是其固有的光老化特性。黃褐斑與光老化疾病共同特征包括基底膜破壞、日光彈性纖維增生、血管生成和真皮層肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，因此需要制定全面的治療策略。這種方法可能涉及解決表皮色素沉著過(guò)度，同時(shí)可恢復(fù)真皮正常成分。本文對(duì)臨床實(shí)踐中常用的傳統(tǒng)治療方法以及目前正在研發(fā)的黃褐斑治療新方法進(jìn)行了全面綜述。此外，我們還對(duì)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛的闡述。關(guān)鍵詞：黑變?。稽S褐斑；病理學(xué)；皮膚老化；治療/?1?引言?//?黃褐斑是一種常見(jiàn)的獲得性色素沉著過(guò)度疾病，其特征是在日曬部位出現(xiàn)無(wú)癥狀、邊緣不規(guī)則、對(duì)稱沉積的淺至深棕色斑疹和斑塊。眾所周知，它通常會(huì)影響30或40歲的FitzpatrickIII-IV型皮膚的女性。黃褐斑最常見(jiàn)的病因是遺傳易感性、性激素和紫外線照射。黃褐斑通常對(duì)常規(guī)治療有耐藥性，甚至在成功治療后也經(jīng)常復(fù)發(fā)。為了理解治療黃褐斑的難度，有必要了解其發(fā)病機(jī)制。最近的幾項(xiàng)研究更新了我們對(duì)黃褐斑的認(rèn)識(shí)。//2?黃褐斑的發(fā)病機(jī)制?//?黃褐斑既往被認(rèn)為是一種黑色素細(xì)胞疾病。然而，最近的研究探討了真皮成分，如肥大細(xì)胞、日光彈性組織增生和新生血管形成與黑素細(xì)胞等成分在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中的作用。當(dāng)紫外線輻射累積時(shí)，就會(huì)發(fā)生慢性皮膚炎癥，激活成纖維細(xì)胞。隨后，紫外線照射的成纖維細(xì)胞分泌干細(xì)胞因子（SCF）,其通過(guò)與位于表皮中的受體c-kit的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)黑素生成。此外，與病變周圍正常皮膚相比，黃褐斑病變皮膚中衰老的成纖維細(xì)胞增多。衰老的成纖維細(xì)胞被認(rèn)為產(chǎn)生更多的皮膚衰老相關(guān)蛋白，例如SCF6。此外，在黃褐斑病變皮膚中，存在與Wnt信號(hào)通路相關(guān)的調(diào)節(jié)因子的上調(diào)。而且，黃褐斑患者的色素沉著皮膚中Wnt抑制因子-1（WIF-1）表達(dá)減少。WIF-1的下調(diào)可發(fā)生在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中，由于其通過(guò)上調(diào)經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路來(lái)刺激黑素生成和黑素小體的轉(zhuǎn)移，從而參與黃褐斑的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，卷曲相關(guān)蛋白2（FRP2）的釋放通過(guò)激活β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)黑素生成。此外，UV誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶2（COX-2）被認(rèn)為可以進(jìn)一步刺激黑素細(xì)胞。在黃褐斑病的皮膚病變中，觀察到懸垂的黑素細(xì)胞墜入真皮層，這是該疾病的特征，并且觀察到真皮黑色素吞噬細(xì)胞。真皮層的黑色素被認(rèn)為是由基底膜破壞引起的。使用過(guò)碘酸希夫-淀粉酶（D-PAS）染色和抗IV型膠原免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示來(lái)自Fitzpatrick皮膚類型IV和V的黃褐斑患者的95.5%和83%的皮膚樣本存在基底膜破壞。慢性紫外線照射激活基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）和MMP9，降解基底膜中的IV型和VI型膠原蛋白?；啄ご龠M(jìn)黑色素細(xì)胞和黑色素向真皮的下降，導(dǎo)致對(duì)針對(duì)表皮色素沉著的黃褐斑治療方法難以奏效。肥大細(xì)胞在黃褐斑患者皮膚中比在正常皮膚中更常見(jiàn)，紫外線輻射似乎能促進(jìn)真皮肥大細(xì)胞釋放組胺。組胺在黑色素生成中的作用尚不清楚，但據(jù)認(rèn)為與生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）相關(guān)，后者屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）超家族。此外，已知組胺通過(guò)H2受體激活蛋白激酶A來(lái)刺激人類黑素細(xì)胞。此外，長(zhǎng)期紫外線照射會(huì)增加肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶。肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶通過(guò)激活MMP的潛在形式或直接破壞細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分來(lái)促進(jìn)IV型膠原蛋白的降解。因此，肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶增加會(huì)導(dǎo)致黃褐斑患者基底細(xì)胞破壞。此外，肥大細(xì)胞釋放多種血管生成因子，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和TGF-β18。此外，長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外線會(huì)導(dǎo)致日光彈性纖維變性，其特征是真皮中彈性組織異常積累，這種現(xiàn)象在黃褐斑患者受損的皮膚中經(jīng)常觀察到。有人提出，肥大細(xì)胞分泌的胰蛋白酶通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生彈性蛋白，繼而在日光性彈性纖維變性過(guò)程中發(fā)揮作用。此外，肥大細(xì)胞分泌的顆粒酶B在長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外線照射后會(huì)促進(jìn)ECM降解。以前的研究報(bào)道了黃褐斑患者患處皮膚中的血管數(shù)量和大小顯著增加。在這些改變的血管中，VEGF表達(dá)上調(diào)。已知VEGF會(huì)觸發(fā)花生四烯酸的釋放以及胞質(zhì)磷脂酶A2的磷酸化和激活。盡管確切機(jī)制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通過(guò)提高蛋白酶激活受體-2（PAR-2）的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)黑色素生成。此外，微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素1被認(rèn)為具有刺激黑色素生成的能力。它通過(guò)激活內(nèi)皮素受體B來(lái)激活小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF），從而刺激黑色素生成?；诩韧闹R(shí)，很明顯黃褐斑不僅僅是一種表皮色素沉著障礙性疾??；相反，它是一種復(fù)雜的疾病，具有光老化疾病的特征（圖1）。這些因素使得有效治療黃褐斑具有挑戰(zhàn)性。為了解決這些問(wèn)題，研究工作一直致力于開(kāi)發(fā)針對(duì)黃褐斑潛在發(fā)病機(jī)制的治療方法。//?3?治療?//?1?防曬霜太陽(yáng)輻射的波長(zhǎng)光譜分為紅外線（780-5,000nm）、可見(jiàn)光（VL）（400-780nm）和紫外線（UV）（290-400nm）段。眾所周知，紫外線和可見(jiàn)光照射都會(huì)引起色素變化，這可以通過(guò)生理機(jī)制來(lái)解釋，即活性氧（ROS）的產(chǎn)生導(dǎo)致皮膚中炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)降解酶的釋放。最近的研究還表明，VL通過(guò)激活視蛋白3調(diào)控的鈣依賴性小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，繼而誘導(dǎo)持久性色素沉著。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，光保護(hù)對(duì)黃褐斑患者至關(guān)重要。事實(shí)上，Castanedo-Cazares等人將68名黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，分別接受UV-VL防曬霜或僅UV防曬霜。在8周時(shí)，前一組在黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（MASI）評(píng)分、比色值和黑色素評(píng)估方面分別比后一組提高了15%、28%和4%。類似地，Boukari等人設(shè)計(jì)了另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了兩種防曬霜組，它們的區(qū)別在于是否含有氧化鐵，氧化鐵是一種吸收紫外線的色素。作者報(bào)告了氧化鐵組在6個(gè)月時(shí)MASI評(píng)分顯著降低。鑒于這一系列的證據(jù)，建議使用含有氧化鐵或大粒徑（＞200nm）二氧化鈦和氧化鋅的防曬霜，盡管其存在由假白的不良化妝品問(wèn)題。2?局部治療1）?美白劑局部皮膚美白劑是治療黃褐斑的主流方法。這些化合物靶向酪氨酸酶，它是黑色素生成途徑中的限速酶。氫醌是酪氨酸酶抑制劑之一，幾十年來(lái)一直是治療色素沉著過(guò)度的基準(zhǔn)藥物。據(jù)推測(cè)，氫醌通過(guò)與酶結(jié)合或與酶活性位點(diǎn)的銅分子相互作用來(lái)抑制酪氨酸酶。這導(dǎo)致黑色素體形成減少，黑色素體內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，黑色素體降解增加，最終破壞黑色素細(xì)胞中膜細(xì)胞器。除了這種潛在機(jī)制，在臨床檢查中，氫醌確實(shí)導(dǎo)致了劑量依賴性的色素沉著減少，其中氫醌以不同的濃度（2%、3%和5%）局部應(yīng)用于患有日光性雀斑樣痣的手背。進(jìn)一步的研究也表明它具有美白效果。Ennes等人比較了分別使用4%氫醌霜和安慰劑治療黃褐斑的效果，發(fā)現(xiàn)兩組之間臨床完全緩解率存在顯著差異（38%vs8%）。盡管這些積累的證據(jù)保證了它的有效性，但安全問(wèn)題一直存在，這常常使人們對(duì)它的使用猶豫不決。例如，藥物全身吸收和藥物誘導(dǎo)的致癌作用，值得高興的是這兩個(gè)問(wèn)題已經(jīng)得到解決。此外，人們還提出了其他擔(dān)憂，如外源性褐黃病可能是由于使用氫醌引起的。從另一個(gè)角度來(lái)看，這些安全問(wèn)題促使研究人員研發(fā)具有低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新型化合物。4-正丁基間苯二酚、煙酰胺、抗壞血酸、白藜蘆醇、壬二酸和曲酸被提議作為備選藥劑。2）外用維A類藥物外用維A酸類藥物在治療黃褐斑方面已顯示出其有效性。維A酸類藥物被懷疑可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的更新，抑制黑色素體的轉(zhuǎn)移，并允許其他局部治療藥物經(jīng)皮滲透。Griffiths等人比較了0.1%維A酸乳膏與賦形劑在40周內(nèi)的效果，發(fā)現(xiàn)治療組68%的患者在比色法和組織學(xué)評(píng)估方面顯示出改善，而賦形劑組僅有5%的患者顯示出癥狀改善。值得注意的是，這種療法的效果直到24周才變得清晰，并且許多接受治療的患者（88%）出現(xiàn)了副作用，包括紅斑和脫屑?？紤]到需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療才能產(chǎn)生臨床益處以及頻繁出現(xiàn)的刺激，維A酸可能不是一種好的單一療法。阿達(dá)帕林是一種合成類維生素A，已被應(yīng)用于黃褐斑患者。Dogra等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了阿達(dá)帕林0.1%凝膠與維A酸0.05%膏劑對(duì)亞洲印度黃褐斑患者的療效。作者報(bào)告了兩個(gè)組的療效相似，阿達(dá)帕林治療組和維A酸治療組的MASI評(píng)分分別降低了37%和41%，并且阿達(dá)帕林治療組的耐受性更好。值得注意的是，使用阿達(dá)帕林治療的患者報(bào)告的副作用明顯更少，并且耐受性更好。3）聯(lián)合外用用藥三聯(lián)復(fù)方軟膏（TCC）由氫醌、維甲酸和外用類固醇組成，廣泛用于黃褐斑治療。Taylor等人在一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表明，與三種活性成分的任何雙重組合相比，三聯(lián)復(fù)方軟膏具有更高的療效。接受TCC治療的參與者中，77%的人實(shí)現(xiàn)了完全或接近完全清除，而雙重組合組中只有47%的人達(dá)到了同樣的效果。FerreiraCestari等人也展示了TCC在療效方面優(yōu)于4%氫醌。使用TCC的受試者中，35%的人觀察到黃褐斑清除，即病灶幾乎等同于周圍皮膚，而單獨(dú)使用HQ的受試者中只有5%的人觀察到這種現(xiàn)象。有人解釋，TCC之所以產(chǎn)生更好的療效，可能是因?yàn)樗某煞志哂袇f(xié)同作用。具體來(lái)說(shuō)，局部類固醇被認(rèn)為可以改善由另外兩種成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而維A酸被認(rèn)為可以中斷氫醌的氧化并促進(jìn)其經(jīng)表皮皮滲透。鑒于氫醌濃度超過(guò)4%且療效超過(guò)3個(gè)月可能與新發(fā)褐黃病相關(guān)，因此通過(guò)與其他成分的聯(lián)合作用，組合配方將氫醌濃度限制在4%，這可能是褐黃病風(fēng)險(xiǎn)較低的原因。4）研究性治療方法由于學(xué)術(shù)研究揭示了黃褐斑發(fā)生和進(jìn)展的病理生理學(xué)機(jī)制，針對(duì)皮膚色素沉著各個(gè)環(huán)節(jié)的多種外用藥已被提出。通過(guò)抑制酪氨酸酶，小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏有效地減輕了亞洲人面部棕色色素沉著過(guò)度的問(wèn)題。局部質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），例如奧美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并為黃褐斑提供一種有希望的治療方法。把奧美拉唑涂抹在紫外線照射的人類受試者皮膚上，與未治療的對(duì)照組相比，前者3周后色素水平顯著降低。據(jù)推測(cè)，奧美拉唑通過(guò)抑制ATP7A增強(qiáng)酪氨酸酶降解來(lái)減少黑色素生成。除了這一發(fā)現(xiàn)，值得注意的是，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）可能會(huì)引發(fā)或加重白癜風(fēng)，臨床病例報(bào)告支持了這一觀點(diǎn)，這些報(bào)告中患者在口服后出現(xiàn)白癜風(fēng)復(fù)發(fā)或發(fā)展。甲巰咪唑是一種口服抗甲狀腺藥物，常用于治療甲亢。值得注意的是，甲巰咪唑的局部應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致色素減退，因此可用于治療黃褐斑和炎癥后色素沉著（PIH）患者。據(jù)信，甲巰咪唑作為一種有效的過(guò)氧化物酶抑制劑，可以阻斷黑色素的合成。Kasraee等人報(bào)道，在一名27歲的男性PIH患者中，使用5%甲巰咪唑局部治療后，色素沉著病變有中度至明顯改善。由于20名患者每天使用5%甲巰咪唑后，血清促甲狀腺激素、游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸水平?jīng)]有明顯變化，因此其對(duì)甲狀腺功能的影響可以忽略不計(jì)。

黃褐斑的治療方法有很多，其中氨甲環(huán)酸用于治療黃褐斑已經(jīng)有30多年歷史了，1979年一位日本醫(yī)生在用氨甲環(huán)酸治療成年女性內(nèi)科疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)有些黃褐斑減輕了，于是他做了大量研究發(fā)現(xiàn)這并不是偶然的?，F(xiàn)今氨甲環(huán)酸在皮膚科治療黃褐斑中是一種不可或缺的藥物。氨甲環(huán)酸（傳明酸）治療黃褐斑的方式；口服口服氨甲環(huán)酸推薦劑量為250mg每日2次，連續(xù)口服3個(gè)月一個(gè)療程。一般服藥1-2個(gè)月后色斑開(kāi)始出現(xiàn)明顯減淡，輕中度者通常服用6-12個(gè)月可以明顯改善。建議黃褐斑患者最少服用三個(gè)月，療程越長(zhǎng)顯效越高。請(qǐng)務(wù)必遵從醫(yī)囑使用。外用濕敷使用：早晚使用卸妝棉或者紗布浸泡氨甲環(huán)酸注射液，直接敷臉，濕敷進(jìn)行吸收也可配合修復(fù)，保濕類產(chǎn)品，如醫(yī)用面膜等注：對(duì)于屏障功能不正常的，早期外用傳明酸會(huì)有輕微扎刺感，故建議進(jìn)行屏障功能的修復(fù)后，再進(jìn)行使用；可以單獨(dú)或者與谷胱甘肽或者VC等成分復(fù)配加在水光里，進(jìn)行水光注射，也可以通過(guò)滾針進(jìn)行導(dǎo)入常見(jiàn)的氨甲環(huán)酸注射液規(guī)格有5ml:0.25g和10ml:1.0g的，一般每次使用0.1-0.2g左右就夠了。普通美白劑量用0.1g，祛斑劑量可加大用0.2g。例如上圖是5ml:0.25g的規(guī)格，那么2ml就是0.1g，所以我們配美白水光，直接抽2ml配到水光針里即可。如果是祛斑，那就再加大一倍量。聯(lián)合治療氨甲環(huán)酸治療黃褐斑已經(jīng)是一種安全有效的方式，但黃褐斑是一種比較復(fù)雜且容易復(fù)發(fā)的皮膚色素問(wèn)題，根據(jù)具體情況聯(lián)合其他療法進(jìn)行治療，效果更快更持久。a.離子導(dǎo)入:可以導(dǎo)入傳明酸精華,左旋VC、氨甲環(huán)酸、煙酰胺等。b.調(diào)Q1064激光、1550/1540點(diǎn)陣激光、強(qiáng)脈沖光等光子和激光治療，在黃褐斑的治療中作用顯著等。C6???????????1550?????????????????????OPT不同類型聯(lián)合治療方案黃褐斑的臨床分型分為以下幾種傳統(tǒng)分型根據(jù)皮損的分布部位可分為：面部中央型、顴骨型、下頜型。根據(jù)伍德燈下皮損的不同表現(xiàn)可分為：表皮型、真皮型、混合型、不確定型。非傳統(tǒng)分型根據(jù)黃褐斑皮損處皮膚屏障及微環(huán)境的改變和VISIA皮膚評(píng)估結(jié)果為根據(jù)將黃褐斑分型1.皮膚屏障功能正常型（下圖）診斷要點(diǎn)：紅色區(qū)正常情況下，肉眼色斑及棕色斑的分布狀況。治療方案:a,以調(diào)Q分解色素為主，選擇波長(zhǎng)1064nm，大光斑8-10mm，能量200-400mj。b,配合導(dǎo)入傳明酸，5-7天/次c,配合口服氨甲環(huán)酸。2.皮膚屏障功能非正常型（下圖）1.伴血管擴(kuò)張型黃褐斑、伴炎性刺激型黃褐斑、伴含鐵血黃素沉積樣黃褐斑。診斷要點(diǎn)：紅色區(qū)成像改變與棕色斑分布特征。?2.伴炎性刺激型黃褐斑舉例：黃褐斑伴發(fā)酒渣鼻樣皮炎診斷要點(diǎn)：棕色斑分布狀況與紅色區(qū)成像特征。3.伴含鐵血黃素沉積樣黃褐斑診斷要點(diǎn)：肉眼色斑、棕色斑、血管狀態(tài)3者的吻合度。治療方案:a.以修復(fù)皮膚屏障為主，每天配合外用表皮生長(zhǎng)因子，傳明酸精華，3-5天調(diào)導(dǎo)入1次傳明酸并配合修復(fù)敷膜。周期2-3個(gè)月，根據(jù)修復(fù)程度調(diào)整修復(fù)周期。b.屏障穩(wěn)定后可介入調(diào)Q1064治療。根據(jù)目前對(duì)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制與治療難度，發(fā)現(xiàn)皮膚屏障功能在黃褐斑的發(fā)病和治療過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用，《2015黃褐斑治療專家共識(shí)》中明確提出皮膚屏障功能的修復(fù)在黃褐斑中的重要性。?氨甲環(huán)酸注意事項(xiàng)適用人群1、膚色暗沉發(fā)黃2、皮膚干燥、膚色不均勻3、老年斑、黃褐斑不適用人群1、重度敏感型肌膚慎用2、孕婦和哺乳期婦女慎用3、月經(jīng)不調(diào)或月經(jīng)量少的人慎用。4、有血栓史患者(腦血栓、心肌梗塞、血栓性靜脈炎等)，有消耗性凝血障礙者。

最近很多患者和我反應(yīng)，做激光治療后，黃褐斑沒(méi)有改善，還出現(xiàn)反黑了。如果你還在猶豫黃褐斑如何治療或者黃褐斑治療要不要做激光，那這條視頻你一定要看完。大家都知道，我一直強(qiáng)調(diào)，黃褐斑的治療一定要注意2個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。一是避免損傷，二是控制炎癥。避免損傷方面，第一條就是不要隨意的做光電項(xiàng)目，第二就是不要亂用刺激類的祛斑產(chǎn)品控制炎癥，其實(shí)我們可以通過(guò)中醫(yī)內(nèi)調(diào)，具體看我視頻?。×硗?，我也一直強(qiáng)調(diào)防曬要貫穿治療黃褐斑的始終，夏天快到了，日光中的長(zhǎng)波紫外線、中波紫外線，會(huì)間接導(dǎo)致皮膚基底膜帶受損產(chǎn)生黃褐斑，所以治療黃褐斑的同時(shí)，一定要注意防曬。另外，我也一直說(shuō)黃褐斑的產(chǎn)生因素有很多，濫用化妝品，情緒因素等都是導(dǎo)致黃褐斑產(chǎn)生的因素，所以，僅僅治療表皮的損傷還是不夠的。我們也需要內(nèi)調(diào)改善黃褐斑。

氨甲環(huán)酸作為治療黃褐斑的常用藥物，臨床被廣泛使用。它可以降低絡(luò)氨酸酶的活性，從而抑制黑色素細(xì)胞黑色素的合成。氨甲環(huán)酸又名止血環(huán)酸，是內(nèi)科常用的止血藥！研究表明，黃褐斑并不是單一表皮色素的問(wèn)題，還有血管增生、基底膜帶的受損、肥大細(xì)胞的增多等等，一系列復(fù)雜的因素共同作用的結(jié)果。所以，光脫掉表皮的色素是沒(méi)有用的。那么，氨甲環(huán)酸可以作用于黃褐斑的多個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)。針對(duì)于血管增生，它有凝血的作用，可以直接抑制血管的增生。針對(duì)于基底膜的受損，它可以抑制胰蛋白酶的活性，防止基底膜帶的受損。針對(duì)于肥大細(xì)胞，它可以抑制肥大細(xì)胞的增殖，減少肥大細(xì)胞的數(shù)目，從而改善黃褐斑。針對(duì)于色素，它可以抑制酪氨酸酶的活性，減少黑色素。那么氨甲環(huán)酸，到底應(yīng)該怎么吃，又有哪些副作用呢。今天李醫(yī)生也給大家總結(jié)一下。我們做了關(guān)于【止血治療黃褐斑的初步臨床觀察】，通過(guò)128例黃褐斑病人口服止血環(huán)酸、維生素C/E治療黃褐斑的臨床試驗(yàn)證實(shí)，氨甲環(huán)酸能夠有效治療黃褐斑，口服0.25g，1日2次，連續(xù)費(fèi)用6到8周，皮損有明顯消退。而且，服用氨甲環(huán)酸的有效率并不隨劑量的增加而提高。所以，一定謹(jǐn)遵醫(yī)囑，不要擅自的加量或者減量。氨甲環(huán)酸，我們擔(dān)心的副作用，第一個(gè)是凝血時(shí)間，因?yàn)槲覀兎?wù)用的劑量比較小，這個(gè)劑量對(duì)凝血功能的影響是非常小的，大家沒(méi)必要擔(dān)心。第二是氨甲環(huán)酸會(huì)引起月經(jīng)量的減少，我們?cè)谑褂弥锌梢酝ㄟ^(guò)避開(kāi)月經(jīng)期避免這個(gè)副作用的發(fā)生。第三個(gè)是很多人擔(dān)心氨甲環(huán)酸會(huì)造成血栓，我們?cè)鴮?duì)服藥3個(gè)月以上的10名患者進(jìn)行了血液流變學(xué)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)90％均為正常。但是，提醒大家的是，服用環(huán)酸期間，一定不能抽煙，這樣可以減少血栓風(fēng)險(xiǎn)