中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

局部晚期直腸癌處于一個(gè)尷尬的階段，一般情況下很難直接通過(guò)手術(shù)切除根治，也不同于終末階段只能進(jìn)行姑息治療。然而，局部晚期并不等同于晚期，部分患者可以通過(guò)新輔助治療爭(zhēng)取到手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。由于此階段腫瘤負(fù)荷已經(jīng)相對(duì)較大，只能先采用化療、放療等傳統(tǒng)方法使腫瘤負(fù)荷縮小，然后再嘗試進(jìn)行手術(shù)，這一類術(shù)前治療也叫新輔助治療。放、化療作為新輔助治療的方式在臨床上已經(jīng)廣泛運(yùn)用，但不可忽視的是放化療的毒性較大，有些患者不能耐受，而且在療效方面也不盡如人意。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的進(jìn)步和免疫新療法的出現(xiàn)，讓新輔助階段的療法有了新的選擇。人們通過(guò)分子研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌中有大約5%~10%的患者存在一類基因上的缺陷，這類基因即錯(cuò)配修復(fù)基因。存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者，化療療效并不好。然而，研究人員卻發(fā)現(xiàn)：對(duì)存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)腸癌患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效是極好的。作為結(jié)腸解剖和功能上的“鄰居”，直腸癌患者是否也能從免疫治療中獲益呢？近期，研究者開(kāi)展了一項(xiàng)二期臨床研究，評(píng)估PD-1抑制劑多塔利單抗（dostarlimab）用于存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的局部晚期直腸癌患者新輔助階段的療效和安全性。這項(xiàng)研究納入了16例患者，其中12例完成了為期6個(gè)月（共9個(gè)周期）的多塔利單抗治療。那么效果如何呢？病灶全消失，12例患者均達(dá)到完全緩解，免于化放療和手術(shù)在接受多塔利單抗治療9個(gè)星期時(shí)，八成患者的癥狀已經(jīng)得到緩解。用藥第三個(gè)月進(jìn)行評(píng)估時(shí)，有5例患者的病灶在腸鏡下已經(jīng)全部消失！六個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估時(shí)，無(wú)論是通過(guò)MRI圖像，還是內(nèi)鏡下的直觀檢查，12例患者的直腸癌病灶都消失匿跡了，全部達(dá)到完全緩解（CR）！患者的癥狀改善迅速且明顯，不過(guò)醫(yī)生沒(méi)有對(duì)此掉以輕心，繼續(xù)觀察隨訪。令人驚喜的是，在隨后一年內(nèi)進(jìn)行的密切隨訪中，也沒(méi)有觀察到病灶復(fù)發(fā)的跡象。病灶消失了，患者自然也就不需要化放療和手術(shù)了。病理學(xué)檢查和生物標(biāo)記物監(jiān)測(cè)分析，證實(shí)療效腫瘤十分狡猾，蛛絲馬跡不容放過(guò)。在治療前后，醫(yī)生都謹(jǐn)慎地對(duì)病灶部位進(jìn)行取樣，通過(guò)染色在顯微鏡下觀察腫瘤細(xì)胞的存在情況。他們發(fā)現(xiàn)，多數(shù)腫瘤在治療六周時(shí)就已經(jīng)觀察不到了，還有部分在后續(xù)隨訪中也相繼消失。而進(jìn)一步對(duì)PD-L1表達(dá)水平的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，多塔利單抗治療六周時(shí)PD-L1在不同細(xì)胞中表達(dá)均增加，而在后續(xù)隨訪過(guò)程中也存在一定表達(dá)，提示免疫治療療效存在持續(xù)性。安全性良好，還未觀察到3級(jí)及以上不良事件多塔利單抗足夠精準(zhǔn)，除療效好外，安全性也不錯(cuò)。直到目前，還沒(méi)有觀察到3級(jí)及以上的不良事件出現(xiàn)。最常見(jiàn)的輕度不良事件有皮膚反應(yīng)（皮疹、皮炎、瘙癢等）、乏力、惡心。小結(jié)對(duì)于存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的局部晚期直腸癌，PD-1抑制劑多塔利單抗表現(xiàn)出極好的療效。多塔利單抗起效快，療效徹底，讓腫瘤徹底銷聲匿跡。既治愈，又安全，免疫檢查點(diǎn)抑制劑或能成為這類患者治療的新選擇。當(dāng)然，我們也期待后續(xù)大樣本臨床研究的結(jié)果以及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間觀察無(wú)病生存期和總的生存時(shí)間來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)最終的結(jié)果。參考文獻(xiàn)：AndreaCercek,etal.PD-1BlockadeinMismatchRepair-Deficient,LocallyAdvancedRectalCancer.NEnglJMed.2022.doi:10.1056/NEJMoa2201445.OnlineaheadofprintBackground:Neoadjuvantchemotherapyandradiationfollowedbysurgicalresectionoftherectumisastandardtreatmentforlocallyadvancedrectalcancer.Asubsetofrectalcanceriscausedbyadeficiencyinmismatchrepair.Becausemismatchrepair-deficientcolorectalcancerisresponsivetoprogrammeddeath1(PD-1)blockadeinthecontextofmetastaticdisease,itwashypothesizedthatcheckpointblockadecouldbeeffectiveinpatientswithmismatchrepair-deficient,locallyadvancedrectalcancer.Methods:Weinitiatedaprospectivephase2studyinwhichsingle-agentdostarlimab,ananti-PD-1monoclonalantibody,wasadministeredevery3weeksfor6monthsinpatientswithmismatchrepair-deficientstageIIorIIIrectaladenocarcinoma.Thistreatmentwastobefollowedbystandardchemoradiotherapyandsurgery.Patientswhohadaclinicalcompleteresponseaftercompletionofdostarlimabtherapywouldproceedwithoutchemoradiotherapyandsurgery.Theprimaryendpointsaresustainedclinicalcompleteresponse12monthsaftercompletionofdostarlimabtherapyorpathologicalcompleteresponseaftercompletionofdostarlimabtherapywithorwithoutchemoradiotherapyandoverallresponsetoneoadjuvantdostarlimabtherapywithorwithoutchemoradiotherapy.Results:Atotalof12patientshavecompletedtreatmentwithdostarlimabandhaveundergoneatleast6monthsoffollow-up.All12patients(100%;95%confidenceinterval,74to100)hadaclinicalcompleteresponse,withnoevidenceoftumoronmagneticresonanceimaging,18F-fluorodeoxyglucose-positron-emissiontomography,endoscopicevaluation,digitalrectalexamination,orbiopsy.Atthetimeofthisreport,nopatientshadreceivedchemoradiotherapyorundergonesurgery,andnocasesofprogressionorrecurrencehadbeenreportedduringfollow-up(range,6to25months).Noadverseeventsofgrade3orhigherhavebeenreported.Conclusions:Mismatchrepair-deficient,locallyadvancedrectalcancerwashighlysensitivetosingle-agentPD-1blockade.Longerfollow-upisneededtoassessthedurationofresponse.(FundedbytheSimonandEveColinFoundationandothers;ClinicalTrials.govnumber,NCT04165772.)