結(jié)節(jié)性紅斑

我們先來看一個病例：反復口腔潰瘍10年，伴外陰潰瘍和結(jié)節(jié)紅斑。近3月出現(xiàn)下肢皮膚潰瘍。下面是病人的圖片：查房后，醫(yī)生們認為病人可診斷白塞病，但要排除結(jié)核感染的硬紅斑。結(jié)核感染的“硬紅斑“與“結(jié)節(jié)性紅斑“有什么不同呢？-硬紅斑是皮膚結(jié)核的一種表現(xiàn)，通常與身體其他部位的結(jié)核病灶有關。-結(jié)節(jié)性紅斑可能與多種因素相關，包括感染（尤其是鏈球菌感染）、藥物、激素水平變化及系統(tǒng)性疾病等。-硬紅斑好發(fā)于雙小腿屈側(cè)。-結(jié)節(jié)性紅斑好發(fā)于雙小腿伸側(cè)。硬紅斑的結(jié)節(jié)可能出現(xiàn)破潰、流膿，而結(jié)節(jié)性紅斑的結(jié)節(jié)通常不會出現(xiàn)破潰。-硬紅斑主要是脂肪小葉性脂膜炎。-結(jié)節(jié)性紅斑是小葉間隔型脂膜炎。-硬紅斑常發(fā)生在小腿屈側(cè)皮下，深在，境界不清，硬而固定，無全身癥狀。-結(jié)節(jié)性紅斑常見于兩側(cè)小腿脛前，結(jié)節(jié)小而淺，急性發(fā)作時常伴有低熱、乏力等全身癥狀。

氨基酮戊酸光動力療法皮膚科臨床應用指南（2020版）【摘要】近年來氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）治療皮膚病在我國得到了廣泛應用和迅速發(fā)展。為進一步規(guī)范、指導、推動ALA-PDT在臨床上的應用，2020年中華醫(yī)學會皮膚性病學分會、中國康復醫(yī)學會皮膚病康復專業(yè)委員會聯(lián)合中國醫(yī)學裝備協(xié)會皮膚病與皮膚美容分會光醫(yī)學治療裝備學組再次組織從事ALA-PDT研究的相關專家在首版《氨基酮戊酸光動力療法臨床應用專家共識》的基礎上進行修訂、更新，制定了本版指南，供我國皮膚科醫(yī)師在進行ALA-PDT實踐時參考?！娟P鍵詞】氨基酮戊酸光動力療法；皮膚科；指南；臨床應用??氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是一種藥械結(jié)合的治療方法。1990年國外學者首先將ALA-PDT用于治療光線性角化?。ˋK）和基底細胞癌（BCC）[1]。1997年我國學者將ALA-PDT用于治療尿道尖銳濕疣和外生殖器尖銳濕疣[2-3]。2000年ALA-PDT被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療AK。隨后該療法在歐洲被用于治療鮑恩?。˙D）、淺表型和結(jié)節(jié)型BCC等[4]。2007年中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準ALA-PDT治療尖銳濕疣。2014年中華醫(yī)學會皮膚病分會光動力治療研究中心成立。2015年首版《氨基酮戊酸光動力療法臨床應用專家共識》發(fā)表[5]。近年來，ALA-PDT在皮膚科迅速發(fā)展，臨床研究顯示ALA-PDT治療中重度及重度痤瘡、光老化、光線性唇炎（AC）、鱗狀細胞癌（SCC）等其他非適應證皮膚病亦有顯著療效或特殊價值。本版指南專家組對ALA-PDT作用機制、治療方法、臨床應用、不良反應及其應對措施、注意事項及護理、療效評估進行了探討，達成了相對一致的專家意見，供皮膚科醫(yī)生臨床實踐時參考。一、作用機制光敏劑、光源、氧是光動力療法的三大要素。ALA-PDT所使用的光敏藥物ALA是一種天然的親水性小分子化合物，是血紅素合成途徑的前體物質(zhì)，本身沒有光敏性。當給予大量外源性ALA后，腫瘤細胞或增生旺盛細胞優(yōu)先選擇性吸收ALA，并經(jīng)過一系列酶促反應在線粒體內(nèi)生成大量光敏性物質(zhì)原卟啉Ⅸ（PpⅨ）。由于腫瘤細胞或增生旺盛細胞中膽色素原脫氨酶活性升高，PpⅨ生成增多，亞鐵螯合酶活性降低，PpⅨ轉(zhuǎn)化為血紅素減少，導致PpⅨ在病變細胞內(nèi)大量蓄積[6]。在特定波長的激發(fā)光源照射下PpⅨ被激活，吸收光能轉(zhuǎn)化給周邊氧分子，生成單態(tài)氧、氧自由基等活性氧物質(zhì)，發(fā)揮光動力效應（圖1）?；钚匝蹩芍苯託巳轭^瘤病毒（HPV）感染角質(zhì)形成細胞，激活局部抗病毒免疫，發(fā)揮尖銳濕疣治療作用[7]；亦可直接殺傷腫瘤細胞，損傷腫瘤血管，激活抗腫瘤免疫，發(fā)揮腫瘤治療作用[8]；活性氧還可損傷皮脂腺細胞、抑制皮脂過度分泌，調(diào)節(jié)免疫與炎癥反應，抑制痤瘡丙酸桿菌過度增殖，發(fā)揮治療痤瘡的作用[9]。圖1.ALA-PDT作用機制圖。二、治療方法（一）皮損預處理ALA-PDT治療皮膚病臨床操作時，ALA采用局部經(jīng)皮給藥，給藥前推薦對皮損進行預處理以增強ALA的透皮效率?？筛鶕?jù)皮損類型及病變特點選擇適宜的預處理方案：①普通預處理方案：清潔皮損表面，去除油脂、污垢、皮屑等。如采用潔面乳和溫水清潔面部皮膚，采用碘伏和生理鹽水清潔并消毒皮損及其周邊5cm區(qū)域；②強化預處理方案：采用刮匙、CO2激光等物理方法去除過度增生的表層皮損，或采用梅花針叩刺、滾輪微針、點陣激光等提高ALA的透皮吸收[10-11]。（二）ALA的配制和用量我國批準上市的ALA藥物是一種散劑，可根據(jù)需要選擇使用基質(zhì)乳膏、熱敏凝膠或注射用水配制成ALA乳膏、ALA凝膠或ALA溶液外敷給藥。此外，臨床給藥時ALA濃度和ALA用量均為重要指標[12]。ALA乳膏和ALA凝膠的用量由敷藥面積及敷藥厚度決定，推薦敷藥面積覆蓋皮損周邊0.5~1cm，推薦敷藥厚度1mm。若采用ALA溶液外敷，可將其浸潤于棉球或紗布上一次性給藥或在2h內(nèi)分多次完成給藥。ALA濃度可按照質(zhì)量百分濃度公式（ALA質(zhì)量/總質(zhì)量）進行計算，如以10％ALA為例，可將118mg（0.118g）外用鹽酸氨酮戊酸散（規(guī)格118mg/瓶）溶解于0.2mL（即0.2g）注射用水后加入0.862g基質(zhì)乳膏，所得ALA乳膏濃度為：0.118g/（0.118+0.2+0.862）g=10%；將118mg外用鹽酸氨酮戊酸散溶解于1.062g凝膠，所得ALA凝膠濃度為：0.118g/（0.118+1.062）g=10%；將118mg外用鹽酸氨酮戊酸散溶解于0.1.062mL（1.062g）注射用水，所得ALA溶液濃度為：0.118g/（0.118+1.062）g=10%。配制后的ALA穩(wěn)定性較差，故臨床應用時需新鮮配制，在4℃冷藏，保存時間不宜超過4h。（三）ALA-PDT光源及照光參數(shù)ALA-PDT傳統(tǒng)的激發(fā)光源主要有紅光（波長630nm～635nm）和藍光（波長410nm左右）。我國皮膚科多使用紅光作為照射光源，常用的光源發(fā)射器有半導體激光器、氦氖激光器、發(fā)光二極管（LED）光源等。腔道內(nèi)病變推薦采用帶有光纖的半導體激光、氦氖激光器或特制用于腔道的LED光源；對于體表多發(fā)、面積廣泛的病變推薦采用照射光斑大的LED光源。此外，日光作為一種復合光，亦可用作ALA-PDT的激發(fā)光源。以日光為激發(fā)光源的ALA-PDT被稱為日光光動力（DL-PDT），主要用于I~II級AK、中重度及重度痤瘡等面部皮膚病的治療。日光波長涵蓋PpⅨ的多個吸收峰，可在多個波段持續(xù)性激活PpⅨ產(chǎn)生光動力效應。DL-PDT與傳統(tǒng)光動力相比優(yōu)勢在于可明顯減輕光動力疼痛、縮短院內(nèi)就醫(yī)時間、照光時無需長時間固定姿勢，治療體驗更佳[13-14]。但DL-PDT受到地理位置、季節(jié)、天氣、發(fā)病部位等客觀因素制約，在條件適宜時可選擇性開展。確定激發(fā)光源后，還需規(guī)范ALA-PDT照光參數(shù)。ALA-PDT照光參數(shù)包括皮損表面實測的能量密度、功率密度和照光時間，三者之間的換算公式如下：照光時間（s）=能量密度（J/cm2）/功率密度（W/cm2）。如皮損治療目標能量密度為72J/cm2，皮損表面實測功率密度為60mW/cm2，則照光時間為：72J/cm2/0.06W/cm2=1200s，即20min。ALA-PDT的照光參數(shù)根據(jù)疾病性質(zhì)、皮損部位和形態(tài)不同而有所差異，目前臨床常用紅光光源的推薦能量密度和功率密度分別多在60～200J/cm2和40～150mW/cm2范圍內(nèi)。為進一步提高療效、降低不良反應，最佳參數(shù)仍在不斷探索優(yōu)化中。三、臨床應用近年，ALA-PDT的臨床應用越來越廣泛，可用于治療尖銳濕疣、AK、AC、BCC、BD、SCC、中重度及重度痤瘡、光老化等皮膚疾病。其主要臨床應用的證據(jù)分級及推薦等級（英國牛津大學循證醫(yī)學中心標準）如表1所示。表1.ALA-PDT主要臨床應用的證據(jù)分級及推薦等級ALA-PDT臨床應用前應仔細詢問病史，以下情況禁用：①對紅光等激發(fā)光源過敏；②卟啉癥患者或已知對卟啉過敏；③已知對局部用ALA乳膏、凝膠或溶液中任何一種成分過敏。以下情況慎用：①正在服用光敏性藥物；②患有光敏性疾?。虎廴焉锲诤筒溉槠趮D女。（一）尖銳濕疣尖銳濕疣是目前我國批準的ALA-PDT適應證，推薦等級A級，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級[15]。ALA-PDT治療尖銳濕疣的優(yōu)勢在于敷藥面積和照光面積大，可達到“面清除”效果，可清除亞臨床病灶和HPV潛伏感染細胞，治愈率高、復發(fā)率低[16-18]，而且創(chuàng)傷性小，治療后無瘢痕形成。ALA-PDT尤其對于腔道內(nèi)尖銳濕疣治療具有獨特優(yōu)勢，可治療傳統(tǒng)方法無法企及的腔道深部病灶，避免了傳統(tǒng)物理療法及手術可能導致的腔道穿孔和狹窄[2]。1.腔道內(nèi)尖銳濕疣：主要包括尿道、子宮頸、陰道、肛管尖銳濕疣。ALA-PDT可作為腔道內(nèi)尖銳濕疣的一線治療方法。推薦方案：①有條件可采用腔鏡（尿道鏡、陰道鏡、肛門鏡）協(xié)助診斷，對病灶進行定位；②將10％～20％ALA溶液或凝膠敷于病灶表面及其周邊1cm范圍內(nèi)，后尿道皮損治療可通過特定導管直接注入20%ALA溶液。封包腔道口以避光3h[16]；③敷藥結(jié)束后采用紅光照射（推薦能量密度范圍：100～150J/cm2，功率密度范圍：60～100mW/cm2），重點照射疣體部位；④治療后1周復診，病灶未完全消退則可重復治療；若3次治療后皮疹消退<50％[2]，建議聯(lián)合或換用其他治療方法。治療要點：尿道尖銳濕疣：①治療前進行宣教，避免因心理緊張出現(xiàn)排尿困難，對于老年女性患者還要特別注意治療后發(fā)生急性尿潴留；②敷藥前囑患者少飲水，排空尿液；③推薦630～635nm半導體激光器和柱狀彌散光纖；④治療后多飲水，定期排尿，預防尿道感染。宮頸尖銳濕疣：①治療前需要清除宮頸表面黏液；②有條件的醫(yī)院照光時可用帶有宮頸帽的光纖。肛管和陰道尖銳濕疣：①對肛管和陰道尖銳濕疣，由于腔道內(nèi)皺襞較多，易致ALA敷藥和光源照射不充分，推薦先予其他物理方法快速清除肉眼可見疣體后再予ALA-PDT治療；②肛管尖銳濕疣治療后注意保持大便通暢，預防肛裂；③觀察有無出血或痔瘡加重。2.外生殖器及肛周尖銳濕疣：特殊部位（如陰莖冠狀溝、小陰唇內(nèi)側(cè)等）、地毯狀分布、表面呈粉紅色、或多發(fā)較小的疣體可直接予ALA-PDT治療，清除疣體、亞臨床病灶和潛伏感染的細胞。非特殊部位、非多發(fā)、直徑>0.5cm或角化增厚型的疣體推薦先予其他物理方法快速清除肉眼可見疣體，之后再予ALA-PDT治療[19]。推薦方案：①治療前可采用強化預處理方案，如清潔病灶后對角化增厚型可采用CO2激光等物理方式去除表層疣體；②將10％～20％ALA乳膏、凝膠或溶液外敷于病變表面及其周邊至少1cm范圍內(nèi)，避光封包3～6h；③其余治療方案同腔道內(nèi)尖銳濕疣。3.ALA-PDT治療尖銳濕疣的療程和隨訪時間：對于初發(fā)病例：一般3～4次為一個療程；對于復發(fā)和頑固性的病例：一般4～6次為一個療程，必要時可以再增加療程。治療后隨訪6個月無復發(fā)可視為治愈。結(jié)合HPV定量檢測,有助于更準確地判斷治療終點和隨訪終點。（二）光線性角化?。ˋK）AK治療的關鍵是早診斷、早治療，以預防惡變和轉(zhuǎn)移，由于AK好發(fā)于頭面部等暴露部位，去除皮損的同時還需要兼顧美容效果。ALA-PDT可作為AK的首選治療方法之一，推薦等級A級，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級[20]，尤其適用于頭面部、多發(fā)性或大面積AK的治療[21]。為緩解疼痛，改善患者治療體驗，對于Ⅰ級或Ⅱ級AK的患者可考慮采用DL-PDT治療[13]。對于III級AK，ALA-PDT治療前需多點病理活檢明確診斷，在排除侵襲性SCC基礎上選用傳統(tǒng)紅光ALA-PDT治療。傳統(tǒng)紅光ALA-PDT推薦方案：①治療前采用強化預處理方案：清潔皮損后，采用梅花針叩刺、滾輪微針、點陣激光等提高ALA的透皮吸收，建議以皮損出現(xiàn)點狀出血為預處理終點；②新鮮配制10％～20%ALA乳膏、凝膠或溶液敷于皮損及其周邊1cm范圍，避光封包3～6h；③拭去皮損表面ALA藥物后，采用紅光照射（推薦能量密度范圍：100～150J/cm2，功率密度范圍：60～120mW/cm2）。對于區(qū)域性多發(fā)病變推薦LED光源照光；④每1~2周治療1次。如果1次治療后皮損未完全消退，可重復治療。一個療程總治療次數(shù)一般不超過6次[22]。DL-PDT推薦方案：①選擇晴朗或者多云天氣時開展治療；②預處理皮損后，在曝光部位涂抹SPF20~30的化學防曬霜；③新鮮配制10％～20%ALA乳膏或凝膠敷于皮損及其周邊1cm范圍，敷藥厚度1mm，室內(nèi)避光30min；④保留ALA乳膏或凝膠于皮損上，移步至室外或陽光房內(nèi)，將皮損部位充分暴露于陽光下照射2h，完成后清洗、拭去ALA藥物。在保障醫(yī)患溝通渠道暢通的前提下，DL-PDT陽光照射亦可在院外完成，以縮短患者的院內(nèi)等候時間；⑤每1~2周治療1次。如果1次治療后皮損未完全消退，可重復治療。一個療程總治療次數(shù)一般不超過6次。（三）光線性唇炎（AC）AC被認為是發(fā)生在唇部的癌前病變，有學者認為AC是一種特殊類型的AK，因其發(fā)展為SCC的概率更高，早期診治尤為重要[23]。AC發(fā)生部位特殊，ALA-PDT治療AC皮損清除率較高、美容效果好，推薦等級B級，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅱ級[24]，必要時亦可聯(lián)合激光或咪喹莫特乳膏外用以增強療效[25]。AC在治療前需多點病理活檢明確診斷，排除侵襲性SCC，治療后需要密切隨訪有無SCC發(fā)生，對于合并SCC的AC需要進一步加強規(guī)范化治療，可選擇手術切除或手術治療聯(lián)合ALA-PDT。推薦方案：同傳統(tǒng)紅光ALA-PDT治療AK推薦方案。（四）基底細胞癌（BCC）ALA-PDT可作為淺表型BCC及侵襲深度<2mm的結(jié)節(jié)型BCC的臨床治療方法，具有與手術療法相當?shù)寞熜?，且美容效果更佳[21]，推薦等級A級，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級[26]。其他類型BCC建議首選手術治療，部位特殊、腫瘤多發(fā)、無法耐受手術或?qū)γ廊菀蟾叩腂CC患者也可嘗試使用ALA-PDT[27]。推薦方案：①治療前采用強化預處理方案：清潔皮損后，淺表型BCC預處理同AK，結(jié)節(jié)型BCC使用刮勺、CO2激光或手術去除表層腫瘤；②新鮮配制10％～20%ALA乳膏、凝膠或溶液敷于皮損及其周邊1cm范圍，避光封包3～6h；③拭去皮損表面ALA藥物后，采用紅光照射（推薦能量密度范圍：100～200J/cm2，功率密度范圍：60～150mW/cm2）；④每1~2周治療一次。如果2次治療后2周，若皮損無明顯改善，建議選擇其他治療方法，若皮損有改善但未完全消退，可重復治療。一個療程總治療次數(shù)一般不超過6次。（五）鮑恩病（原位SCC，BD）ALA-PDT治療BD主要用于不能耐受手術，或因特殊部位手術切除后影響美觀和功能等原因不適宜或不愿接受手術，并愿意承擔保守治療相應風險的病例[21]，推薦等級A級，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級[28]。治療前需多點病理活檢明確診斷，排除侵襲性SCC，并進行全身系統(tǒng)檢查排除轉(zhuǎn)移的可能。對于皮損直徑>2cm不推薦ALA-PDT作為首選治療[29]。若6次治療后皮損清除率未超過50%建議更換治療方法。推薦方案：同ALA-PDT治療BCC推薦方案。（六）鱗狀細胞癌（SCC）SCC首選手術治療，但對于由AK或AC進展而來的、早期微灶浸潤型、發(fā)病部位特殊、腫瘤多發(fā)、傳統(tǒng)治療困難的高分化SCC可以考慮ALA-PDT治療[30]，推薦等級B級，循證醫(yī)學證據(jù)II級[31]。ALA-PDT亦可用于SCC手術切除后的鞏固治療，以進一步清除潛在微小病灶[32]。此外，ALA-PDT還可用于其他治療方法不宜實施或治療無效的晚期SCC的姑息性治療，以提高患者生活質(zhì)量[33]。ALA-PDT治療SCC后應嚴格密切隨訪。推薦方案：參考ALA-PDT治療BCC推薦方案。（七）中重度及重度痤瘡ALA-PDT治療中重度和重度痤瘡（Pillsbury分級：III～IV級）療效顯著，療程短，推薦等級A級，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級[34-35]。本指南專家組推薦ALA-PDT可作為中重度及重度痤瘡的一線的可選擇治療之一[36]，尤其適用于不能耐受或不愿接受系統(tǒng)應用抗生素和維A酸類藥物或其他治療方法效果不佳的病例[37-38]。推薦方案：①治療前采用普通預處理方案，對結(jié)節(jié)和囊腫皮損可采取強化預處理方案，如采用梅花針叩刺、滾輪微針、點陣激光等提高ALA的透皮吸收；②新鮮配制5％ALA、凝膠或溶液，并將其敷于皮損處，避光封包1～1.5h[38]；③拭去皮損表面ALA藥物后，推薦采用LED光源紅光對皮損處進行整體照光（推薦能量密度范圍：60～126J/cm2，功率密度范圍：40～100mW/cm2）；④如果治療后皮損未明顯改善，可重復治療。一個療程總治療次數(shù)一般不超過6次。根據(jù)治療后反應確定兩次治療的間隔時間，一般為1～2周，在前次治療反應基本消退后進行下次治療；⑤病灶明顯改善后可予其他方法繼續(xù)鞏固治療。痤瘡治療的注意事項：①治療前注意宣教，告知患者ALA-PDT治療痤瘡原理、治療過程、可能出現(xiàn)的主要不良反應及應對措施；②ALA-PDT與其他治療方法一樣可能在治療后出現(xiàn)反應性痤瘡，主要出現(xiàn)在首次治療后，隨著病情改善逐次減輕；③對于疼痛或反應性痤瘡明顯者，二次治療時可以適當縮短ALA敷藥時間；④治療后注意冰敷、保濕、防曬，有利于減少不良反應、促進皮膚屏障修復；⑤雖然ALA-PDT對于II級痤瘡的炎性皮疹也有療效，但是考慮到治療成本及不良反應，目前并不推薦該療法用于治療II級痤瘡。（八）光老化光老化是皮膚衰老的主要形式，由長期紫外線照射所致，主要表現(xiàn)為面部皮膚粗糙、松弛、皺紋、色素沉著或毛細血管擴張等。ALA-PDT可增強真皮成纖維細胞活性、促進膠原新生、選擇性剝脫過度增生的表皮細胞，改善毛細血管擴張，減少色素沉著，具有嫩膚作用，可用于治療皮膚光老化[39-41]，推薦等級A級，循證醫(yī)學證據(jù)Ⅰ級[42]。但合并黃褐斑的患者治療時需避開黃褐斑皮損部位。推薦方案：①治療前采用普通預處理方案對面部進行預處理，新鮮配制5％～10%ALA乳膏、凝膠或溶液敷于面部皮膚，避光封包1～3h；②采用LED光源紅光照射（推薦能量密度范圍：80～120J/cm2，功率密度范圍：40～100mW/cm2），或強脈沖光（560nm～640nm,16～19J/cm2，雙脈沖，脈沖寬度3.0～6.0ms，脈沖延遲25～40ms）照射[43]。若光老化合并雀斑、毛細血管擴張則優(yōu)選強脈沖光[44-45]；③每4周治療1次，推薦連續(xù)治療3次以上，必要時重復治療。（九）其他非適應證臨床應用：除上述疾病外，已有諸多文獻報道ALA-PDT療法對鮑恩樣丘疹病、尋常疣、扁平疣、跖疣、角化棘皮瘤、增殖性紅斑、乳房Paget病、乳房外Paget病、玫瑰痤瘡、頭部膿腫性穿掘性毛囊周圍炎、化膿性汗腺炎、皮脂溢出、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、結(jié)節(jié)性硬化、疣狀表皮痣、部分細菌或真菌感染性皮膚病等也有一定療效[46-48]?？紤]到與手術相比，ALA-PDT單次治療不夠徹底，常需多次治療。與外用藥物及其他傳統(tǒng)物理治療方法相比，ALA-PDT費用較高。所以，以上疾病建議在傳統(tǒng)治療方法療效不佳或者實施困難的情況下嘗試采用ALA-PDT治療。四、不良反應及其應對措施ALA-PDT可出現(xiàn)的不良反應如表2所示。表2.ALA-PDT不良反應分類（一）疼痛：治療中疼痛是ALA-PDT的主要不良反應，通常在照光開始后數(shù)分鐘達到頂峰，在照光結(jié)束后消失或減輕，影響患者治療體驗。ALA-PDT治療中疼痛的產(chǎn)生與照光時大量活性氧的生成有關，其具體產(chǎn)生機制尚不明確，疼痛程度則與病變類型、皮損部位、皮損面積、照光參數(shù)相關[49-50]。疼痛管理是ALA-PDT治療皮膚病的重要內(nèi)容[49]，推薦照光時對患者進行疼痛數(shù)字評分（NPRS，0～10分），并按照疼痛分級如表3所示采取相應的處理方案。表3.ALA-PDT疼痛的分級處理方案?（二）其他常見局部不良反應：ALA-PDT治療后局部可能會先后出現(xiàn)急性期和恢復期不良反應，常見的急性期不良反應包括紅斑、水腫、瘙癢、燒灼感、治療后疼痛、滲出和膿皰，恢復期不良反應包括干燥、結(jié)痂和色素沉著[51-52]。急性期不良反應常自治療后即刻逐漸出現(xiàn)，對于紅斑、水腫、瘙癢、燒灼感可予以局部冰袋冰敷降溫，外涂保濕劑保濕，瘙癢嚴重時可口服抗組胺藥物對癥治療，燒灼感或治療后疼痛明顯時可口服曲馬多等止痛藥。有滲出和膿皰時需要局部保持干燥、清潔，避免繼發(fā)感染?；謴推诓涣挤磻Ｗ灾委熀?天發(fā)生，①干燥：推薦外用保濕劑治療，②結(jié)痂：可待二次治療預處理時去除，③色素沉著：應避免日曬。需要指出的是，治療后出現(xiàn)的輕中度紅斑、水腫、瘙癢、滲出、干燥、結(jié)痂等局部反應也是ALA-PDT治療反應，是ALA-PDT起效過程中的正常反應。若局部反應癥狀嚴重或持續(xù)不緩解者建議醫(yī)院及時復診、對癥治療。（三）少見局部不良反應：ALA-PDT后局部偶有水皰、糜爛、潰瘍、皮炎、色素減退等不良反應[53]。對于水皰、糜爛、潰瘍應加強創(chuàng)面保護，必要時給予抗生素乳膏、紅外線光療等對癥治療。對于皮炎可予弱效激素乳膏短期局部外用。色素減退大部分患者可逐漸恢復，可予隨訪觀察。（四）罕見不良反應：有報道顯示ALA-PDT治療后出現(xiàn)蕁麻疹、高血壓、銀屑病、尋常型天皰瘡、局限性大皰性類天皰瘡等罕見不良反應[54-56]，治療隨訪過程中需給予關注。五、注意事項及護理ALA-PDT治療前做好醫(yī)患溝通，詳細告知治療流程、治療費用和可能的不良反應，并簽署知情同意書。治療后囑咐患者保持治療部位清潔干燥。對于頭面部等曝光部位需要嚴格防曬，48h內(nèi)減少室外活動及室內(nèi)強光源暴露。面部治療后推薦使用保濕劑及光電術后修復產(chǎn)品促進皮膚屏障修復，避免使用刺激性外用藥物、產(chǎn)品。對于尿道、肛門、生殖器部位治療后建議穿著寬松底褲，適當多飲水，進食粗纖維食物，如有皮膚黏膜感染、排尿困難、肛裂、痔瘡、排便困難等情況發(fā)生，及時就醫(yī)對癥治療。六、療效評估ALA-PDT治療前后應定期評估皮損變化，每次評估都需要拍攝照片作為客觀的評判依據(jù)，有條件的醫(yī)院可采用皮膚鏡或皮膚CT等無創(chuàng)診斷方法進一步協(xié)助評估，并與患者積極溝通，使其對療效有合理的期望、正確的判斷。部分疾病治療結(jié)束后應進行隨訪，尖銳濕疣等HPV相關性疾病建議隨訪6個月，AK、AC、BCC、BD、SCC、硬化性苔蘚等皮膚腫瘤、癌前病變或有癌變風險的皮膚疾病應終生隨訪。七、小結(jié)與展望本版指南規(guī)范了ALA-PDT臨床應用方案，強調(diào)了相關注意事項，并對不良反應的應對措施給出規(guī)范性建議，希望有助于臨床皮膚科醫(yī)生更好地開展ALA-PDT。隨著對ALA-PDT研究的逐漸深入，其非適應證應用在不斷擴增，治療參數(shù)亦得到不斷優(yōu)化發(fā)展。從傳統(tǒng)紅光ALA-PDT到DL-PDT，到現(xiàn)今我國學者正在開展的無痛ALA-PDT臨床研究，ALA-PDT的疼痛問題正在被克服。ALA-PDT正向著適用范圍更廣、療效更佳、不良反應更小的方向不斷優(yōu)化發(fā)展。?免責聲明：本指南基于現(xiàn)有研究結(jié)果制定，臨床遇有特殊情況時可不必完全參照。利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。????????????????????????????????????????參考文獻[1].???KennedyJC,PottierRH,ProssDC.PhotodynamictherapywithendogenousprotoporphyrinIX:basicprinciplesandpresentclinicalexperience.?JPhotochemPhotobiolB.1990;6(1-2):143-148.doi:10.1016/1011-1344(90)85083-9[2].???WangXL,WangHW,WangHS,etal.Topical5-aminolaevulinicacid-photodynamictherapyforthetreatmentofurethralcondylomataacuminata.?BrJDermatol.2004;151(4):880-885.doi:10.1111/j.1365-2133.2004.06189.x[3].???涂平,鄭和義,顧恒,等.外用鹽酸氨基酮戊酸光動力療法治療尖銳濕疣多中心隨機對照研究[J].中華皮膚科雜志,2007,40(2):67-70.doi:10.3760/j.issn:0412-4030.2007.02.001[4].???MortonCA,SzeimiesRM,Basset-SeguinN,etal.EuropeanDermatologyForumguidelinesontopicalphotodynamictherapy2019Part1:treatmentdeliveryandestablishedindications-actinickeratoses,Bowen'sdiseaseandbasalcellcarcinomas.?JEurAcadDermatolVenereol.2019;33(12):2225-2238.doi:10.1111/jdv.16017[5].???中華醫(yī)學會皮膚性病學分會光動力治療研究中心.氨基酮戊酸光動力療法臨床應用專家共識[J].中華皮膚科雜志,2015,48(10):675-678.doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.10.001[6].???王秀麗,王宏偉.光動力皮膚科實戰(zhàn)口袋書[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2016:20-21.[7].???XieJ,WangS,LiZ,etal.5-aminolevulinicacidphotodynamictherapyreducesHPVviralloadviaautophagyandapoptosisbymodulatingRas/Raf/MEK/ERKandPI3K/AKTpathwaysinHeLacells.?JPhotochemPhotobiolB.2019;194:46-55.doi:10.1016/j.jphotobiol.2019.03.012[8].???JiJ,WangP,ZhouQ,etal.CCL8enhancessensitivityofcutaneoussquamouscellcarcinomatophotodynamictherapybyrecruitingM1macrophages.?PhotodiagnosisPhotodynTher.2019;26:235-243.doi:10.1016/j.pdpdt.2019.03.014[9].???DingHL,WangXL,WangHW,etal.Successfultreatmentofrefractoryfacialacneusingrepeatshort-cycleALA-PDT:Casestudy.?PhotodiagnosisPhotodynTher.2011;8(4):343-346.doi:10.1016/j.pdpdt.2011.07.003[10].?????????????王佩茹,張玲琳,周忠霞,等.梅花針叩刺增強氨基酮戊酸光動力治療光線性角化病、基底細胞癌、鱗狀細胞癌的研究[J].中華皮膚科雜志,2015,48(2):80-84.doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.003[11].?????????????BayC,LercheCM,FerrickB,etal.ComparisonofPhysicalPretreatmentRegimenstoEnhanceProtoporphyrinIXUptakeinPhotodynamicTherapy:ARandomizedClinicalTrial.?JAMADermatol.2017;153(4):270-278.doi:10.1001/jamadermatol.2016.5268[12].?????????????黃丹,鞠梅,錢伊弘,等.20％氨基酮戊酸光動力治療外陰尖銳濕疣量效關系臨床研究.中華皮膚科雜志,2014,47(7):503-505.doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.07.015[13].?????????????ZhuL,WangP,ZhangG,etal.Conventionalversusdaylightphotodynamictherapyforactinickeratosis:ArandomizedandprospectivestudyinChina.?PhotodiagnosisPhotodynTher.2018;24:366-371.doi:10.1016/j.pdpdt.2018.10.010[14].?????????????HeerfordtIM,WulfHC.Daylightphotodynamictherapyofactinickeratosiswithoutcurettageisaseffectiveaswithcurettage:arandomizedclinicaltrial.?JEurAcadDermatolVenereol.2019;33(11):2058-2061.doi:10.1111/jdv.15744[15].?????????????YingZ,LiX,DangH.5-aminolevulinicacid-basedphotodynamictherapyforthetreatmentofcondylomataacuminatainChinesepatients:ameta-analysis.?PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed.2013;29(3):149-159.doi:10.1111/phpp.12043[16].?????????????WangXL,WangHW,HuangZ,etal.StudyofprotoporphyrinIX(PpIX)pharmacokineticsaftertopicalapplicationof5-aminolevulinicacidinurethralcondylomataacuminata.?PhotochemPhotobiol.2007;83(5):1069-1073.doi:10.1111/j.1751-1097.2007.00178.x[17].?????????????WangHW,WangXL,ZhangLL,etal.Aminolevulinicacid(ALA)-assistedphotodynamicdiagnosisofsubclinicalandlatentHPVinfectionofexternalgenitalregion.?PhotodiagnosisPhotodynTher.2008;5(4):251-255.doi:10.1016/j.pdpdt.2008.11.004[18].?????????????ChenK,ChangBZ,JuM,etal.ComparativestudyofphotodynamictherapyvsCO2laservaporizationintreatmentofcondylomataacuminata:arandomizedclinicaltrial.?BrJDermatol.2007;156(3):516-520.doi:10.1111/j.1365-2133.2006.07648.x[19].?????????????顧恒,陳磊,鞠梅,等.5-氨基酮戊酸光動力療法聯(lián)合CO_2激光降低尖銳濕疣復發(fā)的臨床觀察[J].中華皮膚科雜志,2009,42(11):802-803.doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2009.11.039[20].?????????????PatelG,ArmstrongAW,EisenDB.Efficacyofphotodynamictherapyvsotherinterventionsinrandomizedclinicaltrialsforthetreatmentofactinickeratoses:asystematicreviewandmeta-analysis.?JAMADermatol.2014;150(12):1281-1288.doi:10.1001/jamadermatol.2014.1253[21].?????????????王宏偉,王秀麗,過明霞,等.5-氨基酮戊酸乳膏光動力療法治療皮膚癌前病變和皮膚原位癌[J].中華皮膚科雜志,2006,39(3):137-139.doi:10.3760/j.issn:0412-4030.2006.03.006[22].?????????????RkeinAM,OzogDM.Photodynamictherapy.?DermatolClin.2014;32(3):415-x.doi:10.1016/j.det.2014.03.009[23].?????????????Rodríguez-BlancoI,Flórezá,Paredes-SuárezC,etal.ActinicCheilitisPrevalenceandRiskFactors:ACross-sectional,MulticentreStudyinaPopulationAged45YearsandOverinNorth-westSpain.?ActaDermVenereol.2018;98(10):970-974.doi:10.2340/00015555-3014[24].?????????????ChoiSH,KimKH,SongKH.Efficacyofablativefractionallaser-assistedphotodynamictherapyforthetreatmentofactiniccheilitis:12-monthfollow-upresultsofaprospective,randomized,comparativetrial.?BrJDermatol.2015;173(1):184-191.doi:10.1111/bjd.13542[25].?????????????RadakovicS,DanglM,TanewA.5-Aminolevulinicacidpatch(Alacare)photodynamictherapyforactin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導語：沙利度胺在皮膚疾病中適應癥、使用方法和注意事項。沙利度胺又名反應停、酞咪脈啶酮、沙利竇邁、賽得（Thado），是研制抗菌藥物過程中發(fā)現(xiàn)的一種具有中樞抑制作用的藥物。沙利度胺曾經(jīng)作為抗妊娠嘔吐反應藥物在歐洲和日本被廣泛使用，投入使用后不久，數(shù)據(jù)顯示使用該藥物的孕婦的流產(chǎn)率和海豹肢癥畸胎率上升，致使該藥物退出市場，該事件被稱為反應停事件。后來研究發(fā)現(xiàn)該藥物有兩種對映異構(gòu)體，其中的R構(gòu)型是安全的，而S構(gòu)型有致畸型作用。但此前科學界沒有意識到兩種構(gòu)型在人體內(nèi)有不同的生理活性。經(jīng)一番改頭換面，曾導致萬余名畸形嬰兒出生的沙利度胺再度進入醫(yī)療市場。不過這次，沙利度胺不再作為孕婦抗妊娠反應藥物使用，而是用于多種癌癥、炎癥或與自身免疫相關的疾病中。皮膚疾病有很多疾病也會用到沙利度胺，而且治療效果尚佳。本文介紹一下沙利度胺在皮膚科的應用及超說明書用藥情況。一、沙利度胺可治療的皮膚疾病1.麻風結(jié)節(jié)性紅斑1965年，Sheskin發(fā)現(xiàn)沙利度胺對麻風病患者的自體免疫癥狀有治療作用，這也是美國FDA批準的沙利度胺唯一的適應癥。Ⅱ型麻風反應是一種免疫復合物介導的反應，其特點是TNF-α和IFN-γ水平升高，而沙利度胺可以抑制TNF-α和IFN-γ，從而抑制Ⅱ型麻風反應，對麻風結(jié)節(jié)性紅斑非常有效。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，有效率可達90%以上，在數(shù)天內(nèi)即可改善癥狀，2周內(nèi)可達完全緩解，但是全身癥狀和體征可能需要更長時間才能改善。劑量：300-400mg/d可以在48h內(nèi)控制癥狀，建議維持初始劑量持續(xù)2周，如果癥狀沒有反復，每2-4周減量50mg，維持量為50-100mg/d。2.卡波西肉瘤無論是普通的卡波西肉瘤還是AIDS相關的卡波西肉瘤，沙利度胺都有效。200mg/d連續(xù)3周，卡波西肉瘤可迅速縮小。3.口腔潰瘍阿弗他口腔潰瘍可自愈，沙利度胺用于治療重癥和頑固性的口腔和生殖器潰瘍。HIV感染的口腔潰瘍，沙利度胺200mg/d治療4周，55%的患者口腔潰瘍?nèi)?，但是部分患者停?月后復發(fā)。4.白塞病沙利度胺可以顯著快速改善白塞病癥狀，潰瘍愈合，復發(fā)率低。但是對眼部癥狀和關節(jié)炎效果不大。劑量：400mg/d連續(xù)5天，200mg/d連續(xù)15-60天。隨機雙盲對照試驗表明，100mg/d與300mg/d療效相似。考慮到最小毒性和副作用，有人認為50mg/d最安全有效，60%的患者在2-3天后癥狀可以緩解。5.結(jié)節(jié)性癢疹沙利度胺可以作為其他治療方法的替代方案，對HIV陽性的結(jié)節(jié)性癢疹患者同樣有效。劑量：50-100mg/d，1月后無效可增加至100-300mg/d。6.光化性癢疹初始劑量300mg/d，每50天減量15mg，維持劑量50-100mg/周。2周-2月內(nèi)癥狀可以改善，停藥后易復發(fā)。7.扁平苔蘚重癥難治性扁平苔蘚可用沙利度胺治療，劑量為25-300mg/d，平均4周內(nèi)開始消退，3個月內(nèi)完全緩解，隨訪6個月未見復發(fā)。建議沙利度胺用于其他藥物無效的頑固性病例，初始劑量為100mg/d，療程3-4個月。8.硬化性粘液水腫少數(shù)病例報道使用100-200mg/d的沙利度胺治療硬化性粘液水腫有效。9.類脂質(zhì)漸進性壞死有病例報道稱150mg/d的沙利度胺治療類脂質(zhì)漸進性壞死，4個月后癥狀明顯改善。減量至50mg/d，1年后皮損完全消退，進一步減量至50mg，每周兩次，治療2年后無不良反應和復發(fā)。10.移植物抗宿主病沙利度胺可以有效治療急性和慢性移植物抗宿主病，尤其是在潑尼松和環(huán)孢素治療無效的情況有用。沙利度胺可以作為異種基因骨骼移植后的慢性移植物抗宿主病的預防用藥。11.盤狀紅斑狼瘡作用機制是穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細胞產(chǎn)生羥基和自由基，抑制免疫球蛋白M的合成和沉積，抑制中性粒細胞的趨化和巨噬細胞的吞噬功能。劑量：400mg/d，維持劑量25-50mg/d。12.系統(tǒng)性紅斑狼瘡沙利度胺可以作為SLE輔助用藥，尤其對SLE的皮膚癥狀的改善效果更好，對于常規(guī)治療方法無效的SLE也有效果。13.干燥綜合征通過減少HLA-DR受體，腫瘤壞死因子受體、CXCRI和CXCRII的表達而起作用。14.結(jié)節(jié)病沙利度胺可以作為對常規(guī)治療方法無效的皮膚結(jié)節(jié)病的替代用藥，可以改善結(jié)節(jié)性皮損壞疽性膿皮病對于難治性的壞疽性膿皮病，沙利度胺有效，但需要維持很長時間以防止復發(fā)。15.口腔癌前病變和口腔癌沙利度胺可以治療口腔癌，特別是繼發(fā)于其他疾病的口腔癌，如口腔扁平苔蘚、DLE，但需要更多的研究和臨床試驗。16.其他沙利度胺還可以應用到以下多種皮膚病。1型冷球蛋白血癥性血管炎Wegeners肉芽腫復發(fā)性利什曼病冷凝集素病免疫復合性血管炎良性皮膚淋巴樣增生遲發(fā)性皮膚卟啉癥癢疹性大皰性表皮松解癥Weber-Christian病竇性組織細胞增生伴巨大淋巴增生癥克羅恩病的難治性外陰潰瘍癌性惡病質(zhì)結(jié)核相關的消瘦神經(jīng)性疼痛穿孔性毛囊炎Schnitzler綜合征等二、劑量成人劑量50-100mg/d，某些情況下可用到400mg/d。兒童為3-9.5mg/kg/d/。各個疾病的具體劑量如下表三、不良反應致畸是最常見的不良反應。常見的不良反應有口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩暈、皮疹、便秘、惡心、腹痛、面部浮腫，可能會引起多發(fā)性神經(jīng)炎、過敏反應等。四、藥物相互作用本品能增強其他中樞抑制劑，尤其是巴比妥類藥的作用。與地塞米松合用發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥的危險性增加。五、禁忌癥絕對禁忌是對沙利度胺過敏、妊娠和周圍神經(jīng)病變。肝功和腎功不全、神經(jīng)功能紊亂、胃腸功能不全、高血壓和甲狀腺功能減退患者也應慎用。七、監(jiān)測項目1.療前知情同意，向患者詳細說明可能的不良反應。女性服藥前后1個月內(nèi)避孕。由于沙利度胺對精子發(fā)育影響尚不清楚，男性治療前后1月內(nèi)建議也避育。治療前進行全面檢查，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)檢查。除常規(guī)檢查外，還應進行一些特定的檢查，如妊娠、血常規(guī)、HIV、肌電圖或神經(jīng)傳導速度等檢查。2.治療期間神經(jīng)系統(tǒng)檢查1次/月，連續(xù)3月，后每隔6個月進行一次。每半年檢查一次肌電圖或神經(jīng)傳導速度檢查一次，或每增加10g累積量時重復檢查一次。HIV陽性患者，須在每1和3個月時行HIVRNA檢查，之后每3個月重復一次。不建議治療期間獻血。3.停藥指征如果出現(xiàn)以下情況，建議停止治療?；颊咭缽男圆钊焉锔杏X異常感覺神經(jīng)動作電位下降40%以上中性粒細胞絕對計數(shù)不足750/ml八、后記1.沙利度胺發(fā)展歷史1953年，瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發(fā)一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗顯示沙利度胺并無任何抑菌活性，ciba便放棄了對它的進一步研究。在Ciba選擇放棄的同時，聯(lián)邦德國（西德）藥廠格蘭泰（GrünenthalGmbH）開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦害喜等妊娠反應。1957年10月，反應停正式投放歐洲市場，不久后進入日本市場，由大日本制藥（現(xiàn)在的大日本住友制藥）生產(chǎn)。在此后的不到一年內(nèi)，反應停風靡歐洲、日本、非洲、澳洲和拉丁美洲。1960年，有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)歐洲新生兒畸形比率異常升高，當這一數(shù)據(jù)引起大多數(shù)人注意之后，有學者展開了流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)新生兒畸形的發(fā)生率與沙利度胺的銷售量呈現(xiàn)一定的相關性，遂對反應停的安全性產(chǎn)生懷疑。在之后的毒理學研究顯示，沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性。1961年11月，格蘭泰撤回聯(lián)邦德國市場上所有反應停，不久其他國家也相繼停售，期間由于沙利度胺有萬余名畸形胎兒出生。由于這一事件，格蘭泰支付了1.1億西德馬克的賠償。這一事件被稱作反應停事件，該事件讓科學界意識到藥物的立體異構(gòu)體在人體內(nèi)有不同的生理活性，也對人們認識藥物不良反應以及建立完善的藥品審批和不良反應檢測制度起到了重要作用。1965年，一名以色列醫(yī)生發(fā)現(xiàn)反應停對麻風病患者的自體免疫癥狀有治療作用，此后的研究顯示，沙利度胺對卡波濟氏肉瘤、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤等具治療作用。進一步的研究顯示，沙利度胺分子結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，從而形成兩種光學異構(gòu)體，其中構(gòu)型R-（+）的結(jié)構(gòu)有中樞鎮(zhèn)靜作用，另一種構(gòu)型S-（-）的對映體則有強烈的致畸性，通過分離手性異構(gòu)體可以將沙利度胺的致畸性風險降至最低。1998年7月16日，美國聯(lián)邦食品和藥品管理局批準沙利度胺作為一種治療麻風結(jié)節(jié)性紅斑的藥物上市銷售。2.作用機制沙利度胺的確切作用機制尚未完全明確，可能的機制有以下幾個方面。a抗炎和免疫調(diào)節(jié)沙利度胺大部分生物學效應與其抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抑制血管生成有關。沙利度胺可以抑制淋巴細胞和中性粒細胞的趨化作用，并調(diào)節(jié)細胞因子而抑制中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬功能。沙利度胺通過促進TNF-α信使RNA的降解而抑制TNF-α。沙利度胺還可以減少輔助性T細胞數(shù)量，增加CD8+T細胞數(shù)量，從而降低CD4+/CD8+的比率。b抗腫瘤沙利度胺通過抑制血管內(nèi)皮生長因子及抑制血管生成而具有抑制腫瘤作用，同時沙利度胺還有止吐作用，可以作為癌癥患者化療的止吐藥。c鎮(zhèn)靜催眠作用沙利度胺的鎮(zhèn)靜作用不伴隨麻醉作用。d其他沙利度胺可以減少細胞粘附分子和主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）MHC-Ⅱ類抗原的表達。抑制前列腺素E2和F2、組胺、血清素和乙酰膽堿。參考文獻HassanI.Thalidomideindermatology:revisited.IndianJDermatol.2015SharmaD.Thalidomideforthetreatmentofchronicrefractorypruritus.JAmAcadDermatol.2016ChenM.Innovativeusesofthalidomide.DermatolClin.2010PaghdalKV.Thalidomideanditsdermatologicuses.ActaDermatovenerolCroat.2007PerriAJ3rd,.Areviewofthalidomide‘shistoryandcurrentdermatologicalapplications.DermatolOnlineJ.2003WinesNY.Thalidomideindermatology.AustralasJDermatol.2002

最近咨詢有遇到這個問題，相關病名有爭議，所以首先詳細講解下關于結(jié)節(jié)性血管炎疾病的內(nèi)容。便于大家理解。硬紅斑是一種比較少見的以皮下脂肪組織改變?yōu)橹鞯难装Y性疾?。ㄖぱ祝?。分3個臨床亞型：結(jié)核病相關；與其他疾病或藥物相關的；特發(fā)性。硬紅斑與結(jié)節(jié)性血管炎密切相關或等同。過去，硬紅斑指與結(jié)核病相關的病例，結(jié)節(jié)性血管炎指非結(jié)核病相關的病例。也有醫(yī)生認為硬紅斑是結(jié)節(jié)性血管炎中與結(jié)核相關的病例。發(fā)病機制上，并沒有十分清晰。硬紅斑被認為是一種免疫介導的超敏反應。因為有血管炎，所以內(nèi)皮細胞抗原可能是細胞介導性細胞毒作用的靶標。有明確病因的，包括結(jié)核病、血栓性靜脈炎、自身免疫性疾病、炎癥性腸病、血液病、細菌感染、分枝桿菌感染等。藥物有依那西普、丙硫氧嘧啶。除此外，為特發(fā)性，病因不明。參考：UP TO DATE ：Erythema induratum(nodular vasculitis)

１、結(jié)節(jié)性紅斑：本質(zhì)是發(fā)生于皮下脂肪小葉間隔的炎癥性疾病（脂膜炎）病因復雜，發(fā)病可能與鏈球菌感染、藥物反應、惡性疾病、免疫功能紊亂等因素有關。也可能是某些潛在性疾病的臨床表現(xiàn)之一。多見于20-30歲青年女性，皮損部位：好發(fā)于小腿的伸側(cè)，其次是大腿、前臂等處。皮疹特點：紅斑結(jié)節(jié)的顏色更鮮艷，疼痛更明顯，伴觸痛壓痛，結(jié)節(jié)不破潰不軟化，一般經(jīng)過3-6周可自行消退，消退后不留痕跡，但可以再發(fā)。前驅(qū)癥狀：起皮疹之前的１－２周有咽痛、扁桃體炎、感冒不適等呼吸道感染的癥狀?；炑良涌?、Ｃ反應蛋白增高、PPD實驗陰性。組織病理：以脂肪間隔炎癥為主，脂肪小葉改變較輕微，血管炎改變不明顯，無壞死病灶。治療原則：糖皮質(zhì)激素和抗感染治療有效，也可以應用DDS，非甾體抗炎藥、氯喹、碘化鉀等藥物，一般不用抗結(jié)核藥物。 2、硬紅斑，又稱Bazin病、Bazin硬紅斑（巴怎），或者硬結(jié)性皮膚結(jié)核，屬于一種結(jié)核疹，多見于青年女性，主要是小腿下部屈側(cè)的紅斑結(jié)節(jié)，皮膚略微高起，對稱分布，結(jié)節(jié)呈暗紅色，浸潤明顯，界限不清楚，固定而硬，有程度不等的壓痛，可以軟化破潰形成潰瘍，愈后遺留萎縮性瘢痕及色素沉著。也有的結(jié)節(jié)可自行消退。PPD試驗強陽性，但皮損處很少分離到結(jié)核桿菌。一般采取臥床休息，抬高患肢，支持營養(yǎng)，對癥治療。如果患者伴有肺結(jié)核、淋巴結(jié)核等遠隔部位結(jié)核病灶，則進行三聯(lián)抗結(jié)核治療。沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)核病灶者，可以應用皮質(zhì)類固醇激素、非甾體抗炎藥、碘化鉀、霉酚酸脂等藥物。病程慢性，春秋及寒冷季節(jié)容易復發(fā)。河北北方學院附屬第一醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師、教授、碩士生導師孟昭影出專家門診時間：星期二上午、星期三下午、星期四上午

雙小腿的疼痛性紅斑結(jié)節(jié)最常見的診斷是結(jié)節(jié)性紅斑。但是這不是最終的診斷，根據(jù)患者發(fā)病原因合并癥狀的不同，最終的病因診斷才是目的，因為直接會影響到藥物的選擇和治療方案的選擇。所以不要嫌麻煩哦，面診是必須的。

結(jié)節(jié)性紅斑是臨床一個相對常見的皮膚病。臨床主要表現(xiàn)為雙下肢伸側(cè)疼痛性結(jié)節(jié)，可以反復發(fā)作。部分患者可以找到明確病因，但有大概三分之一的患者找不到明確病因。常見的病因包括鏈球菌感染，尤其是上呼吸道鏈球菌的感染最常見 ，其他的感染如腸道感染、呼吸道病毒感染、球孢子菌感染；還有些藥物可以引起結(jié)節(jié)性紅斑，如雌激素、口服避孕藥、磺胺、青霉素、溴化物和碘化物等，有些病例是結(jié)節(jié)病或白塞氏病綜合征的表現(xiàn)，還有些患者有炎癥性腸病。與潰瘍性結(jié)腸炎相比，Crohn并與結(jié)節(jié)性紅斑相關性更大。不常見的病因包括不常見的感染如布氏桿菌病、肺炎衣原體或沙眼衣原體、肺炎支原體、結(jié)核、乙肝、組織胞漿菌病，少見的病因包括感染如淋病、百日咳、梅毒、HIV感染、賈第鞭毛蟲病，還可見于惡性腫瘤、淋巴瘤、白血病等，還有些患者是麻風的表現(xiàn)。總而言之，臨床診斷結(jié)節(jié)性紅斑，一定要積極尋找病因，做一些必要的檢查，比如結(jié)核、鏈球菌、呼吸道感染的篩查，還要仔細詢問用藥史。

結(jié)節(jié)性紅斑是臨床常見的炎性脂膜炎，青年女性多見，病情容易反復，怎么治療，一般來說大致從三個方面考慮： 1 、結(jié)節(jié)性紅斑只是免疫性疾病的一個癥狀，比如白塞氏病、紅斑狼瘡等疾病常見的一個臨床癥狀就是結(jié)節(jié)性紅斑，這類患者主要從原發(fā)病考慮，如病情需要可以選擇適量的激素應用。 2、感染因素引起的結(jié)節(jié)性紅斑，這里主要是指結(jié)核桿菌感染，臨床一定要引起重視，大部分這類病人并沒有明確的結(jié)核桿菌感染的臨床表現(xiàn)，只要病人結(jié)核菌素試驗強陽性，T— SPOT. TB試驗陽性，就要考慮抗結(jié)核治療，由于現(xiàn)在結(jié)核治療控制比較嚴，往往病人取不到抗結(jié)核藥物，有時候需要找熟人開藥，是臨床比較麻煩的事情，治療如果有效，病人會在一周左右皮疹基本消退，抗結(jié)核治療療程控制在一個月，或者再短一點，一般就可以治愈。 3 、除外上述兩類，剩余的就是沒有太多陽性檢查結(jié)果的結(jié)節(jié)性紅斑患者，這類病人并不需要太積極的藥物治療，不建議馬上應用激素，一般用雷公藤多甙片，復方甘草酸苷片，帥血通脈膠囊（本院制劑），療效就很好了，當然早期可配合抗生素如羅紅霉素緩釋膠囊，注意抗生素應用一般不超過三周，另外雷公藤多甙片，女性容易影響月經(jīng)，而這種病青年女性多見，所以用雷公藤多甙片要和病人充分溝通。外用并不做為常規(guī)治療手段，可以用粘多糖乳膏或者中藥軟膏，不用也可以的。各位病友等你看到這篇短文，往往已經(jīng)明確了診斷，所以這里診斷鑒別診斷就不多說了，希望大家看了后對結(jié)節(jié)性紅斑治療不太迷茫，大致有三個治療方向，當然選擇哪個治療方向，一定要在醫(yī)生的指導下原則，希望有一些小幫助。

“結(jié)節(jié)性紅斑”，嚴格的講，不能算一個獨立的疾病，它屬于一種癥狀性診斷。該病的本質(zhì)是一種脈管性疾病，主要累及皮下脂肪間隔的中、小血管，也可累及真皮的小血管和毛細血管。最常見于20歲~40歲中青年女性，男：女=1：6，特別是春秋季節(jié)，發(fā)病前常有發(fā)熱、頭痛、咽痛、乏力、關節(jié)肌肉酸痛等癥狀。結(jié)節(jié)性紅斑的臨床特點：（1）主要表現(xiàn)為小腿脛骨前及兩側(cè)的皮下和皮內(nèi)結(jié)節(jié)，很少累及大腿及前臂，皮疹常常對稱發(fā)生。如圖，（2）急性單純性結(jié)節(jié)性紅斑呈現(xiàn)為急性病程，可以有明顯的“紅、腫、熱、痛”，結(jié)節(jié)可以成批出現(xiàn)，舊的結(jié)節(jié)未完全消退，新的結(jié)節(jié)陸續(xù)發(fā)生。病程有一定的自限性，一般為3-6周即可消退且不留任何痕跡。但每年春秋季節(jié)容易復發(fā)，可連續(xù)復發(fā)多年。（3）慢性結(jié)節(jié)性紅斑一般為單發(fā)的或數(shù)個真皮深部或皮下結(jié)節(jié)，炎癥較輕，疼痛也輕，分布常不對稱，病程遷延，可持續(xù)數(shù)年。慢性復發(fā)性結(jié)節(jié)性紅斑常與其他疾病伴發(fā)。河北北方學院附屬第一醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師、教授、碩士生導師孟昭影，出專家門診時間：星期二上午、星期三下午、星期四上午本文系孟昭影醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。