結(jié)節(jié)性紅斑

我們先來看一個(gè)病例：反復(fù)口腔潰瘍10年，伴外陰潰瘍和結(jié)節(jié)紅斑。近3月出現(xiàn)下肢皮膚潰瘍。下面是病人的圖片：查房后，醫(yī)生們認(rèn)為病人可診斷白塞病，但要排除結(jié)核感染的硬紅斑。結(jié)核感染的“硬紅斑“與“結(jié)節(jié)性紅斑“有什么不同呢？-硬紅斑是皮膚結(jié)核的一種表現(xiàn)，通常與身體其他部位的結(jié)核病灶有關(guān)。-結(jié)節(jié)性紅斑可能與多種因素相關(guān)，包括感染（尤其是鏈球菌感染）、藥物、激素水平變化及系統(tǒng)性疾病等。-硬紅斑好發(fā)于雙小腿屈側(cè)。-結(jié)節(jié)性紅斑好發(fā)于雙小腿伸側(cè)。硬紅斑的結(jié)節(jié)可能出現(xiàn)破潰、流膿，而結(jié)節(jié)性紅斑的結(jié)節(jié)通常不會出現(xiàn)破潰。-硬紅斑主要是脂肪小葉性脂膜炎。-結(jié)節(jié)性紅斑是小葉間隔型脂膜炎。-硬紅斑常發(fā)生在小腿屈側(cè)皮下，深在，境界不清，硬而固定，無全身癥狀。-結(jié)節(jié)性紅斑常見于兩側(cè)小腿脛前，結(jié)節(jié)小而淺，急性發(fā)作時(shí)常伴有低熱、乏力等全身癥狀。

氨基酮戊酸光動(dòng)力療法皮膚科臨床應(yīng)用指南（2020版）【摘要】近年來氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）治療皮膚病在我國得到了廣泛應(yīng)用和迅速發(fā)展。為進(jìn)一步規(guī)范、指導(dǎo)、推動(dòng)ALA-PDT在臨床上的應(yīng)用，2020年中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會、中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會皮膚病康復(fù)專業(yè)委員會聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會皮膚病與皮膚美容分會光醫(yī)學(xué)治療裝備學(xué)組再次組織從事ALA-PDT研究的相關(guān)專家在首版《氨基酮戊酸光動(dòng)力療法臨床應(yīng)用專家共識》的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂、更新，制定了本版指南，供我國皮膚科醫(yī)師在進(jìn)行ALA-PDT實(shí)踐時(shí)參考?！娟P(guān)鍵詞】氨基酮戊酸光動(dòng)力療法；皮膚科；指南；臨床應(yīng)用??氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）是一種藥械結(jié)合的治療方法。1990年國外學(xué)者首先將ALA-PDT用于治療光線性角化?。ˋK）和基底細(xì)胞癌（BCC）[1]。1997年我國學(xué)者將ALA-PDT用于治療尿道尖銳濕疣和外生殖器尖銳濕疣[2-3]。2000年ALA-PDT被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療AK。隨后該療法在歐洲被用于治療鮑恩?。˙D）、淺表型和結(jié)節(jié)型BCC等[4]。2007年中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準(zhǔn)ALA-PDT治療尖銳濕疣。2014年中華醫(yī)學(xué)會皮膚病分會光動(dòng)力治療研究中心成立。2015年首版《氨基酮戊酸光動(dòng)力療法臨床應(yīng)用專家共識》發(fā)表[5]。近年來，ALA-PDT在皮膚科迅速發(fā)展，臨床研究顯示ALA-PDT治療中重度及重度痤瘡、光老化、光線性唇炎（AC）、鱗狀細(xì)胞癌（SCC）等其他非適應(yīng)證皮膚病亦有顯著療效或特殊價(jià)值。本版指南專家組對ALA-PDT作用機(jī)制、治療方法、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及其應(yīng)對措施、注意事項(xiàng)及護(hù)理、療效評估進(jìn)行了探討，達(dá)成了相對一致的專家意見，供皮膚科醫(yī)生臨床實(shí)踐時(shí)參考。一、作用機(jī)制光敏劑、光源、氧是光動(dòng)力療法的三大要素。ALA-PDT所使用的光敏藥物ALA是一種天然的親水性小分子化合物，是血紅素合成途徑的前體物質(zhì)，本身沒有光敏性。當(dāng)給予大量外源性ALA后，腫瘤細(xì)胞或增生旺盛細(xì)胞優(yōu)先選擇性吸收ALA，并經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)在線粒體內(nèi)生成大量光敏性物質(zhì)原卟啉Ⅸ（PpⅨ）。由于腫瘤細(xì)胞或增生旺盛細(xì)胞中膽色素原脫氨酶活性升高，PpⅨ生成增多，亞鐵螯合酶活性降低，PpⅨ轉(zhuǎn)化為血紅素減少，導(dǎo)致PpⅨ在病變細(xì)胞內(nèi)大量蓄積[6]。在特定波長的激發(fā)光源照射下PpⅨ被激活，吸收光能轉(zhuǎn)化給周邊氧分子，生成單態(tài)氧、氧自由基等活性氧物質(zhì)，發(fā)揮光動(dòng)力效應(yīng)（圖1）?；钚匝蹩芍苯託巳轭^瘤病毒（HPV）感染角質(zhì)形成細(xì)胞，激活局部抗病毒免疫，發(fā)揮尖銳濕疣治療作用[7]；亦可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，損傷腫瘤血管，激活抗腫瘤免疫，發(fā)揮腫瘤治療作用[8]；活性氧還可損傷皮脂腺細(xì)胞、抑制皮脂過度分泌，調(diào)節(jié)免疫與炎癥反應(yīng)，抑制痤瘡丙酸桿菌過度增殖，發(fā)揮治療痤瘡的作用[9]。圖1.ALA-PDT作用機(jī)制圖。二、治療方法（一）皮損預(yù)處理ALA-PDT治療皮膚病臨床操作時(shí)，ALA采用局部經(jīng)皮給藥，給藥前推薦對皮損進(jìn)行預(yù)處理以增強(qiáng)ALA的透皮效率。可根據(jù)皮損類型及病變特點(diǎn)選擇適宜的預(yù)處理方案：①普通預(yù)處理方案：清潔皮損表面，去除油脂、污垢、皮屑等。如采用潔面乳和溫水清潔面部皮膚，采用碘伏和生理鹽水清潔并消毒皮損及其周邊5cm區(qū)域；②強(qiáng)化預(yù)處理方案：采用刮匙、CO2激光等物理方法去除過度增生的表層皮損，或采用梅花針叩刺、滾輪微針、點(diǎn)陣激光等提高ALA的透皮吸收[10-11]。（二）ALA的配制和用量我國批準(zhǔn)上市的ALA藥物是一種散劑，可根據(jù)需要選擇使用基質(zhì)乳膏、熱敏凝膠或注射用水配制成ALA乳膏、ALA凝膠或ALA溶液外敷給藥。此外，臨床給藥時(shí)ALA濃度和ALA用量均為重要指標(biāo)[12]。ALA乳膏和ALA凝膠的用量由敷藥面積及敷藥厚度決定，推薦敷藥面積覆蓋皮損周邊0.5~1cm，推薦敷藥厚度1mm。若采用ALA溶液外敷，可將其浸潤于棉球或紗布上一次性給藥或在2h內(nèi)分多次完成給藥。ALA濃度可按照質(zhì)量百分濃度公式（ALA質(zhì)量/總質(zhì)量）進(jìn)行計(jì)算，如以10％ALA為例，可將118mg（0.118g）外用鹽酸氨酮戊酸散（規(guī)格118mg/瓶）溶解于0.2mL（即0.2g）注射用水后加入0.862g基質(zhì)乳膏，所得ALA乳膏濃度為：0.118g/（0.118+0.2+0.862）g=10%；將118mg外用鹽酸氨酮戊酸散溶解于1.062g凝膠，所得ALA凝膠濃度為：0.118g/（0.118+1.062）g=10%；將118mg外用鹽酸氨酮戊酸散溶解于0.1.062mL（1.062g）注射用水，所得ALA溶液濃度為：0.118g/（0.118+1.062）g=10%。配制后的ALA穩(wěn)定性較差，故臨床應(yīng)用時(shí)需新鮮配制，在4℃冷藏，保存時(shí)間不宜超過4h。（三）ALA-PDT光源及照光參數(shù)ALA-PDT傳統(tǒng)的激發(fā)光源主要有紅光（波長630nm～635nm）和藍(lán)光（波長410nm左右）。我國皮膚科多使用紅光作為照射光源，常用的光源發(fā)射器有半導(dǎo)體激光器、氦氖激光器、發(fā)光二極管（LED）光源等。腔道內(nèi)病變推薦采用帶有光纖的半導(dǎo)體激光、氦氖激光器或特制用于腔道的LED光源；對于體表多發(fā)、面積廣泛的病變推薦采用照射光斑大的LED光源。此外，日光作為一種復(fù)合光，亦可用作ALA-PDT的激發(fā)光源。以日光為激發(fā)光源的ALA-PDT被稱為日光光動(dòng)力（DL-PDT），主要用于I~II級AK、中重度及重度痤瘡等面部皮膚病的治療。日光波長涵蓋PpⅨ的多個(gè)吸收峰，可在多個(gè)波段持續(xù)性激活PpⅨ產(chǎn)生光動(dòng)力效應(yīng)。DL-PDT與傳統(tǒng)光動(dòng)力相比優(yōu)勢在于可明顯減輕光動(dòng)力疼痛、縮短院內(nèi)就醫(yī)時(shí)間、照光時(shí)無需長時(shí)間固定姿勢，治療體驗(yàn)更佳[13-14]。但DL-PDT受到地理位置、季節(jié)、天氣、發(fā)病部位等客觀因素制約，在條件適宜時(shí)可選擇性開展。確定激發(fā)光源后，還需規(guī)范ALA-PDT照光參數(shù)。ALA-PDT照光參數(shù)包括皮損表面實(shí)測的能量密度、功率密度和照光時(shí)間，三者之間的換算公式如下：照光時(shí)間（s）=能量密度（J/cm2）/功率密度（W/cm2）。如皮損治療目標(biāo)能量密度為72J/cm2，皮損表面實(shí)測功率密度為60mW/cm2，則照光時(shí)間為：72J/cm2/0.06W/cm2=1200s，即20min。ALA-PDT的照光參數(shù)根據(jù)疾病性質(zhì)、皮損部位和形態(tài)不同而有所差異，目前臨床常用紅光光源的推薦能量密度和功率密度分別多在60～200J/cm2和40～150mW/cm2范圍內(nèi)。為進(jìn)一步提高療效、降低不良反應(yīng)，最佳參數(shù)仍在不斷探索優(yōu)化中。三、臨床應(yīng)用近年，ALA-PDT的臨床應(yīng)用越來越廣泛，可用于治療尖銳濕疣、AK、AC、BCC、BD、SCC、中重度及重度痤瘡、光老化等皮膚疾病。其主要臨床應(yīng)用的證據(jù)分級及推薦等級（英國牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn)）如表1所示。表1.ALA-PDT主要臨床應(yīng)用的證據(jù)分級及推薦等級ALA-PDT臨床應(yīng)用前應(yīng)仔細(xì)詢問病史，以下情況禁用：①對紅光等激發(fā)光源過敏；②卟啉癥患者或已知對卟啉過敏；③已知對局部用ALA乳膏、凝膠或溶液中任何一種成分過敏。以下情況慎用：①正在服用光敏性藥物；②患有光敏性疾??；③妊娠期和哺乳期婦女。（一）尖銳濕疣尖銳濕疣是目前我國批準(zhǔn)的ALA-PDT適應(yīng)證，推薦等級A級，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級[15]。ALA-PDT治療尖銳濕疣的優(yōu)勢在于敷藥面積和照光面積大，可達(dá)到“面清除”效果，可清除亞臨床病灶和HPV潛伏感染細(xì)胞，治愈率高、復(fù)發(fā)率低[16-18]，而且創(chuàng)傷性小，治療后無瘢痕形成。ALA-PDT尤其對于腔道內(nèi)尖銳濕疣治療具有獨(dú)特優(yōu)勢，可治療傳統(tǒng)方法無法企及的腔道深部病灶，避免了傳統(tǒng)物理療法及手術(shù)可能導(dǎo)致的腔道穿孔和狹窄[2]。1.腔道內(nèi)尖銳濕疣：主要包括尿道、子宮頸、陰道、肛管尖銳濕疣。ALA-PDT可作為腔道內(nèi)尖銳濕疣的一線治療方法。推薦方案：①有條件可采用腔鏡（尿道鏡、陰道鏡、肛門鏡）協(xié)助診斷，對病灶進(jìn)行定位；②將10％～20％ALA溶液或凝膠敷于病灶表面及其周邊1cm范圍內(nèi)，后尿道皮損治療可通過特定導(dǎo)管直接注入20%ALA溶液。封包腔道口以避光3h[16]；③敷藥結(jié)束后采用紅光照射（推薦能量密度范圍：100～150J/cm2，功率密度范圍：60～100mW/cm2），重點(diǎn)照射疣體部位；④治療后1周復(fù)診，病灶未完全消退則可重復(fù)治療；若3次治療后皮疹消退<50％[2]，建議聯(lián)合或換用其他治療方法。治療要點(diǎn)：尿道尖銳濕疣：①治療前進(jìn)行宣教，避免因心理緊張出現(xiàn)排尿困難，對于老年女性患者還要特別注意治療后發(fā)生急性尿潴留；②敷藥前囑患者少飲水，排空尿液；③推薦630～635nm半導(dǎo)體激光器和柱狀彌散光纖；④治療后多飲水，定期排尿，預(yù)防尿道感染。宮頸尖銳濕疣：①治療前需要清除宮頸表面黏液；②有條件的醫(yī)院照光時(shí)可用帶有宮頸帽的光纖。肛管和陰道尖銳濕疣：①對肛管和陰道尖銳濕疣，由于腔道內(nèi)皺襞較多，易致ALA敷藥和光源照射不充分，推薦先予其他物理方法快速清除肉眼可見疣體后再予ALA-PDT治療；②肛管尖銳濕疣治療后注意保持大便通暢，預(yù)防肛裂；③觀察有無出血或痔瘡加重。2.外生殖器及肛周尖銳濕疣：特殊部位（如陰莖冠狀溝、小陰唇內(nèi)側(cè)等）、地毯狀分布、表面呈粉紅色、或多發(fā)較小的疣體可直接予ALA-PDT治療，清除疣體、亞臨床病灶和潛伏感染的細(xì)胞。非特殊部位、非多發(fā)、直徑>0.5cm或角化增厚型的疣體推薦先予其他物理方法快速清除肉眼可見疣體，之后再予ALA-PDT治療[19]。推薦方案：①治療前可采用強(qiáng)化預(yù)處理方案，如清潔病灶后對角化增厚型可采用CO2激光等物理方式去除表層疣體；②將10％～20％ALA乳膏、凝膠或溶液外敷于病變表面及其周邊至少1cm范圍內(nèi)，避光封包3～6h；③其余治療方案同腔道內(nèi)尖銳濕疣。3.ALA-PDT治療尖銳濕疣的療程和隨訪時(shí)間：對于初發(fā)病例：一般3～4次為一個(gè)療程；對于復(fù)發(fā)和頑固性的病例：一般4～6次為一個(gè)療程，必要時(shí)可以再增加療程。治療后隨訪6個(gè)月無復(fù)發(fā)可視為治愈。結(jié)合HPV定量檢測,有助于更準(zhǔn)確地判斷治療終點(diǎn)和隨訪終點(diǎn)。（二）光線性角化?。ˋK）AK治療的關(guān)鍵是早診斷、早治療，以預(yù)防惡變和轉(zhuǎn)移，由于AK好發(fā)于頭面部等暴露部位，去除皮損的同時(shí)還需要兼顧美容效果。ALA-PDT可作為AK的首選治療方法之一，推薦等級A級，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級[20]，尤其適用于頭面部、多發(fā)性或大面積AK的治療[21]。為緩解疼痛，改善患者治療體驗(yàn)，對于Ⅰ級或Ⅱ級AK的患者可考慮采用DL-PDT治療[13]。對于III級AK，ALA-PDT治療前需多點(diǎn)病理活檢明確診斷，在排除侵襲性SCC基礎(chǔ)上選用傳統(tǒng)紅光ALA-PDT治療。傳統(tǒng)紅光ALA-PDT推薦方案：①治療前采用強(qiáng)化預(yù)處理方案：清潔皮損后，采用梅花針叩刺、滾輪微針、點(diǎn)陣激光等提高ALA的透皮吸收，建議以皮損出現(xiàn)點(diǎn)狀出血為預(yù)處理終點(diǎn)；②新鮮配制10％～20%ALA乳膏、凝膠或溶液敷于皮損及其周邊1cm范圍，避光封包3～6h；③拭去皮損表面ALA藥物后，采用紅光照射（推薦能量密度范圍：100～150J/cm2，功率密度范圍：60～120mW/cm2）。對于區(qū)域性多發(fā)病變推薦LED光源照光；④每1~2周治療1次。如果1次治療后皮損未完全消退，可重復(fù)治療。一個(gè)療程總治療次數(shù)一般不超過6次[22]。DL-PDT推薦方案：①選擇晴朗或者多云天氣時(shí)開展治療；②預(yù)處理皮損后，在曝光部位涂抹SPF20~30的化學(xué)防曬霜；③新鮮配制10％～20%ALA乳膏或凝膠敷于皮損及其周邊1cm范圍，敷藥厚度1mm，室內(nèi)避光30min；④保留ALA乳膏或凝膠于皮損上，移步至室外或陽光房內(nèi)，將皮損部位充分暴露于陽光下照射2h，完成后清洗、拭去ALA藥物。在保障醫(yī)患溝通渠道暢通的前提下，DL-PDT陽光照射亦可在院外完成，以縮短患者的院內(nèi)等候時(shí)間；⑤每1~2周治療1次。如果1次治療后皮損未完全消退，可重復(fù)治療。一個(gè)療程總治療次數(shù)一般不超過6次。（三）光線性唇炎（AC）AC被認(rèn)為是發(fā)生在唇部的癌前病變，有學(xué)者認(rèn)為AC是一種特殊類型的AK，因其發(fā)展為SCC的概率更高，早期診治尤為重要[23]。AC發(fā)生部位特殊，ALA-PDT治療AC皮損清除率較高、美容效果好，推薦等級B級，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅱ級[24]，必要時(shí)亦可聯(lián)合激光或咪喹莫特乳膏外用以增強(qiáng)療效[25]。AC在治療前需多點(diǎn)病理活檢明確診斷，排除侵襲性SCC，治療后需要密切隨訪有無SCC發(fā)生，對于合并SCC的AC需要進(jìn)一步加強(qiáng)規(guī)范化治療，可選擇手術(shù)切除或手術(shù)治療聯(lián)合ALA-PDT。推薦方案：同傳統(tǒng)紅光ALA-PDT治療AK推薦方案。（四）基底細(xì)胞癌（BCC）ALA-PDT可作為淺表型BCC及侵襲深度<2mm的結(jié)節(jié)型BCC的臨床治療方法，具有與手術(shù)療法相當(dāng)?shù)寞熜?，且美容效果更佳[21]，推薦等級A級，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級[26]。其他類型BCC建議首選手術(shù)治療，部位特殊、腫瘤多發(fā)、無法耐受手術(shù)或?qū)γ廊菀蟾叩腂CC患者也可嘗試使用ALA-PDT[27]。推薦方案：①治療前采用強(qiáng)化預(yù)處理方案：清潔皮損后，淺表型BCC預(yù)處理同AK，結(jié)節(jié)型BCC使用刮勺、CO2激光或手術(shù)去除表層腫瘤；②新鮮配制10％～20%ALA乳膏、凝膠或溶液敷于皮損及其周邊1cm范圍，避光封包3～6h；③拭去皮損表面ALA藥物后，采用紅光照射（推薦能量密度范圍：100～200J/cm2，功率密度范圍：60～150mW/cm2）；④每1~2周治療一次。如果2次治療后2周，若皮損無明顯改善，建議選擇其他治療方法，若皮損有改善但未完全消退，可重復(fù)治療。一個(gè)療程總治療次數(shù)一般不超過6次。（五）鮑恩病（原位SCC，BD）ALA-PDT治療BD主要用于不能耐受手術(shù)，或因特殊部位手術(shù)切除后影響美觀和功能等原因不適宜或不愿接受手術(shù)，并愿意承擔(dān)保守治療相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的病例[21]，推薦等級A級，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級[28]。治療前需多點(diǎn)病理活檢明確診斷，排除侵襲性SCC，并進(jìn)行全身系統(tǒng)檢查排除轉(zhuǎn)移的可能。對于皮損直徑>2cm不推薦ALA-PDT作為首選治療[29]。若6次治療后皮損清除率未超過50%建議更換治療方法。推薦方案：同ALA-PDT治療BCC推薦方案。（六）鱗狀細(xì)胞癌（SCC）SCC首選手術(shù)治療，但對于由AK或AC進(jìn)展而來的、早期微灶浸潤型、發(fā)病部位特殊、腫瘤多發(fā)、傳統(tǒng)治療困難的高分化SCC可以考慮ALA-PDT治療[30]，推薦等級B級，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)II級[31]。ALA-PDT亦可用于SCC手術(shù)切除后的鞏固治療，以進(jìn)一步清除潛在微小病灶[32]。此外，ALA-PDT還可用于其他治療方法不宜實(shí)施或治療無效的晚期SCC的姑息性治療，以提高患者生活質(zhì)量[33]。ALA-PDT治療SCC后應(yīng)嚴(yán)格密切隨訪。推薦方案：參考ALA-PDT治療BCC推薦方案。（七）中重度及重度痤瘡ALA-PDT治療中重度和重度痤瘡（Pillsbury分級：III～I(xiàn)V級）療效顯著，療程短，推薦等級A級，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級[34-35]。本指南專家組推薦ALA-PDT可作為中重度及重度痤瘡的一線的可選擇治療之一[36]，尤其適用于不能耐受或不愿接受系統(tǒng)應(yīng)用抗生素和維A酸類藥物或其他治療方法效果不佳的病例[37-38]。推薦方案：①治療前采用普通預(yù)處理方案，對結(jié)節(jié)和囊腫皮損可采取強(qiáng)化預(yù)處理方案，如采用梅花針叩刺、滾輪微針、點(diǎn)陣激光等提高ALA的透皮吸收；②新鮮配制5％ALA、凝膠或溶液，并將其敷于皮損處，避光封包1～1.5h[38]；③拭去皮損表面ALA藥物后，推薦采用LED光源紅光對皮損處進(jìn)行整體照光（推薦能量密度范圍：60～126J/cm2，功率密度范圍：40～100mW/cm2）；④如果治療后皮損未明顯改善，可重復(fù)治療。一個(gè)療程總治療次數(shù)一般不超過6次。根據(jù)治療后反應(yīng)確定兩次治療的間隔時(shí)間，一般為1～2周，在前次治療反應(yīng)基本消退后進(jìn)行下次治療；⑤病灶明顯改善后可予其他方法繼續(xù)鞏固治療。痤瘡治療的注意事項(xiàng)：①治療前注意宣教，告知患者ALA-PDT治療痤瘡原理、治療過程、可能出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)及應(yīng)對措施；②ALA-PDT與其他治療方法一樣可能在治療后出現(xiàn)反應(yīng)性痤瘡，主要出現(xiàn)在首次治療后，隨著病情改善逐次減輕；③對于疼痛或反應(yīng)性痤瘡明顯者，二次治療時(shí)可以適當(dāng)縮短ALA敷藥時(shí)間；④治療后注意冰敷、保濕、防曬，有利于減少不良反應(yīng)、促進(jìn)皮膚屏障修復(fù)；⑤雖然ALA-PDT對于II級痤瘡的炎性皮疹也有療效，但是考慮到治療成本及不良反應(yīng)，目前并不推薦該療法用于治療II級痤瘡。（八）光老化光老化是皮膚衰老的主要形式，由長期紫外線照射所致，主要表現(xiàn)為面部皮膚粗糙、松弛、皺紋、色素沉著或毛細(xì)血管擴(kuò)張等。ALA-PDT可增強(qiáng)真皮成纖維細(xì)胞活性、促進(jìn)膠原新生、選擇性剝脫過度增生的表皮細(xì)胞，改善毛細(xì)血管擴(kuò)張，減少色素沉著，具有嫩膚作用，可用于治療皮膚光老化[39-41]，推薦等級A級，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級[42]。但合并黃褐斑的患者治療時(shí)需避開黃褐斑皮損部位。推薦方案：①治療前采用普通預(yù)處理方案對面部進(jìn)行預(yù)處理，新鮮配制5％～10%ALA乳膏、凝膠或溶液敷于面部皮膚，避光封包1～3h；②采用LED光源紅光照射（推薦能量密度范圍：80～120J/cm2，功率密度范圍：40～100mW/cm2），或強(qiáng)脈沖光（560nm～640nm,16～19J/cm2，雙脈沖，脈沖寬度3.0～6.0ms，脈沖延遲25～40ms）照射[43]。若光老化合并雀斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張則優(yōu)選強(qiáng)脈沖光[44-45]；③每4周治療1次，推薦連續(xù)治療3次以上，必要時(shí)重復(fù)治療。（九）其他非適應(yīng)證臨床應(yīng)用：除上述疾病外，已有諸多文獻(xiàn)報(bào)道ALA-PDT療法對鮑恩樣丘疹病、尋常疣、扁平疣、跖疣、角化棘皮瘤、增殖性紅斑、乳房Paget病、乳房外Paget病、玫瑰痤瘡、頭部膿腫性穿掘性毛囊周圍炎、化膿性汗腺炎、皮脂溢出、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、結(jié)節(jié)性硬化、疣狀表皮痣、部分細(xì)菌或真菌感染性皮膚病等也有一定療效[46-48]。考慮到與手術(shù)相比，ALA-PDT單次治療不夠徹底，常需多次治療。與外用藥物及其他傳統(tǒng)物理治療方法相比，ALA-PDT費(fèi)用較高。所以，以上疾病建議在傳統(tǒng)治療方法療效不佳或者實(shí)施困難的情況下嘗試采用ALA-PDT治療。四、不良反應(yīng)及其應(yīng)對措施ALA-PDT可出現(xiàn)的不良反應(yīng)如表2所示。表2.ALA-PDT不良反應(yīng)分類（一）疼痛：治療中疼痛是ALA-PDT的主要不良反應(yīng)，通常在照光開始后數(shù)分鐘達(dá)到頂峰，在照光結(jié)束后消失或減輕，影響患者治療體驗(yàn)。ALA-PDT治療中疼痛的產(chǎn)生與照光時(shí)大量活性氧的生成有關(guān)，其具體產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，疼痛程度則與病變類型、皮損部位、皮損面積、照光參數(shù)相關(guān)[49-50]。疼痛管理是ALA-PDT治療皮膚病的重要內(nèi)容[49]，推薦照光時(shí)對患者進(jìn)行疼痛數(shù)字評分（NPRS，0～10分），并按照疼痛分級如表3所示采取相應(yīng)的處理方案。表3.ALA-PDT疼痛的分級處理方案?（二）其他常見局部不良反應(yīng)：ALA-PDT治療后局部可能會先后出現(xiàn)急性期和恢復(fù)期不良反應(yīng)，常見的急性期不良反應(yīng)包括紅斑、水腫、瘙癢、燒灼感、治療后疼痛、滲出和膿皰，恢復(fù)期不良反應(yīng)包括干燥、結(jié)痂和色素沉著[51-52]。急性期不良反應(yīng)常自治療后即刻逐漸出現(xiàn)，對于紅斑、水腫、瘙癢、燒灼感可予以局部冰袋冰敷降溫，外涂保濕劑保濕，瘙癢嚴(yán)重時(shí)可口服抗組胺藥物對癥治療，燒灼感或治療后疼痛明顯時(shí)可口服曲馬多等止痛藥。有滲出和膿皰時(shí)需要局部保持干燥、清潔，避免繼發(fā)感染?；謴?fù)期不良反應(yīng)常自治療后3天發(fā)生，①干燥：推薦外用保濕劑治療，②結(jié)痂：可待二次治療預(yù)處理時(shí)去除，③色素沉著：應(yīng)避免日曬。需要指出的是，治療后出現(xiàn)的輕中度紅斑、水腫、瘙癢、滲出、干燥、結(jié)痂等局部反應(yīng)也是ALA-PDT治療反應(yīng)，是ALA-PDT起效過程中的正常反應(yīng)。若局部反應(yīng)癥狀嚴(yán)重或持續(xù)不緩解者建議醫(yī)院及時(shí)復(fù)診、對癥治療。（三）少見局部不良反應(yīng)：ALA-PDT后局部偶有水皰、糜爛、潰瘍、皮炎、色素減退等不良反應(yīng)[53]。對于水皰、糜爛、潰瘍應(yīng)加強(qiáng)創(chuàng)面保護(hù)，必要時(shí)給予抗生素乳膏、紅外線光療等對癥治療。對于皮炎可予弱效激素乳膏短期局部外用。色素減退大部分患者可逐漸恢復(fù)，可予隨訪觀察。（四）罕見不良反應(yīng)：有報(bào)道顯示ALA-PDT治療后出現(xiàn)蕁麻疹、高血壓、銀屑病、尋常型天皰瘡、局限性大皰性類天皰瘡等罕見不良反應(yīng)[54-56]，治療隨訪過程中需給予關(guān)注。五、注意事項(xiàng)及護(hù)理ALA-PDT治療前做好醫(yī)患溝通，詳細(xì)告知治療流程、治療費(fèi)用和可能的不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。治療后囑咐患者保持治療部位清潔干燥。對于頭面部等曝光部位需要嚴(yán)格防曬，48h內(nèi)減少室外活動(dòng)及室內(nèi)強(qiáng)光源暴露。面部治療后推薦使用保濕劑及光電術(shù)后修復(fù)產(chǎn)品促進(jìn)皮膚屏障修復(fù)，避免使用刺激性外用藥物、產(chǎn)品。對于尿道、肛門、生殖器部位治療后建議穿著寬松底褲，適當(dāng)多飲水，進(jìn)食粗纖維食物，如有皮膚黏膜感染、排尿困難、肛裂、痔瘡、排便困難等情況發(fā)生，及時(shí)就醫(yī)對癥治療。六、療效評估ALA-PDT治療前后應(yīng)定期評估皮損變化，每次評估都需要拍攝照片作為客觀的評判依據(jù)，有條件的醫(yī)院可采用皮膚鏡或皮膚CT等無創(chuàng)診斷方法進(jìn)一步協(xié)助評估，并與患者積極溝通，使其對療效有合理的期望、正確的判斷。部分疾病治療結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行隨訪，尖銳濕疣等HPV相關(guān)性疾病建議隨訪6個(gè)月，AK、AC、BCC、BD、SCC、硬化性苔蘚等皮膚腫瘤、癌前病變或有癌變風(fēng)險(xiǎn)的皮膚疾病應(yīng)終生隨訪。七、小結(jié)與展望本版指南規(guī)范了ALA-PDT臨床應(yīng)用方案，強(qiáng)調(diào)了相關(guān)注意事項(xiàng)，并對不良反應(yīng)的應(yīng)對措施給出規(guī)范性建議，希望有助于臨床皮膚科醫(yī)生更好地開展ALA-PDT。隨著對ALA-PDT研究的逐漸深入，其非適應(yīng)證應(yīng)用在不斷擴(kuò)增，治療參數(shù)亦得到不斷優(yōu)化發(fā)展。從傳統(tǒng)紅光ALA-PDT到DL-PDT，到現(xiàn)今我國學(xué)者正在開展的無痛ALA-PDT臨床研究，ALA-PDT的疼痛問題正在被克服。ALA-PDT正向著適用范圍更廣、療效更佳、不良反應(yīng)更小的方向不斷優(yōu)化發(fā)展。?免責(zé)聲明：本指南基于現(xiàn)有研究結(jié)果制定，臨床遇有特殊情況時(shí)可不必完全參照。利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。????????????????????????????????????????參考文獻(xiàn)[1].???KennedyJC,PottierRH,ProssDC.PhotodynamictherapywithendogenousprotoporphyrinIX:basicprinciplesandpresentclinicalexperience.?JPhotochemPhotobiolB.1990;6(1-2):143-148.doi:10.1016/1011-1344(90)85083-9[2].???WangXL,WangHW,WangHS,etal.Topical5-aminolaevulinicacid-photodynamictherapyforthetreatmentofurethralcondylomataacuminata.?BrJDermatol.2004;151(4):880-885.doi:10.1111/j.1365-2133.2004.06189.x[3].???涂平,鄭和義,顧恒,等.外用鹽酸氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療尖銳濕疣多中心隨機(jī)對照研究[J].中華皮膚科雜志,2007,40(2):67-70.doi:10.3760/j.issn:0412-4030.2007.02.001[4].???MortonCA,SzeimiesRM,Basset-SeguinN,etal.EuropeanDermatologyForumguidelinesontopicalphotodynamictherapy2019Part1:treatmentdeliveryandestablishedindications-actinickeratoses,Bowen'sdiseaseandbasalcellcarcinomas.?JEurAcadDermatolVenereol.2019;33(12):2225-2238.doi:10.1111/jdv.16017[5].???中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會光動(dòng)力治療研究中心.氨基酮戊酸光動(dòng)力療法臨床應(yīng)用專家共識[J].中華皮膚科雜志,2015,48(10):675-678.doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.10.001[6].???王秀麗,王宏偉.光動(dòng)力皮膚科實(shí)戰(zhàn)口袋書[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2016:20-21.[7].???XieJ,WangS,LiZ,etal.5-aminolevulinicacidphotodynamictherapyreducesHPVviralloadviaautophagyandapoptosisbymodulatingRas/Raf/MEK/ERKandPI3K/AKTpathwaysinHeLacells.?JPhotochemPhotobiolB.2019;194:46-55.doi:10.1016/j.jphotobiol.2019.03.012[8].???JiJ,WangP,ZhouQ,etal.CCL8enhancessensitivityofcutaneoussquamouscellcarcinomatophotodynamictherapybyrecruitingM1macrophages.?PhotodiagnosisPhotodynTher.2019;26:235-243.doi:10.1016/j.pdpdt.2019.03.014[9].???DingHL,WangXL,WangHW,etal.Successfultreatmentofrefractoryfacialacneusingrepeatshort-cycleALA-PDT:Casestudy.?PhotodiagnosisPhotodynTher.2011;8(4):343-346.doi:10.1016/j.pdpdt.2011.07.003[10].?????????????王佩茹,張玲琳,周忠霞,等.梅花針叩刺增強(qiáng)氨基酮戊酸光動(dòng)力治療光線性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌的研究[J].中華皮膚科雜志,2015,48(2):80-84.doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.003[11].?????????????BayC,LercheCM,FerrickB,etal.ComparisonofPhysicalPretreatmentRegimenstoEnhanceProtoporphyrinIXUptakeinPhotodynamicTherapy:ARandomizedClinicalTrial.?JAMADermatol.2017;153(4):270-278.doi:10.1001/jamadermatol.2016.5268[12].?????????????黃丹,鞠梅,錢伊弘,等.20％氨基酮戊酸光動(dòng)力治療外陰尖銳濕疣量效關(guān)系臨床研究.中華皮膚科雜志,2014,47(7):503-505.doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.07.015[13].?????????????ZhuL,WangP,ZhangG,etal.Conventionalversusdaylightphotodynamictherapyforactinickeratosis:ArandomizedandprospectivestudyinChina.?PhotodiagnosisPhotodynTher.2018;24:366-371.doi:10.1016/j.pdpdt.2018.10.010[14].?????????????HeerfordtIM,WulfHC.Daylightphotodynamictherapyofactinickeratosiswithoutcurettageisaseffectiveaswithcurettage:arandomizedclinicaltrial.?JEurAcadDermatolVenereol.2019;33(11):2058-2061.doi:10.1111/jdv.15744[15].?????????????YingZ,LiX,DangH.5-aminolevulinicacid-basedphotodynamictherapyforthetreatmentofcondylomataacuminatainChinesepatients:ameta-analysis.?PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed.2013;29(3):149-159.doi:10.1111/phpp.12043[16].?????????????WangXL,Wa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導(dǎo)語：沙利度胺在皮膚疾病中適應(yīng)癥、使用方法和注意事項(xiàng)。沙利度胺又名反應(yīng)停、酞咪脈啶酮、沙利竇邁、賽得（Thado），是研制抗菌藥物過程中發(fā)現(xiàn)的一種具有中樞抑制作用的藥物。沙利度胺曾經(jīng)作為抗妊娠嘔吐反應(yīng)藥物在歐洲和日本被廣泛使用，投入使用后不久，數(shù)據(jù)顯示使用該藥物的孕婦的流產(chǎn)率和海豹肢癥畸胎率上升，致使該藥物退出市場，該事件被稱為反應(yīng)停事件。后來研究發(fā)現(xiàn)該藥物有兩種對映異構(gòu)體，其中的R構(gòu)型是安全的，而S構(gòu)型有致畸型作用。但此前科學(xué)界沒有意識到兩種構(gòu)型在人體內(nèi)有不同的生理活性。經(jīng)一番改頭換面，曾導(dǎo)致萬余名畸形嬰兒出生的沙利度胺再度進(jìn)入醫(yī)療市場。不過這次，沙利度胺不再作為孕婦抗妊娠反應(yīng)藥物使用，而是用于多種癌癥、炎癥或與自身免疫相關(guān)的疾病中。皮膚疾病有很多疾病也會用到沙利度胺，而且治療效果尚佳。本文介紹一下沙利度胺在皮膚科的應(yīng)用及超說明書用藥情況。一、沙利度胺可治療的皮膚疾病1.麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑1965年，Sheskin發(fā)現(xiàn)沙利度胺對麻風(fēng)病患者的自體免疫癥狀有治療作用，這也是美國FDA批準(zhǔn)的沙利度胺唯一的適應(yīng)癥。Ⅱ型麻風(fēng)反應(yīng)是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的反應(yīng)，其特點(diǎn)是TNF-α和IFN-γ水平升高，而沙利度胺可以抑制TNF-α和IFN-γ，從而抑制Ⅱ型麻風(fēng)反應(yīng)，對麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑非常有效。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，有效率可達(dá)90%以上，在數(shù)天內(nèi)即可改善癥狀，2周內(nèi)可達(dá)完全緩解，但是全身癥狀和體征可能需要更長時(shí)間才能改善。劑量：300-400mg/d可以在48h內(nèi)控制癥狀，建議維持初始劑量持續(xù)2周，如果癥狀沒有反復(fù)，每2-4周減量50mg，維持量為50-100mg/d。2.卡波西肉瘤無論是普通的卡波西肉瘤還是AIDS相關(guān)的卡波西肉瘤，沙利度胺都有效。200mg/d連續(xù)3周，卡波西肉瘤可迅速縮小。3.口腔潰瘍阿弗他口腔潰瘍可自愈，沙利度胺用于治療重癥和頑固性的口腔和生殖器潰瘍。HIV感染的口腔潰瘍，沙利度胺200mg/d治療4周，55%的患者口腔潰瘍?nèi)?，但是部分患者停?月后復(fù)發(fā)。4.白塞病沙利度胺可以顯著快速改善白塞病癥狀，潰瘍愈合，復(fù)發(fā)率低。但是對眼部癥狀和關(guān)節(jié)炎效果不大。劑量：400mg/d連續(xù)5天，200mg/d連續(xù)15-60天。隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)表明，100mg/d與300mg/d療效相似?？紤]到最小毒性和副作用，有人認(rèn)為50mg/d最安全有效，60%的患者在2-3天后癥狀可以緩解。5.結(jié)節(jié)性癢疹沙利度胺可以作為其他治療方法的替代方案，對HIV陽性的結(jié)節(jié)性癢疹患者同樣有效。劑量：50-100mg/d，1月后無效可增加至100-300mg/d。6.光化性癢疹初始劑量300mg/d，每50天減量15mg，維持劑量50-100mg/周。2周-2月內(nèi)癥狀可以改善，停藥后易復(fù)發(fā)。7.扁平苔蘚重癥難治性扁平苔蘚可用沙利度胺治療，劑量為25-300mg/d，平均4周內(nèi)開始消退，3個(gè)月內(nèi)完全緩解，隨訪6個(gè)月未見復(fù)發(fā)。建議沙利度胺用于其他藥物無效的頑固性病例，初始劑量為100mg/d，療程3-4個(gè)月。8.硬化性粘液水腫少數(shù)病例報(bào)道使用100-200mg/d的沙利度胺治療硬化性粘液水腫有效。9.類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死有病例報(bào)道稱150mg/d的沙利度胺治療類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死，4個(gè)月后癥狀明顯改善。減量至50mg/d，1年后皮損完全消退，進(jìn)一步減量至50mg，每周兩次，治療2年后無不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)。10.移植物抗宿主病沙利度胺可以有效治療急性和慢性移植物抗宿主病，尤其是在潑尼松和環(huán)孢素治療無效的情況有用。沙利度胺可以作為異種基因骨骼移植后的慢性移植物抗宿主病的預(yù)防用藥。11.盤狀紅斑狼瘡作用機(jī)制是穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生羥基和自由基，抑制免疫球蛋白M的合成和沉積，抑制中性粒細(xì)胞的趨化和巨噬細(xì)胞的吞噬功能。劑量：400mg/d，維持劑量25-50mg/d。12.系統(tǒng)性紅斑狼瘡沙利度胺可以作為SLE輔助用藥，尤其對SLE的皮膚癥狀的改善效果更好，對于常規(guī)治療方法無效的SLE也有效果。13.干燥綜合征通過減少HLA-DR受體，腫瘤壞死因子受體、CXCRI和CXCRII的表達(dá)而起作用。14.結(jié)節(jié)病沙利度胺可以作為對常規(guī)治療方法無效的皮膚結(jié)節(jié)病的替代用藥，可以改善結(jié)節(jié)性皮損壞疽性膿皮病對于難治性的壞疽性膿皮病，沙利度胺有效，但需要維持很長時(shí)間以防止復(fù)發(fā)。15.口腔癌前病變和口腔癌沙利度胺可以治療口腔癌，特別是繼發(fā)于其他疾病的口腔癌，如口腔扁平苔蘚、DLE，但需要更多的研究和臨床試驗(yàn)。16.其他沙利度胺還可以應(yīng)用到以下多種皮膚病。1型冷球蛋白血癥性血管炎Wegeners肉芽腫復(fù)發(fā)性利什曼病冷凝集素病免疫復(fù)合性血管炎良性皮膚淋巴樣增生遲發(fā)性皮膚卟啉癥癢疹性大皰性表皮松解癥Weber-Christian病竇性組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴增生癥克羅恩病的難治性外陰潰瘍癌性惡病質(zhì)結(jié)核相關(guān)的消瘦神經(jīng)性疼痛穿孔性毛囊炎Schnitzler綜合征等二、劑量成人劑量50-100mg/d，某些情況下可用到400mg/d。兒童為3-9.5mg/kg/d/。各個(gè)疾病的具體劑量如下表三、不良反應(yīng)致畸是最常見的不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)有口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩暈、皮疹、便秘、惡心、腹痛、面部浮腫，可能會引起多發(fā)性神經(jīng)炎、過敏反應(yīng)等。四、藥物相互作用本品能增強(qiáng)其他中樞抑制劑，尤其是巴比妥類藥的作用。與地塞米松合用發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥的危險(xiǎn)性增加。五、禁忌癥絕對禁忌是對沙利度胺過敏、妊娠和周圍神經(jīng)病變。肝功和腎功不全、神經(jīng)功能紊亂、胃腸功能不全、高血壓和甲狀腺功能減退患者也應(yīng)慎用。七、監(jiān)測項(xiàng)目1.療前知情同意，向患者詳細(xì)說明可能的不良反應(yīng)。女性服藥前后1個(gè)月內(nèi)避孕。由于沙利度胺對精子發(fā)育影響尚不清楚，男性治療前后1月內(nèi)建議也避育。治療前進(jìn)行全面檢查，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)檢查。除常規(guī)檢查外，還應(yīng)進(jìn)行一些特定的檢查，如妊娠、血常規(guī)、HIV、肌電圖或神經(jīng)傳導(dǎo)速度等檢查。2.治療期間神經(jīng)系統(tǒng)檢查1次/月，連續(xù)3月，后每隔6個(gè)月進(jìn)行一次。每半年檢查一次肌電圖或神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查一次，或每增加10g累積量時(shí)重復(fù)檢查一次。HIV陽性患者，須在每1和3個(gè)月時(shí)行HIVRNA檢查，之后每3個(gè)月重復(fù)一次。不建議治療期間獻(xiàn)血。3.停藥指征如果出現(xiàn)以下情況，建議停止治療?；颊咭缽男圆钊焉锔杏X異常感覺神經(jīng)動(dòng)作電位下降40%以上中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)不足750/ml八、后記1.沙利度胺發(fā)展歷史1953年，瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發(fā)一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗(yàn)顯示沙利度胺并無任何抑菌活性，ciba便放棄了對它的進(jìn)一步研究。在Ciba選擇放棄的同時(shí)，聯(lián)邦德國（西德）藥廠格蘭泰（GrünenthalGmbH）開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦害喜等妊娠反應(yīng)。1957年10月，反應(yīng)停正式投放歐洲市場，不久后進(jìn)入日本市場，由大日本制藥（現(xiàn)在的大日本住友制藥）生產(chǎn)。在此后的不到一年內(nèi)，反應(yīng)停風(fēng)靡歐洲、日本、非洲、澳洲和拉丁美洲。1960年，有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)歐洲新生兒畸形比率異常升高，當(dāng)這一數(shù)據(jù)引起大多數(shù)人注意之后，有學(xué)者展開了流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)新生兒畸形的發(fā)生率與沙利度胺的銷售量呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，遂對反應(yīng)停的安全性產(chǎn)生懷疑。在之后的毒理學(xué)研究顯示，沙利度胺對靈長類動(dòng)物有很強(qiáng)的致畸性。1961年11月，格蘭泰撤回聯(lián)邦德國市場上所有反應(yīng)停，不久其他國家也相繼停售，期間由于沙利度胺有萬余名畸形胎兒出生。由于這一事件，格蘭泰支付了1.1億西德馬克的賠償。這一事件被稱作反應(yīng)停事件，該事件讓科學(xué)界意識到藥物的立體異構(gòu)體在人體內(nèi)有不同的生理活性，也對人們認(rèn)識藥物不良反應(yīng)以及建立完善的藥品審批和不良反應(yīng)檢測制度起到了重要作用。1965年，一名以色列醫(yī)生發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停對麻風(fēng)病患者的自體免疫癥狀有治療作用，此后的研究顯示，沙利度胺對卡波濟(jì)氏肉瘤、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤等具治療作用。進(jìn)一步的研究顯示，沙利度胺分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，從而形成兩種光學(xué)異構(gòu)體，其中構(gòu)型R-（+）的結(jié)構(gòu)有中樞鎮(zhèn)靜作用，另一種構(gòu)型S-（-）的對映體則有強(qiáng)烈的致畸性，通過分離手性異構(gòu)體可以將沙利度胺的致畸性風(fēng)險(xiǎn)降至最低。1998年7月16日，美國聯(lián)邦食品和藥品管理局批準(zhǔn)沙利度胺作為一種治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑的藥物上市銷售。2.作用機(jī)制沙利度胺的確切作用機(jī)制尚未完全明確，可能的機(jī)制有以下幾個(gè)方面。a抗炎和免疫調(diào)節(jié)沙利度胺大部分生物學(xué)效應(yīng)與其抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抑制血管生成有關(guān)。沙利度胺可以抑制淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化作用，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子而抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬功能。沙利度胺通過促進(jìn)TNF-α信使RNA的降解而抑制TNF-α。沙利度胺還可以減少輔助性T細(xì)胞數(shù)量，增加CD8+T細(xì)胞數(shù)量，從而降低CD4+/CD8+的比率。b抗腫瘤沙利度胺通過抑制血管內(nèi)皮生長因子及抑制血管生成而具有抑制腫瘤作用，同時(shí)沙利度胺還有止吐作用，可以作為癌癥患者化療的止吐藥。c鎮(zhèn)靜催眠作用沙利度胺的鎮(zhèn)靜作用不伴隨麻醉作用。d其他沙利度胺可以減少細(xì)胞粘附分子和主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）MHC-Ⅱ類抗原的表達(dá)。抑制前列腺素E2和F2、組胺、血清素和乙酰膽堿。參考文獻(xiàn)HassanI.Thalidomideindermatology:revisited.IndianJDermatol.2015SharmaD.Thalidomideforthetreatmentofchronicrefractorypruritus.JAmAcadDermatol.2016ChenM.Innovativeusesofthalidomide.DermatolClin.2010PaghdalKV.Thalidomideanditsdermatologicuses.ActaDermatovenerolCroat.2007PerriAJ3rd,.Areviewofthalidomide‘shistoryandcurrentdermatologicalapplications.DermatolOnlineJ.2003WinesNY.Thalidomideindermatology.AustralasJDermatol.2002

最近咨詢有遇到這個(gè)問題，相關(guān)病名有爭議，所以首先詳細(xì)講解下關(guān)于結(jié)節(jié)性血管炎疾病的內(nèi)容。便于大家理解。硬紅斑是一種比較少見的以皮下脂肪組織改變?yōu)橹鞯难装Y性疾病（脂膜炎）。分3個(gè)臨床亞型：結(jié)核病相關(guān)；與其他疾病或藥物相關(guān)的；特發(fā)性。硬紅斑與結(jié)節(jié)性血管炎密切相關(guān)或等同。過去，硬紅斑指與結(jié)核病相關(guān)的病例，結(jié)節(jié)性血管炎指非結(jié)核病相關(guān)的病例。也有醫(yī)生認(rèn)為硬紅斑是結(jié)節(jié)性血管炎中與結(jié)核相關(guān)的病例。發(fā)病機(jī)制上，并沒有十分清晰。硬紅斑被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。因?yàn)橛醒苎祝詢?nèi)皮細(xì)胞抗原可能是細(xì)胞介導(dǎo)性細(xì)胞毒作用的靶標(biāo)。有明確病因的，包括結(jié)核病、血栓性靜脈炎、自身免疫性疾病、炎癥性腸病、血液病、細(xì)菌感染、分枝桿菌感染等。藥物有依那西普、丙硫氧嘧啶。除此外，為特發(fā)性，病因不明。參考：UP TO DATE ：Erythema induratum(nodular vasculitis)

１、結(jié)節(jié)性紅斑：本質(zhì)是發(fā)生于皮下脂肪小葉間隔的炎癥性疾?。ㄖぱ祝┎∫驈?fù)雜，發(fā)病可能與鏈球菌感染、藥物反應(yīng)、惡性疾病、免疫功能紊亂等因素有關(guān)。也可能是某些潛在性疾病的臨床表現(xiàn)之一。多見于20-30歲青年女性，皮損部位：好發(fā)于小腿的伸側(cè)，其次是大腿、前臂等處。皮疹特點(diǎn)：紅斑結(jié)節(jié)的顏色更鮮艷，疼痛更明顯，伴觸痛壓痛，結(jié)節(jié)不破潰不軟化，一般經(jīng)過3-6周可自行消退，消退后不留痕跡，但可以再發(fā)。前驅(qū)癥狀：起皮疹之前的１－２周有咽痛、扁桃體炎、感冒不適等呼吸道感染的癥狀。化驗(yàn)血血沉加快、Ｃ反應(yīng)蛋白增高、PPD實(shí)驗(yàn)陰性。組織病理：以脂肪間隔炎癥為主，脂肪小葉改變較輕微，血管炎改變不明顯，無壞死病灶。治療原則：糖皮質(zhì)激素和抗感染治療有效，也可以應(yīng)用DDS，非甾體抗炎藥、氯喹、碘化鉀等藥物，一般不用抗結(jié)核藥物。 2、硬紅斑，又稱Bazin病、Bazin硬紅斑（巴怎），或者硬結(jié)性皮膚結(jié)核，屬于一種結(jié)核疹，多見于青年女性，主要是小腿下部屈側(cè)的紅斑結(jié)節(jié)，皮膚略微高起，對稱分布，結(jié)節(jié)呈暗紅色，浸潤明顯，界限不清楚，固定而硬，有程度不等的壓痛，可以軟化破潰形成潰瘍，愈后遺留萎縮性瘢痕及色素沉著。也有的結(jié)節(jié)可自行消退。PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性，但皮損處很少分離到結(jié)核桿菌。一般采取臥床休息，抬高患肢，支持營養(yǎng)，對癥治療。如果患者伴有肺結(jié)核、淋巴結(jié)核等遠(yuǎn)隔部位結(jié)核病灶，則進(jìn)行三聯(lián)抗結(jié)核治療。沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)核病灶者，可以應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、非甾體抗炎藥、碘化鉀、霉酚酸脂等藥物。病程慢性，春秋及寒冷季節(jié)容易復(fù)發(fā)。河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師孟昭影出專家門診時(shí)間：星期二上午、星期三下午、星期四上午

雙小腿的疼痛性紅斑結(jié)節(jié)最常見的診斷是結(jié)節(jié)性紅斑。但是這不是最終的診斷，根據(jù)患者發(fā)病原因合并癥狀的不同，最終的病因診斷才是目的，因?yàn)橹苯訒绊懙剿幬锏倪x擇和治療方案的選擇。所以不要嫌麻煩哦，面診是必須的。

結(jié)節(jié)性紅斑是臨床一個(gè)相對常見的皮膚病。臨床主要表現(xiàn)為雙下肢伸側(cè)疼痛性結(jié)節(jié)，可以反復(fù)發(fā)作。部分患者可以找到明確病因，但有大概三分之一的患者找不到明確病因。常見的病因包括鏈球菌感染，尤其是上呼吸道鏈球菌的感染最常見 ，其他的感染如腸道感染、呼吸道病毒感染、球孢子菌感染；還有些藥物可以引起結(jié)節(jié)性紅斑，如雌激素、口服避孕藥、磺胺、青霉素、溴化物和碘化物等，有些病例是結(jié)節(jié)病或白塞氏病綜合征的表現(xiàn)，還有些患者有炎癥性腸病。與潰瘍性結(jié)腸炎相比，Crohn并與結(jié)節(jié)性紅斑相關(guān)性更大。不常見的病因包括不常見的感染如布氏桿菌病、肺炎衣原體或沙眼衣原體、肺炎支原體、結(jié)核、乙肝、組織胞漿菌病，少見的病因包括感染如淋病、百日咳、梅毒、HIV感染、賈第鞭毛蟲病，還可見于惡性腫瘤、淋巴瘤、白血病等，還有些患者是麻風(fēng)的表現(xiàn)。總而言之，臨床診斷結(jié)節(jié)性紅斑，一定要積極尋找病因，做一些必要的檢查，比如結(jié)核、鏈球菌、呼吸道感染的篩查，還要仔細(xì)詢問用藥史。

結(jié)節(jié)性紅斑是臨床常見的炎性脂膜炎，青年女性多見，病情容易反復(fù)，怎么治療，一般來說大致從三個(gè)方面考慮： 1 、結(jié)節(jié)性紅斑只是免疫性疾病的一個(gè)癥狀，比如白塞氏病、紅斑狼瘡等疾病常見的一個(gè)臨床癥狀就是結(jié)節(jié)性紅斑，這類患者主要從原發(fā)病考慮，如病情需要可以選擇適量的激素應(yīng)用。 2、感染因素引起的結(jié)節(jié)性紅斑，這里主要是指結(jié)核桿菌感染，臨床一定要引起重視，大部分這類病人并沒有明確的結(jié)核桿菌感染的臨床表現(xiàn)，只要病人結(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽性，T— SPOT. TB試驗(yàn)陽性，就要考慮抗結(jié)核治療，由于現(xiàn)在結(jié)核治療控制比較嚴(yán)，往往病人取不到抗結(jié)核藥物，有時(shí)候需要找熟人開藥，是臨床比較麻煩的事情，治療如果有效，病人會在一周左右皮疹基本消退，抗結(jié)核治療療程控制在一個(gè)月，或者再短一點(diǎn)，一般就可以治愈。 3 、除外上述兩類，剩余的就是沒有太多陽性檢查結(jié)果的結(jié)節(jié)性紅斑患者，這類病人并不需要太積極的藥物治療，不建議馬上應(yīng)用激素，一般用雷公藤多甙片，復(fù)方甘草酸苷片，帥血通脈膠囊（本院制劑），療效就很好了，當(dāng)然早期可配合抗生素如羅紅霉素緩釋膠囊，注意抗生素應(yīng)用一般不超過三周，另外雷公藤多甙片，女性容易影響月經(jīng)，而這種病青年女性多見，所以用雷公藤多甙片要和病人充分溝通。外用并不做為常規(guī)治療手段，可以用粘多糖乳膏或者中藥軟膏，不用也可以的。各位病友等你看到這篇短文，往往已經(jīng)明確了診斷，所以這里診斷鑒別診斷就不多說了，希望大家看了后對結(jié)節(jié)性紅斑治療不太迷茫，大致有三個(gè)治療方向，當(dāng)然選擇哪個(gè)治療方向，一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下原則，希望有一些小幫助。

“結(jié)節(jié)性紅斑”，嚴(yán)格的講，不能算一個(gè)獨(dú)立的疾病，它屬于一種癥狀性診斷。該病的本質(zhì)是一種脈管性疾病，主要累及皮下脂肪間隔的中、小血管，也可累及真皮的小血管和毛細(xì)血管。最常見于20歲~40歲中青年女性，男：女=1：6，特別是春秋季節(jié)，發(fā)病前常有發(fā)熱、頭痛、咽痛、乏力、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等癥狀。結(jié)節(jié)性紅斑的臨床特點(diǎn)：（1）主要表現(xiàn)為小腿脛骨前及兩側(cè)的皮下和皮內(nèi)結(jié)節(jié)，很少累及大腿及前臂，皮疹常常對稱發(fā)生。如圖，（2）急性單純性結(jié)節(jié)性紅斑呈現(xiàn)為急性病程，可以有明顯的“紅、腫、熱、痛”，結(jié)節(jié)可以成批出現(xiàn)，舊的結(jié)節(jié)未完全消退，新的結(jié)節(jié)陸續(xù)發(fā)生。病程有一定的自限性，一般為3-6周即可消退且不留任何痕跡。但每年春秋季節(jié)容易復(fù)發(fā)，可連續(xù)復(fù)發(fā)多年。（3）慢性結(jié)節(jié)性紅斑一般為單發(fā)的或數(shù)個(gè)真皮深部或皮下結(jié)節(jié)，炎癥較輕，疼痛也輕，分布常不對稱，病程遷延，可持續(xù)數(shù)年。慢性復(fù)發(fā)性結(jié)節(jié)性紅斑常與其他疾病伴發(fā)。河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師孟昭影，出專家門診時(shí)間：星期二上午、星期三下午、星期四上午本文系孟昭影醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。