進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥

進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一組以骨骼肌進(jìn)行性無(wú)力萎縮為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性基因缺陷性疾病?？砂橛兄袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，心臟、呼吸及胃腸道受累，起病時(shí)間，進(jìn)展速度，受累范圍、嚴(yán)重程度差異很大，遺傳方式分為x連鎖隱性遺傳、顯性遺傳隱性遺傳等。目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因達(dá)數(shù)10種。 臨床表現(xiàn): 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，在兒童期起病運(yùn)動(dòng)發(fā)育輕度遲滯，骨骼肌進(jìn)行性無(wú)力萎縮，影響肢體運(yùn)動(dòng)功能，逐漸出現(xiàn)步態(tài)異常，上肢活動(dòng)受限。常在10歲左右喪失行走能力，脊柱側(cè)彎，關(guān)節(jié)攣縮，呼吸肌無(wú)力，擴(kuò)張性心肌病。20歲左右因呼吸衰竭，心功能衰竭死亡。雙側(cè)腓腸肌假肥大，雙前臂及舌肌假肥大，Gowers征陽(yáng)性，腰椎前凸等。貝氏型肌營(yíng)養(yǎng)不良為同一疾病的相對(duì)良性表型，因DMD基因功能未完全喪失，所以病情明顯輕于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，可青年甚至成年起病，部分患者不影響生存期。假肥大體征明顯，部分患者肢體無(wú)力尚輕時(shí)，先出現(xiàn)明顯的擴(kuò)張性心肌病。 輔助檢查: 1.血清學(xué)檢測(cè) 肌酸激酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶肌紅蛋白損害時(shí)釋放入血，血中濃度明顯升高，可達(dá)正向正常上限的20~200倍。 2.肌電圖對(duì)于判定肌肉疾病很重要，尤其在輕型BMD肌酶升高不突出時(shí)。需針極肌電圖配合神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查肌源性損害。幼年BMD患兒檢查配合不佳情況下可能無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)。 3.肌肉MR 在肌肉病變發(fā)展的不同階段通過(guò)肌肉MR可發(fā)現(xiàn)肌肉組織中存在炎性水腫和脂肪替代，幫助明確受累肌群分布特點(diǎn)和病變程度?？捎糜谳o助診斷和隨診病情進(jìn)展。4.肌肉活檢 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者肌肉組織呈肌營(yíng)養(yǎng)不良樣形態(tài)學(xué)改變。通過(guò)免疫組化或免疫熒光染色可以發(fā)現(xiàn)肌膜上Dystrophin蛋白表達(dá)完全或部分缺失，另外肌肉活檢還可鑒別炎性疾病、代謝性肌病等。5.基因檢測(cè) 基因檢測(cè)對(duì)進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良診斷具有重要價(jià)值。有多種不同方法，可以采用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)、高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)微小病變。 治療: 1.藥物治療 對(duì)于確診的DMD患者建議在3歲后、運(yùn)動(dòng)功能下降前開(kāi)始規(guī)范口服激素治療。一般推薦每日療法，波尼松或波尼松龍0.75mg/kg/d一次頓服，根據(jù)治療反應(yīng)和副作用情況。周末療法，周末2天服用整周劑量，間斷療法，服藥10天，停藥10天，療效弱于每日療法，是備選方案。 2.康復(fù)治療 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良規(guī)范的家庭康復(fù)治療非常重要，在開(kāi)展有關(guān)疾病治療經(jīng)驗(yàn)的康復(fù)科醫(yī)師指導(dǎo)下，長(zhǎng)期堅(jiān)持延緩疾病造成的關(guān)節(jié)攣縮，姿勢(shì)異常等，并在肌力不足的情況下，維持更好的生活功能和姿態(tài)。一些器械康復(fù)足部矯形支具、站立架等也在疾病不同階段康復(fù)中有重要作用。 3.新興治療，隨著基因治療、細(xì)胞治療的快速發(fā)展，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，已有新的基因治療藥物，如外顯子51跳躍藥物eteplirsen已被批準(zhǔn)上市，范圍更廣的AAV載體導(dǎo)入外源截短蛋白的基因治療臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展。其他如基因編輯、干細(xì)胞治療、其他調(diào)整藥物等也都在快速推進(jìn)中，在不遠(yuǎn)的未來(lái)就會(huì)出現(xiàn)更多更好的治療選擇造福于病人。

在上一篇提到我們?yōu)槭裁匆褂眉に刂委煟褂锰瞧べ|(zhì)激素對(duì)DMD患兒的好處，那么家長(zhǎng)們問(wèn)題就來(lái)了，那我孩子什么時(shí)候開(kāi)始用激素？該怎么用？既然激素可以延緩肌肉功能減退，還有保護(hù)心肌、肺功能的作用，那么是不是一診斷這個(gè)病要馬上開(kāi)始激素治療呢？本文我們就這個(gè)問(wèn)題和大家一起討論研究一番。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科彭鏡激素時(shí)機(jī)選擇的臨床試驗(yàn)雖然DMD的家長(zhǎng)非醫(yī)務(wù)人員，但在長(zhǎng)期管理孩子的過(guò)程中已經(jīng)具有一定的知識(shí)背景，因此我們的公眾號(hào)雖然是科普推文，但會(huì)盡量提供一些專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)供大家參考。首先數(shù)據(jù)說(shuō)話，我們來(lái)看一組關(guān)于激素開(kāi)始使用時(shí)機(jī)的臨床研究：2012年，Merlini et al 在Muscle&Nerve雜志上將他們對(duì)5名2-4歲就開(kāi)始使用激素治療的DMD患兒長(zhǎng)達(dá)14年隨訪研究結(jié)果發(fā)表。其中一名患兒10歲時(shí)便喪失了行動(dòng)能力，而其余4名患兒，在16～18歲時(shí)行動(dòng)能力均存在，其中3名患兒還可以爬樓梯。兩名患兒肺功能明顯下降。從Merlini的研究看來(lái)，早期使用激素似乎是可取。到了2017年時(shí)，Kim et al 對(duì)MD STARnet數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的726例DMD患兒研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激素用得越早，其臨床效益并不見(jiàn)得越好。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的DMD患者（接受激素治療時(shí)間5歲）與晚期接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療（接受激素治療時(shí)間>5歲）或不接受治療的患者相比，發(fā)生早發(fā)性心肌病、骨折風(fēng)險(xiǎn)的更高（見(jiàn)圖1）。而從喪失行動(dòng)能力及發(fā)生脊柱側(cè)彎的發(fā)生率來(lái)看，早期治療組和晚期治療組之間并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。由此可見(jiàn)，激素選用時(shí)機(jī)并不是越早越好。圖1 Kaplan-Meier圖 激素使用時(shí)機(jī)和患兒行動(dòng)能力(ambulation)、心功能(cardiac function)、脊柱側(cè)彎(scoliosis)、骨折(fracture)之間的關(guān)系。Nave:未接受激素治療組；Early:早期接受激素治療組；Late:晚期接受激素治療組。實(shí)際臨床工作中激素時(shí)機(jī)的選擇根據(jù)美國(guó)2010年DMD Care Considerations Working Group，2016年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)DMD皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療指南及2018年DMD家庭指南-激素的管理中對(duì)DMD診斷與管理提出的建議。首先，開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間一定基于每個(gè)患者個(gè)體情況來(lái)考慮，要綜合評(píng)估其疫苗接種情況、運(yùn)動(dòng)功能情況、年齡、已存在的不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)因素，建議首次使用激素在面診評(píng)估后再開(kāi)始。不建議在患兒其運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育仍處于進(jìn)步期，尤其是年齡小于2歲時(shí)開(kāi)始激素治療。而當(dāng)其運(yùn)動(dòng)發(fā)育處于平臺(tái)期時(shí)，若年齡小于2歲時(shí)，這種情況并不常見(jiàn)，可以暫時(shí)不啟用激素治療，但是一定要密切進(jìn)行臨床監(jiān)控。若年齡超過(guò)兩歲，處于平臺(tái)期時(shí)我們就應(yīng)該及時(shí)啟用激素治療。對(duì)于運(yùn)動(dòng)發(fā)育處于減退期的患兒，一經(jīng)診斷我們就要立刻開(kāi)始激素治療（見(jiàn)下圖）。而對(duì)于已經(jīng)喪失運(yùn)動(dòng)能力的患兒而言，正如我們之前關(guān)于“為什么使用激素”文章里面討論的，此時(shí)使用激素治療對(duì)其心肌、肺功能等方面仍然有一定的保護(hù)作用，所以也是可以考慮使用激素治療的。激素治療方案選擇目前來(lái)說(shuō)，每日療法的應(yīng)用最為普遍，同時(shí)其效果較其他替代方案好。常見(jiàn)的潑尼松治療方案見(jiàn)表1。但是DMD的激素治療方案還是需要個(gè)體化制定，建議定期隨訪，由專(zhuān)科醫(yī)生評(píng)估后調(diào)整。若患兒體重或行為問(wèn)題持續(xù)存在，可考慮改為間歇療法；若患兒依從性差可考慮改為周末療法。如果患兒出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)，如肥胖、嚴(yán)重感染時(shí)需減量，原則為1月內(nèi)減少每日劑量25～33%，若仍無(wú)法耐受可繼續(xù)減量，最低有效劑量為0.3mg/kg/d。對(duì)于病情惡化出現(xiàn)不能行走等情況，則建議可以按照0.3～0.6mg/kg/d繼續(xù)服用潑尼松治療。此外，地夫考特0.9mg/kg/d等效于潑尼松0.75mg/kg/d，而地夫考特具有不易引起患兒體重增加，但在改善心臟功能方面優(yōu)勢(shì)不明顯。小結(jié)關(guān)于激素開(kāi)始使用時(shí)機(jī)選擇，是臨床醫(yī)生與家長(zhǎng)們共同關(guān)注的問(wèn)題。在實(shí)際生活中，要密切觀察患兒運(yùn)動(dòng)功能的變化情況，把握好進(jìn)步期、平臺(tái)期與惡化期的精準(zhǔn)判斷，定期隨訪，充分解釋患兒肌酸激酶和肌肉核磁改變，制定合理的激素治療方案。但是總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于DMD患兒，激素治療是必要的。在后期我們會(huì)推出激素治療中常見(jiàn)的副作用及防治指導(dǎo)，大家關(guān)注的溫和激素等，敬請(qǐng)關(guān)注。參考文獻(xiàn)[1] Merlini, L., Gennari, M., Malaspina, E., Cecconi, I., Armaroli, A., Gnudi, S., Franzoni, E. (2012).Early corticosteroid treatment in 4 duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle & Nerve, 45(6), 796802.[2] Kim S, Zhu Y, Romitti PA, Fox DJ, Sheehan DW, Valdez R, Matthews D, Barber BJ; MD STARnet. (2017). Associations between timing of corticosteroid treatment initiation and clinical outcomes in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 27(8):730-737. [3] Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D. J., Case, L. E., Clemens, P. R., Cripe, L., Constantin, C. (2010).Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology, 9(1), 7793.[4] Gloss, D., Moxley, R. T., 3rd, Ashwal, S., & Oskoui, M. (2016). Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 86(5), 465472. [5] Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol.17(3):251-267.

激素，對(duì)于大多數(shù)人而言是個(gè)既熟悉又陌生的名詞。DMD患兒是一個(gè)特殊的群體，盡管在國(guó)內(nèi)外有關(guān)DMD的指南和專(zhuān)家共識(shí)里面，激素一直是常規(guī)治療，很多家長(zhǎng)在自己孩子確診為DMD的同時(shí)都會(huì)面臨一個(gè)選擇，是用激素？還是不用？ 本期我們就帶大家一起來(lái)探討一下DMD患兒為什么要用激素這個(gè)問(wèn)題。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科彭鏡什么是DMD的激素治療？國(guó)內(nèi)各種新聞里面都會(huì)提到激素，什么“飼料里面添加了激素”、“垃圾食品里面有激素”以及最近新冠病毒流行期間常常說(shuō)到的“激素治療”等等。激素（hormone），他有一個(gè)非常接地氣的別名，“荷爾蒙”，是一個(gè)非常大的概念，在自然生物界廣泛存在，里面包括的物質(zhì)種類(lèi)非常之多，如果離開(kāi)他們，則生物的基本日?；顒?dòng)難以維持。如糖尿病密切相關(guān)的胰島素和影響我們身高的生長(zhǎng)激素等等，都是激素。而我們這里提到的激素治療里面的激素是個(gè)比較狹義的概念，是專(zhuān)指的糖皮質(zhì)激素（GC），為機(jī)體內(nèi)極為重要的一類(lèi)調(diào)節(jié)分子，有著多種功能作用，同時(shí)也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。臨床常見(jiàn)的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物有潑尼松、甲潑尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得寶松、潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松等。目前臨床上對(duì)DMD的常用糖皮質(zhì)激素藥物多為：強(qiáng)的松（也就是潑尼松，Prednisone）、潑尼松龍（Predisolone）和地夫考特（Deflazacort）。使用糖皮質(zhì)激素治療對(duì)DMD患兒作用。1981年，CIDD (Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group)建立，隨后該組織主導(dǎo)開(kāi)展了一系列關(guān)于DMD的臨床研究。其中一項(xiàng)對(duì)99名DMD兒童有關(guān)潑尼松的研究顯示，使用潑尼松患兒的肌力要優(yōu)于未使用患兒（見(jiàn)圖1）[1]。此外 Ohio State University Medical Center一項(xiàng)對(duì)143名DMD患兒的長(zhǎng)期GC使用情況隨訪研究表明，長(zhǎng)期接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的DMD患兒脊柱側(cè)彎的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（接受GC治療組11.6 vs 未接受GC治療組33.2），且可延長(zhǎng)3年以上的獨(dú)立行走時(shí)間[2]。University of Toronto 對(duì)于74名病程長(zhǎng)達(dá)10-18年的DMD患兒進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，使用地夫考特治療患兒較未接受激素治療患兒而言，其喪失從仰臥到站立、爬樓梯、無(wú)輔助下步行10米的時(shí)間推遲了3-5年，同時(shí)其肺功能優(yōu)于未使用激素患兒，必須使用呼吸機(jī)輔助呼吸的時(shí)間也明顯延遲（見(jiàn)圖2）[3]。此外在保護(hù)心肌、延緩心功能減退等方面也具有一定作用。2016年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)更新了DMD皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療指南，指出潑尼松對(duì)于改善DMD患兒的肌力及肺功能證據(jù)等級(jí)為B級(jí)，對(duì)于減少脊柱側(cè)彎手術(shù)需求及延緩心肌病發(fā)病年齡為C級(jí)證據(jù)，肯定了糖皮質(zhì)激素治療對(duì)DMD患兒的作用。國(guó)內(nèi)的吳士文教授團(tuán)隊(duì)對(duì)我國(guó)肌營(yíng)養(yǎng)不良注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)中996例DMD病例統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)DMD患兒中只有35.2%規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素治療，而目前世界多國(guó)激素平均普及率約為60%。在患者喪失行走能力的平均年齡（激素組vs.非激素組 = 11.880.33歲 vs 10.500.37歲）、7～12歲時(shí)保留獨(dú)立行走能力（同上，94.2% vs. 76.5%）、6min步行距離（同上，329.0011.48m vs. 126.31.09m）、臥立位時(shí)間（同上，9.840.71s vs. 10.021.41s）等多項(xiàng)指標(biāo)上，使用激素的患兒都明顯優(yōu)于不使用激素的患兒[4]。然而長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素也會(huì)難以避免的帶來(lái)不同程度的副作用，最常見(jiàn)的有生長(zhǎng)發(fā)育減緩，體重增加，白內(nèi)障和類(lèi)固醇肌肉病等發(fā)生率增加等， 具體的防治策略我們?cè)诤罄m(xù)會(huì)具體討論。小結(jié)雖然就目前情況而言，DMD尚缺乏有效的治愈手段，糖皮質(zhì)激素已被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)是有效的、可延緩DMD 病程的藥物，具體的使用時(shí)機(jī)和劑量將在下篇展開(kāi)討論。同時(shí)我們也可以看到，國(guó)內(nèi)DMD患兒使用糖皮質(zhì)激素治療的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)外水平，因此亟待提高患兒家屬對(duì)激素治療的認(rèn)識(shí)水平。參考文獻(xiàn)[1] Griggs, R. C. (1991).Prednisone in Duchenne Dystrophy. Archives of Neurology, 48(4), 383.[2] King, W. M., Ruttencutter, R., Nagaraja, H. N., Matkovic, V., Landoll, J., Hoyle, C., … Kissel, J. T. (2007). Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 68(19), 1607-1613.[3] Biggar, W. D., Harris, V. A., Eliasoph, L., & Alman, B. (2006).Long-term benefits of deflazacort treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy in their second decade. Neuromuscular Disorders, 16(4), 249255.[4] 張淑,王丹,張昊, 等.糖皮質(zhì)激素對(duì)Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良患者運(yùn)動(dòng)功能的影響[J].武警醫(yī)學(xué),2018,29(6):545-548.

進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一組遺傳性肌肉病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肌無(wú)力和肌萎縮，可以分為多種，常見(jiàn)的有：1. Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）；2. Becher型肌營(yíng)養(yǎng)不良（BMD）；3. Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良；4.肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良；5.先天型肌營(yíng)養(yǎng)不良；6. 遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良；7. 面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良等。在這些類(lèi)型中，DMD/BMD最為常見(jiàn)。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科彭鏡中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科彭鏡DMD/BMD是一種遺傳性肌肉病，發(fā)病率為每3500個(gè)男嬰中就會(huì)有一個(gè)患者，因此，估計(jì)我國(guó)累積患者在7-8萬(wàn)人，已被列入罕見(jiàn)病范圍。DMD的致病基因是人類(lèi)最大的基因，其中2/3來(lái)自攜帶基因但沒(méi)有癥狀的父母，1/3父母的基因正常，是患者自己的基因突變引起的。這個(gè)基因編碼的蛋白叫抗肌萎縮蛋白（dystrophin），分布在肌肉表面肌膜上，起到保護(hù)肌肉避免磨損的作用。如果基因發(fā)生缺陷，嚴(yán)重就會(huì)導(dǎo)致DMD，部分缺陷就會(huì)導(dǎo)致BMD。因此，DMD/BMD是同一基因缺陷導(dǎo)致的譜系疾病，但BMD起病晚、臨床癥狀輕、進(jìn)展速度慢、患者的生活質(zhì)量顯著優(yōu)于DMD。目前，DMD還沒(méi)有辦法徹底治愈，但基因治療成為全球基因研究和臨床藥物試驗(yàn)的前沿課題方向。國(guó)內(nèi)外的科研工作者、臨床醫(yī)生、社會(huì)工作者、基金會(huì)和病友會(huì)都在積極推動(dòng)DMD診療方法的進(jìn)步，目前DMD的基因治療已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展，很多藥物已經(jīng)進(jìn)入II期、III期臨床實(shí)驗(yàn)。愛(ài)讓父母變得堅(jiān)強(qiáng)和偉大。DMD孩子的父母令人欽佩，他們靠自己的努力正在創(chuàng)造奇跡。在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的幫助下，正確接受藥物治療，結(jié)合康復(fù)以及無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)的使用，已經(jīng)顯著提高了DMD患兒的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。在歐美國(guó)家，DMD的生存時(shí)間已經(jīng)從過(guò)去的18-20歲延長(zhǎng)到了40歲。隨著基因治療的臨床應(yīng)用，DMD患者的整體預(yù)后一定會(huì)得到更加顯著的改善。對(duì)于DMD患者需要重視幾個(gè)問(wèn)題：1.激素治療：是目前明確可以延緩運(yùn)動(dòng)衰退能力的治療方法，建議在合適的年齡開(kāi)始評(píng)估使用，如果不聯(lián)合激素，單獨(dú)使用艾地苯醌不能起到較好的效果；2.康復(fù)訓(xùn)練與骨骼健康問(wèn)題：堅(jiān)持家庭康復(fù)訓(xùn)練，佩戴合適肢具，及時(shí)補(bǔ)充維生素鈣，優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，多曬陽(yáng)光，保持戶外運(yùn)動(dòng)，控制體重，避免過(guò)度肥胖；3.呼吸、心臟、眼科等問(wèn)題：患者及女性攜帶者應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)，必要的藥物干預(yù)；4.無(wú)創(chuàng)呼吸器的早期使用；5.關(guān)注學(xué)齡期兒童的心理健康。

治療藥物的陸續(xù)出現(xiàn)給 DMD社區(qū)帶來(lái)了希望。DMD病友群中關(guān)于治療進(jìn)展的咨詢(xún)逐漸增多。國(guó)內(nèi)相關(guān)DMD關(guān)愛(ài)中心、罕見(jiàn)病和基因治療的公眾號(hào)如：“湘雅兒科DMD關(guān)愛(ài)中心”、“健點(diǎn)子ihealth”、“北京至愛(ài)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良關(guān)愛(ài)中心”、“集愛(ài)肌病關(guān)愛(ài)中心”、“肌營(yíng)養(yǎng)不良診治交流”、“賽基論道”和“DMD最新消息”等均有系列介紹，大家可以關(guān)注一下。但由于治療方法眾多，尤其是各種基因治療讓DMD家長(zhǎng)既激動(dòng)也茫然。因此，小編就目前針對(duì)DMD的治療藥物做一個(gè)簡(jiǎn)單概述，后期將按照DMD不同類(lèi)型的治療方法逐一推文介紹，希望能幫助DMD患者及家屬快速理順，并對(duì)每種治療方法有正確的預(yù)期。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科彭鏡中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科彭鏡目前在研的，針對(duì)DMD的治療藥物大致分為五大類(lèi)：一是外顯子跳躍治療；二是迷你蛋白基因治療；三是抑制肌肉炎癥反應(yīng)的對(duì)癥治療，包括激素療法和激素替代療法；第四是減輕肌肉纖維化和細(xì)胞治療；第五是針對(duì)無(wú)義突變和基因編輯的治療方法。一、外顯子跳躍治療外顯子（exon）是基因中編碼蛋白質(zhì)的DNA片段，相鄰的外顯子由內(nèi)含子（intron）分隔開(kāi)來(lái)。在基因轉(zhuǎn)錄為信使RNA的過(guò)程中，內(nèi)含子被剪切掉，只留下外顯子拼接在一起成為信使RNA。DMD是人類(lèi)基因組最大的基因之一，共79個(gè)外顯子，指導(dǎo)機(jī)體合成抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，以保護(hù)肌肉纖維膜在肌肉收縮過(guò)程中免受損害。DMD最常見(jiàn)的突變類(lèi)型為一個(gè)或多個(gè)外顯子缺失（約占60-70%），導(dǎo)致信使RNA產(chǎn)生無(wú)義突變，生成蛋白質(zhì)的終止信號(hào)——終止密碼子（stop codon），提前出現(xiàn)，機(jī)體只能產(chǎn)生無(wú)功能的截短蛋白，極易被降解，導(dǎo)致機(jī)體缺乏抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀。外顯子跳躍治療是通過(guò)反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides, AON）結(jié)合信使RNA，遮蓋提前產(chǎn)生的終止信號(hào)，鼓勵(lì)細(xì)胞在蛋白質(zhì)生成過(guò)程中忽略這個(gè)終止信號(hào)，繼續(xù)對(duì)其它外顯子序列進(jìn)行讀取。盡管此時(shí)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物比正常產(chǎn)物稍短，但仍有功能，使疾病變得不那么嚴(yán)重。雖然這種治療方法并不能治愈本病，但可以顯著改善癥狀，可能適用于60-80%的DMD患者。外顯子跳躍治療的局限性在于一種藥物只能針對(duì)特定突變的DMD患者，所以獲批的Exondys 51能治療大約14%的DMD患者，而Vyondys 53 和casimersen（外顯子45）能分別治療8%的DMD患者。且這些藥物都是靜脈給藥，需要反復(fù)輸注。二、迷你蛋白基因療法基因療法是將正常的DMD基因裝載在腺相關(guān)病毒（AAV）載體中注入患者體內(nèi)。病毒可以被用作向我們細(xì)胞傳遞“修正作用”的基因工具，而不是導(dǎo)致疾病。AAV能夠?qū)MD基因?qū)牖颊叩募∪饧?xì)胞中，生成正常的抗肌萎縮蛋白。從某種意義上來(lái)講，基因治療的競(jìng)爭(zhēng)就是病毒載體的競(jìng)爭(zhēng)。AAV是一種非常小的、非致病性的病毒，劑量較低，影響不大。但對(duì)于高劑量的基因療法，要進(jìn)行毒理研究，需要嚴(yán)密關(guān)注肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)和橫紋肌溶解等毒副作用。迷你蛋白基因療法對(duì)突變類(lèi)型沒(méi)有嚴(yán)格要求，治療適用于絕大部分DMD患者。由于編碼抗肌萎縮蛋白的DMD基因是人類(lèi)基因組中最大的基因之一，而遞送基因療法的AAV病毒載體能夠容納的基因長(zhǎng)度有限，因此，目前裝載進(jìn)入AAV載體的DMD轉(zhuǎn)基因表達(dá)的為“迷你抗肌萎縮蛋白”。輝瑞公司利用迷你肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白作為治療手段的PF-06939926將在春季或夏初進(jìn)入臨床三期。Seprapta公司的SRP-9001是一款使用從非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中分離的AAVrh74載體的基因療法，2019年公布的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明具有良好的安全性，而且在所有患者中都能夠驅(qū)動(dòng)微抗肌萎縮蛋白的表達(dá)，其平均值達(dá)到正常水平的74.3%。靜脈途徑給藥，一次輸注。三、抑制肌肉炎癥的藥物，包括激素療法和激素替代療法 肌肉損傷后肌肉炎癥、水腫和壞死，導(dǎo)致肌肉反復(fù)纖維化和功能進(jìn)行性下降。激素治療可以減輕炎癥反應(yīng)，因此適用于整個(gè)DMD人群。PTC公司的Emflaza（Deflazacort地夫考特）是2017年2月獲得FDA批準(zhǔn)，成為第二個(gè)獲批的DMD新藥。VAMOROLONE（溫和激素）是一種治療DMD的新型化合物，藥物的設(shè)計(jì)理念是達(dá)到目前傳統(tǒng)激素的療效，而沒(méi)有那么多副作用。這種新研制的藥物在對(duì)DMD實(shí)驗(yàn)鼠的研究中顯示了積極的效果，用溫和激素后，這些實(shí)驗(yàn)鼠肌肉細(xì)胞中的炎癥顯著被清除，同時(shí)沒(méi)有看到使用傳統(tǒng)激素時(shí)產(chǎn)生的嚴(yán)重的副作用。EB002，口服合成黃烷醇，具有抗氧化和抗炎特性，2020年獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格。Becker MD患者仍能夠產(chǎn)生肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，但蛋白功能失調(diào)或水平不足，可導(dǎo)致肌肉無(wú)力和心臟問(wèn)題。BeckerMD患者不建議常規(guī)使用激素治療，而EB002可能促進(jìn)新的線粒體形成，并可能刺激肌肉健康所需的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，適用于DMD和BMD。Catabasis公司的edasalonxenet（CAT-1004），Edasalonexent是一種核因子NF-kB抑制劑，其在DMD患者骨骼肌和心肌病理中扮演了基礎(chǔ)的角色，持續(xù)72周的二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示Edasalonexent藥物保護(hù)了患者的肌肉功能，實(shí)質(zhì)性的減緩了疾病的進(jìn)程，而該藥的三期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_(kāi)展中。TAS-205：該藥物的二期臨床結(jié)果表明，服用TAS-205使PGD2（前列腺素D2本身參與調(diào)節(jié)DMD患者的炎癥反應(yīng)和肌肉組織的壞死）產(chǎn)物被抑制、DMD患者小腿肌肉退化程度減少、6MWD（6分鐘步行距離）下降得以減緩。四、抗肌肉纖維化和細(xì)胞治療肌營(yíng)養(yǎng)不良的主要癥狀，就是反復(fù)的肌肉纖維化，導(dǎo)致肌肉炎癥和功能下降。Italfamaco公司正在臨床試驗(yàn)的新藥，是專(zhuān)有的組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑Givinostat（吉諾維司它）。和外顯子跳躍的治療不同的是，Givinostat不分突變類(lèi)型，針對(duì)所有DMD患者，包括那些適合DMD基因靶向治療的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，使用Givinostat治療后，可顯著提高了肌肉活檢中肌肉組織的分?jǐn)?shù)，并減少了纖維化組織的數(shù)量。此外，Gininostat還大大減少了組織壞死和脂肪替代。此外，這個(gè)藥物的安全性良好，患者依從性高。至今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)授予吉維諾司它治療DMD和BMD的孤兒藥物資格，該藥目前已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段。其它藥物包括FibroGen的Pamrevlumab，Santhera公司的艾地苯醌；安斯泰來(lái)公司的ASP0367；Caprico公司的CAP-1002心肌衍生細(xì)胞療法；Cumberland公司的心肌細(xì)胞保護(hù)藥物Ifetroban。五、針對(duì)無(wú)義突變和基因編輯的治療方法攜帶DMD基因無(wú)義突變的患者約占DMD患者總數(shù)的13%，無(wú)義突變導(dǎo)致信使RNA提前產(chǎn)生終止密碼子（premature stop codon），使蛋白生成提前結(jié)束，機(jī)體只能生成截短的抗肌萎縮蛋白，易被降解。Translarna能使細(xì)胞忽略提前終止密碼子，繼續(xù)表達(dá)完整蛋白質(zhì)。該藥目前在歐洲部分上市，日前，Ataluren在中國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。2020年最新公布結(jié)果顯示，與國(guó)際神經(jīng)肌肉合作研究小組的DMD自然病史研究數(shù)據(jù)相比，Translarna的中位行走能力下降年齡為14.5歲，相比自然病史隊(duì)列的12年，能夠延長(zhǎng)獨(dú)立行走3.5年。其他受益還包括肺功能和日?；顒?dòng)能力的提升。口服，長(zhǎng)期給藥。CRISPR/Cas9基因編輯：Exonics公司正在使用AAV將基因編輯CRISPR/Cas9的質(zhì)粒送入DMD患者體內(nèi)。只需一次注射，就能得到長(zhǎng)期改善肌肉功能的效果。目前沒(méi)有出現(xiàn)脫靶等不良反應(yīng)，還在臨床前研究階段。

這是一類(lèi)罕見(jiàn)病，隨著發(fā)病機(jī)制逐步搞清楚，已經(jīng)看到了治療的曙光。1. 什么表現(xiàn)？大部分于兒童期起病，但也有一些到成年才出現(xiàn)癥狀。最主要的癥狀是進(jìn)行性的四肢肌無(wú)力。但不同類(lèi)型的肌營(yíng)養(yǎng)不良在不同年齡和不同的肌肉群會(huì)有較為特異的癥狀和體征。2. 是什么病？肌營(yíng)養(yǎng)不良是一組基因突變引起的進(jìn)行性發(fā)展的骨骼肌疾病。分為大概30種不同的亞型，常見(jiàn)的有Duchenne型和Becker型假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良、面肩肱肌營(yíng)養(yǎng)不良等。其中最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的類(lèi)型是Duchenne型假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良。3. 怎樣診斷？血清肌酸激酶會(huì)增高會(huì)提示肌肉病。通過(guò)心電圖、超聲心動(dòng)圖和肺功能等對(duì)心臟和肺的監(jiān)測(cè)也是必要的。進(jìn)行肌肉活檢取一小塊肌肉染色后通過(guò)顯微鏡觀察，確定那種類(lèi)型的肌營(yíng)養(yǎng)不良。確診肌營(yíng)養(yǎng)不良是需要抽血做基檢測(cè)。4. 怎樣治療？通過(guò)康復(fù)、藥物、手術(shù)等治療可以改善部分肌營(yíng)養(yǎng)不良癥狀、延緩病情發(fā)展。假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良可以口服小劑量糖皮質(zhì)激素、物理治療、康復(fù)運(yùn)動(dòng)、手術(shù)處理跟腱攣縮。其他類(lèi)型也有相應(yīng)的辦法，由于是慢性病，就診的時(shí)候就出現(xiàn)了嚴(yán)重的不可逆性肌肉損害，治療難度比發(fā)病急的炎性肌肉病大。5. 找誰(shuí)看病？國(guó)內(nèi)有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，除我們之外還有北京市的協(xié)和醫(yī)院、上海華山醫(yī)院、山東齊魯醫(yī)院、河北三院、深圳兒童醫(yī)院、吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院、山西大學(xué)附屬第一醫(yī)院和南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院?？梢缘絻嚎坪蜕窠?jīng)內(nèi)科門(mén)診找肌肉病專(zhuān)家就診，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科專(zhuān)家包括熊暉和常杏芝，神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)家包括袁云、王朝霞、呂鶴、張巍、孟令超。通過(guò)以下方式預(yù)約門(mén)診：① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)” 微信公眾號(hào)；②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com，實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約；④電話預(yù)約：(010)114。

小D的爸爸一個(gè)人在陽(yáng)臺(tái)上抽煙。廣東的深秋風(fēng)很大，卻一點(diǎn)都不冷，煙一半是抽掉的，一半是風(fēng)吹掉的。小D病情越來(lái)越重，爸爸的心頭也像壓了一塊巨大的石頭，越來(lái)越沉。人們總是對(duì)那些難以治愈的致死性疾病感到無(wú)限的恐懼，其中名氣最大的大概要算癌癥和艾滋病了，一種極度痛苦，一種不僅痛苦，而且會(huì)悄悄傳染。但是如果你更加深入到醫(yī)學(xué)的世界里去看，你會(huì)發(fā)現(xiàn)平日聽(tīng)聞里那些令人心驚膽寒的惡疾，只不過(guò)是人類(lèi)無(wú)法克服的恐怖疾患的冰山一角。小D今年12歲，在6歲的時(shí)候，他開(kāi)始無(wú)緣無(wú)故感到走路費(fèi)力、蹲下以后站不起來(lái)，每次起立都需要用雙手先撐地、再撐腿，一點(diǎn)一點(diǎn)起身。但他身上除了小腿肚子變得越來(lái)越壯和兩只腳走路變得有點(diǎn)內(nèi)八字，有些馬蹄內(nèi)翻足的畸形改變，似乎也沒(méi)什么其他異樣。爸爸媽媽起初沒(méi)有注意，全然不知道一場(chǎng)對(duì)于他們?nèi)襾?lái)說(shuō)殘酷而又漫長(zhǎng)的煎熬日子，才剛剛拉開(kāi)序幕。隨著小D走路越來(lái)越困難，腳的馬蹄內(nèi)翻足畸形也越來(lái)越嚴(yán)重，爸爸媽媽才帶著他去醫(yī)院看看是什么問(wèn)題。剛開(kāi)始只是小醫(yī)院，說(shuō)是看不了讓去上級(jí)醫(yī)院；再去級(jí)別高一些的醫(yī)院，還是看不了，只能去級(jí)別更高的醫(yī)院…… 隨著醫(yī)院級(jí)別的越來(lái)越高，小D的爸爸媽媽開(kāi)始意識(shí)到了事情的嚴(yán)重性。后來(lái)他們?cè)谑±镒畲蟮娜揍t(yī)院給小D做了一個(gè)手術(shù)，取了一小塊左小腿肌肉做檢查。做完檢查漫長(zhǎng)的等待以后主管的醫(yī)生凝重地告訴他們，小D的病是先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病，叫做“進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良”，這個(gè)病他治不了?！跋忍觳　毙的爸爸媽媽知道，“營(yíng)養(yǎng)不良”他們也知道，可是當(dāng)這幾個(gè)看似熟悉的詞組合在一起，他們卻怎么也難以理解。不說(shuō)是營(yíng)養(yǎng)不良嗎，怎么這么大的醫(yī)院就會(huì)治不了呢？連個(gè)營(yíng)養(yǎng)不良都治不了嗎？小D的爸爸媽媽不愿意放棄，后來(lái)帶著孩子輾轉(zhuǎn)各地，到北京、到上海、到廣州，可是在哪里得到的答案都差不多：“絕癥，治不好的”。9歲時(shí)候，小D的雙腿已經(jīng)幾乎完全癱瘓了，如今父母再一次帶他住院求治，他已經(jīng)哪怕是躺在床上屈伸一下膝蓋都很難完成。看似粗壯的小腿沒(méi)有一點(diǎn)力氣，捏上去的感覺(jué)就像捏兩塊橡膠，一雙腳也攣縮成了極其扭曲的形狀。在醫(yī)院查體，他知道醫(yī)生手在捏哪個(gè)地方、捏了幾下，但他就是控制不了那些感覺(jué)無(wú)比清晰的地方的肢體活動(dòng)，就像我們每個(gè)人夢(mèng)魘時(shí)的那種感受。只不過(guò)，我們的夢(mèng)魘總有醒的時(shí)候，小D的夢(mèng)魘卻已經(jīng)持續(xù)了三年。醫(yī)生問(wèn)小D爸爸媽媽他的手怎么樣，他們說(shuō)，手臂都沒(méi)有問(wèn)題。于是醫(yī)生伸手打趣地跟小D說(shuō)，來(lái)，跟叔叔掰一下手腕。這一掰，醫(yī)生可以明確地感受到小D的手臂也已經(jīng)發(fā)生了嚴(yán)重的病變——哪怕他只用兩根指頭，眼前這個(gè)吃飯、玩手機(jī)都看似沒(méi)有困難的12歲男孩即便用盡所有力氣也扳不動(dòng)分毫；更仔細(xì)一點(diǎn)的檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)，其實(shí)讓他自己抬手臂的時(shí)間稍微長(zhǎng)一點(diǎn)都無(wú)法堅(jiān)持。在醫(yī)學(xué)上我們對(duì)這樣的體征還有一個(gè)稱(chēng)呼——肌力3級(jí)。這個(gè)稱(chēng)呼對(duì)他來(lái)說(shuō)意味著他的手臂在不遠(yuǎn)的將來(lái)也即將和他的腿一樣，再也無(wú)法活動(dòng)，完全陷入癱瘓。而且，他的脊柱也出現(xiàn)了嚴(yán)重的側(cè)彎，無(wú)論如何都無(wú)法自己挺直。這一切都預(yù)示著，他的生命所剩的日子不多了。經(jīng)過(guò)一系列嚴(yán)密的檢查、檢驗(yàn)明確診斷以后，醫(yī)生還是不得不以他們之前聽(tīng)過(guò)無(wú)數(shù)次的語(yǔ)氣，跟他們說(shuō)了他們已經(jīng)聽(tīng)過(guò)無(wú)數(shù)次的話：“小D的病很?chē)?yán)重，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，也許他的生命將很難超過(guò)20歲。”或許是他們?cè)缫杨A(yù)料到將會(huì)聽(tīng)到的答案，以至于看起來(lái)竟然沒(méi)有太多的意外。父親盯著眼前的桌面陷入了短暫的沉默，母親沉默了一會(huì)兒后抬手擦了擦眼淚，局促的辦公室里空氣顯得格外地沉悶。杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne Muscular Dystrophy，簡(jiǎn)稱(chēng)DMD），也被稱(chēng)為進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，是先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病的一種類(lèi)型，也是最常見(jiàn)的一種。它聽(tīng)上去就像一種因?yàn)樘羰郴蛘唢嬍辰Y(jié)構(gòu)不合理引起的疾病，但其實(shí)不是，而是跟我們通常概念里的“營(yíng)養(yǎng)不良”有著本質(zhì)的區(qū)別。DMD是一種X染色體上的隱性遺傳病，除了極端罕見(jiàn)的情況下有女孩得這個(gè)病，基本上只會(huì)發(fā)生在男孩身上，發(fā)病率大概1/3500。有DMD兒子的媽媽?zhuān)绻伺畠海欢ㄒ獧z查女兒的基因，如果不查，有很大的可能性在女兒的兒子身上又會(huì)再次出現(xiàn)這種疾病。這個(gè)病的發(fā)生過(guò)程很像前幾年網(wǎng)上傳播十分廣泛的“冰桶挑戰(zhàn)”所關(guān)注的“肌萎縮側(cè)索硬化癥”，也就是著名物理學(xué)家霍金得的那種疾病，俗稱(chēng)“漸凍人”。但與“漸凍人”的區(qū)別在于，DMD后果更嚴(yán)重?！皾u凍人”在良好的醫(yī)療護(hù)理下還可以維持很長(zhǎng)的生存時(shí)間，而DMD的孩子，文獻(xiàn)報(bào)道，少有人可以活過(guò)20歲[1,2]。這就像一個(gè)恐怖的詛咒一般，從出生時(shí)就被施加在了DMD男孩的身上。雖然DMD的孩子可有智力下降，但整個(gè)疾病的過(guò)程身上的感覺(jué)都是存在的，疾病的每一步加重，他們都能清晰地感覺(jué)到，卻又無(wú)能為力。這種疾病殘酷得簡(jiǎn)直就是一場(chǎng)可怕的凌遲處刑！治療DMD的最重要的是在下肢癱瘓以前治療，確診得越早、治得越早，孩子就越有可能維持更長(zhǎng)能自主行走的時(shí)間。早期手術(shù)配合康復(fù)訓(xùn)練能有效延長(zhǎng)孩子的行走能力維系時(shí)間，下肢癱瘓?jiān)缙诩皶r(shí)手術(shù)也有一定比例能恢復(fù)孩子的行走能力。尚能行走的孩子摔倒骨折應(yīng)當(dāng)采取積極的內(nèi)固定并早期下地，臥床保守治療只會(huì)加速下肢肌肉的衰弱。但因?yàn)镈MD是“罕見(jiàn)病”，所以我們整個(gè)社會(huì)對(duì)這種疾病的警惕性都不夠高，多數(shù)孩子確診的時(shí)候就已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)。因?yàn)橄轮c瘓而喪失行走功能的孩子，要進(jìn)行康復(fù)鍛煉維持上肢的力量，減慢肌肉的衰弱速度，使孩子哪怕不能走路，至少能坐直、以及自己推著輪椅去自己想去的地方活動(dòng)。上肢完全失去力量以后會(huì)出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，此時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)矯正脊柱畸形，以保護(hù)心肺功能。發(fā)生嚴(yán)重肢體畸形的孩子會(huì)給護(hù)理帶來(lái)困難，同時(shí)也會(huì)嚴(yán)重打擊孩子的自尊心，因此矯形手術(shù)在解決這些問(wèn)題方面也有一定的積極意義。對(duì)于DMD的治療，目前國(guó)際權(quán)威的一致的意見(jiàn)是：No definitive treatment is available for Duchenne muscular dystrophy, and the disease is inevitably fatal（DMD沒(méi)有最佳的治療方案，該病無(wú)法避免致死）。但是隨著像依替來(lái)生、地夫可特等新藥在美國(guó)的批準(zhǔn)上市，一些新的療法和藥物進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段，各種基因編輯技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展以及一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的積極結(jié)果，我們也可以合理地期望在未來(lái)這種疾病能夠得到更有效的治療，甚至也許在某一天能夠真正得以治愈。文插圖均選自國(guó)際權(quán)威著作《Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics 5th Edition》考文獻(xiàn)[1] John A Herring [editor]. Tachdjian’s Pediatric orthopaedics[M]. 5th edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, 2014: e323-e333.[2] Yiu EM, Kornberg AJ. Duchenne muscular dystrophy[J]. J Paediatr Child Health. 2015, 51(8): 759-64.[3] 屈素真, 孔祥東. 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良的治療進(jìn)展[J]. 國(guó)際兒科學(xué)雜志, 2017, 44(12): 862-865.

以前寫(xiě)這篇短文是給患者看，由于國(guó)家實(shí)施DRG收費(fèi)，患者花錢(qián)讓醫(yī)院掏錢(qián)，國(guó)家給醫(yī)院按病種付費(fèi)，這篇文章更應(yīng)該讓年輕大夫看看，節(jié)省醫(yī)院的支出，否則一個(gè)月的獎(jiǎng)金就沒(méi)了。神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病數(shù)量龐大，國(guó)家公布的121種罕見(jiàn)病有1/3屬于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，要明確其診斷一般只需要1-2個(gè)關(guān)鍵的檢查，個(gè)別出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的罕見(jiàn)病需要3個(gè)關(guān)鍵檢查。少花錢(qián)、多辦事才符合醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。在進(jìn)行檢查中要算一算成本／效益比值。越多的檢查說(shuō)明診斷思路越混亂。要不混亂就需要大夫有很好的臨床基本功，能夠把病看出來(lái)，知道做哪些關(guān)鍵檢查，這可能就是大夫之間診斷水平高低的差異。

醫(yī)學(xué)微視是中華醫(yī)學(xué)會(huì)和吳階平基金會(huì)以及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)聯(lián)合組織的一個(gè)純粹慈善性組織，二個(gè)月前應(yīng)約在醫(yī)學(xué)微視介紹了假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良，請(qǐng)通過(guò)下列鏈接進(jìn)行免費(fèi)觀看。http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=832我們?cè)诒M全力去幫助患者，參考國(guó)內(nèi)外最新的藥物信息，采取各種方式治療患者。我希望得到我治療的孩子家長(zhǎng)以及獲得我治療方案的人，也應(yīng)當(dāng)具有善心，在自己能夠買(mǎi)到國(guó)外藥物的情況下，無(wú)私幫助其他人，請(qǐng)不要認(rèn)為這是商機(jī)。95%的家庭都非常非常艱難，我去外地義診，看到當(dāng)?shù)卦S多患者到北京看病的錢(qián)都沒(méi)有，我們國(guó)家貧困人口有50%是因病致貧?；颊叩募胰擞脨?ài)心竭力幫助自己的親人，我在門(mén)診把治療方案寫(xiě)好交給患者家屬，讓患者家屬錄音我說(shuō)的治療建議，在網(wǎng)上利用寶貴的時(shí)間回答患者提出的問(wèn)題，讓患者少走彎路，少去外地看病，減少花費(fèi)。我不希望其它人也有一個(gè)北大教授的情懷，但希望所有人不要利用信息的不平衡，把我治療方案的藥物買(mǎi)到后高價(jià)賣(mài)給其他急需的人，對(duì)處于艱難狀態(tài)的患者是雪上加霜，建議別干這些傷天害理的事。人做一次好事不難，一輩子做好事才偉大，希望守住初心，寧?kù)o致遠(yuǎn)。

前言：診斷腦性癱瘓應(yīng)排除發(fā)育落后/障礙性疾病、骨骼疾病、脊髓疾病、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病和遺傳性疾病等。有些遺傳性疾病有運(yùn)動(dòng)障礙、姿勢(shì)異常和肌張力改變，容易誤診為腦癱，如強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良（myotonic muscle dystrophy)、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne muscle dystrophy，DMD）、21 三體綜合征（21 trisomy syndrome）等，今天就介紹其中的DMD。一、定義進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Progressive Muscular Dystrophy, PMD）是一種原發(fā)橫紋肌的遺傳性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為由肢體近端開(kāi)始的兩側(cè)對(duì)稱(chēng)性的進(jìn)行性加重的肌肉無(wú)力和萎縮，個(gè)別病例尚有心肌受累。二、臨床表現(xiàn)（1）假肥大型，杜氏/貝氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne/BeckerMuscular Dystrophy，DMD/BMD）：多于兒童期起病，常以骨盆帶肌無(wú)力、肌張力低、走路緩慢、易跌倒為首發(fā)癥狀。病情進(jìn)展較迅速，可逐漸累及肩胛帶、四肢遠(yuǎn)端肌群及面肌。逐漸出現(xiàn)典型的“鴨步”、Gowers征、“異狀肩胛”，以上為該型的特征性表現(xiàn)。約90%的患兒有肌肉的假性肥大，以腓腸肌最明顯。多數(shù)患兒還伴有心肌損害，病情多呈現(xiàn)進(jìn)行性加重，是進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中預(yù)后最差的一個(gè)類(lèi)型，多數(shù)在15歲左右即不能行走，大多數(shù)患者在25-30歲以前因呼吸感染、心力衰竭或慢性消耗而死亡。（2）肢帶型（Erb型）：以10-20歲期間起病較為多見(jiàn)，臨床上肌無(wú)力及肌萎縮先出現(xiàn)在骨盆帶與肩胛帶的部分肌肉，初起時(shí)兩側(cè)常不對(duì)稱(chēng)，病情進(jìn)展緩慢，但年幼起病者發(fā)展較快。（3）面-肩-肱型（FSHD）：多見(jiàn)于成年人，通常在20歲左右才出現(xiàn)臨床癥狀，病變主要侵犯面肌、肩胛帶及上臂肌群，也可累及胸大肌，呈特殊的“苦笑面容”，見(jiàn)垂肩、“翼狀肩”及“游離肩”，但下肢受累較輕。（4）遠(yuǎn)端型（Gower型）：通常在40-60歲期間發(fā)病，逐漸出現(xiàn)脛前肌、腓腸肌及手部小肌肉的進(jìn)行性無(wú)力和萎縮。病程進(jìn)展緩慢，逐步累及肢體近端。（5）眼肌型（Kiloh-Nevin型）一段動(dòng)畫(huà)視頻告訴您，什么是杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）？視頻來(lái)源：肌營(yíng)養(yǎng)不良診治交流（微信號(hào)：DMD_BMD）三、康復(fù)目的（1）維持和改善肌力和肌肉的持久性；（2）維持和改善關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍；（3）維持和改善正常的姿勢(shì)與運(yùn)動(dòng)；（4）代償由于肌肉無(wú)力，關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍受限，運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)造成的功能低下。四、康復(fù)目標(biāo)（1）改善日常生活動(dòng)作：①使用特制的飲食器具和自助具獨(dú)立進(jìn)食；②用30分鐘左右時(shí)間，脫下需解紐扣和摁扣的衣服；③利用手和容易穿脫的衣服如廁，獨(dú)立完成排泄功能。（2）改善參加游戲活動(dòng)的能力：①使用柔軟的木板和容易保持體位的腳踏車(chē)在教室內(nèi)進(jìn)行娛樂(lè)活動(dòng)；②患兒與患兒或正常兒童之間進(jìn)行游戲活動(dòng)；③患兒獨(dú)立進(jìn)行游戲活動(dòng)。（3）入學(xué)相關(guān)事宜的準(zhǔn)備：①上課時(shí)坐位姿勢(shì)的保持和姿勢(shì)運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)整；②在書(shū)桌上進(jìn)行鞋子活動(dòng)時(shí)，必備的自助器準(zhǔn)備；③其他輔助方法的準(zhǔn)備（交流板等）。五、康復(fù)方法（1）日常生活活動(dòng)訓(xùn)練：進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良兒童在日常生活中存在許多問(wèn)題，尤其是隨著病情進(jìn)展，肌無(wú)力加重，日常生活活動(dòng)更加困難，所以必須找準(zhǔn)問(wèn)題點(diǎn)，進(jìn)行事宜的作業(yè)活動(dòng)。（2）矯形器的使用：主要針對(duì)患兒下肢及軀干的功能障礙。其主要作用是預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮，調(diào)動(dòng)殘留肌肉的肌力，彌補(bǔ)肌肉動(dòng)力學(xué)上的不平衡，維持軀干的穩(wěn)定性，維持和支持獲得步行能力。（3）關(guān)節(jié)活動(dòng)度訓(xùn)練。（4）呼吸訓(xùn)練。（5）教育及家庭的指導(dǎo)：大部分患兒可完成小學(xué)教育，以后由于行動(dòng)困難常輟學(xué)。創(chuàng)造合適的學(xué)習(xí)環(huán)境，幫助患兒繼續(xù)學(xué)習(xí)是康復(fù)的一部分，可協(xié)調(diào)學(xué)校將教室安排在一層，即使在行動(dòng)困難不能上學(xué)的條件下，亦可鼓勵(lì)患兒通過(guò)電視、廣播學(xué)習(xí)知識(shí)。家庭的指導(dǎo)也很重要。應(yīng)指導(dǎo)家長(zhǎng)早期幫助，監(jiān)督患兒進(jìn)行一定的康復(fù)訓(xùn)練，合理指導(dǎo)日常生活活動(dòng)，合理安排患兒飲食，多吃蔬菜水果，少食脂肪和過(guò)量的糖類(lèi)，保持健康及消瘦型體型?！猅he End——