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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 吉維諾司他（Givinostat）是一種口服組蛋白脫乙化酶抑制劑，用于治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）和真紅細(xì)胞增多癥。吉維諾司他于2024年3月21日在美國(guó)獲得首次批準(zhǔn)，用于治療6歲及以上DMD患者。批準(zhǔn)是基于跨國(guó)III期EPIDYS試驗(yàn)的結(jié)果，在為期2年的治療中吉維諾司他接受者在執(zhí)行功能任務(wù)所需時(shí)間方面的下降幅度小于安慰劑接受者。吉維諾司他是第一種獲準(zhǔn)用于治療DMD患者的非類(lèi)固醇藥物，無(wú)論其疾病背后的特定遺傳基因變異如何。在歐盟，目前正在對(duì)吉維諾司他治療DMD的監(jiān)管審查中，在為期4年治療中證明有效。吉維諾司他以口服懸浮液的形式提供，每天兩次與食物一起服用。推薦劑量基于患者的體重。03月25日
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 任何所謂的靈丹妙藥如果真有效，對(duì)晚期患者都沒(méi)有多大意義，可及的、能夠拿到手的治療是最好的治療。假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良的中晚期包括早期非獨(dú)走期和晚期非獨(dú)走期，除肢體無(wú)力之外，還在早期非獨(dú)走期出現(xiàn)脊柱側(cè)彎和跟腱攣縮，晚期非獨(dú)走期出現(xiàn)呼吸功能下降和心肌病，其評(píng)估和治療是一個(gè)跨學(xué)科多團(tuán)隊(duì)的工作，包括物理康復(fù)醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、骨科醫(yī)生、呼吸內(nèi)科醫(yī)師和心臟病學(xué)醫(yī)師參與其中?；谶@樣的國(guó)際慣例，北大醫(yī)院的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)目前加強(qiáng)了DMD晚期的管理，成立了多學(xué)科會(huì)診治療團(tuán)隊(duì)。復(fù)診的患者可以直接聯(lián)系我的醫(yī)療助理，她會(huì)提前安排你的復(fù)診早期非獨(dú)走期規(guī)律激素治療后大概在15-18歲年齡段，沒(méi)有治療的患者在10-14歲之間，這個(gè)時(shí)間主要是注意馬蹄內(nèi)翻足的足部和踝關(guān)節(jié)攣縮問(wèn)題，這些問(wèn)題出現(xiàn)加速孩子的行走能力喪失。足踝微創(chuàng)手術(shù)可以糾正跟腱攣縮，需要住院2-3天，白天需要使用踝足矯形器，以防止攣縮復(fù)發(fā)。對(duì)于喪失行走能力的孩子，手術(shù)有助于孩子的站立，有助于腳部在輪椅上的定位，但通常只有在患者要求時(shí)才進(jìn)行。對(duì)于坐姿脊柱彎曲度大于20-30°的孩子可以進(jìn)行手術(shù)糾正，也是住院2-3天。主要用于尚未進(jìn)入青春期，且由于脊柱彎曲預(yù)計(jì)會(huì)進(jìn)展，未接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的非臥床患者。接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的患者仍可能發(fā)生脊柱側(cè)凸，但其進(jìn)展可能不快。骨盆傾角大于15°的患者穩(wěn)定骨盆并融合，以協(xié)助就座和定位。脊柱外科治療的目的是防止脊柱側(cè)凸的進(jìn)一步發(fā)展，提高坐姿耐力，減少疼痛。晚期非獨(dú)走期激素可以延緩心肌病的發(fā)展，到了這個(gè)時(shí)期要頻繁測(cè)血氧和心率，主要是進(jìn)行輔助呼吸，特別是夜間給予無(wú)創(chuàng)通氣，心肌病患者給予心肌病治療的藥物，脊柱融合術(shù)可以減緩呼吸功能下降的進(jìn)程。2023年01月02日1460
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1概述進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一類(lèi)由于基因缺陷所導(dǎo)致的肌肉變性病，以進(jìn)行性加重的肌肉無(wú)力和萎縮為主要臨床表現(xiàn)。由于基因缺陷的不同，臨床癥狀出現(xiàn)的早晚不同，可以早至胎兒期，也可以在成年后。從疾病名稱(chēng)就可以知道，肌營(yíng)養(yǎng)不良的病程一般是進(jìn)行性加重的，但疾病進(jìn)展的速度快慢不一。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良被收錄其中。2疾病介紹Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良又稱(chēng)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，為X連鎖隱性遺傳的疾病。年發(fā)病率約為每3500個(gè)活產(chǎn)男嬰中有1個(gè)。致病基因DMD位于Xp21，男性發(fā)病，女性為致病基因攜帶者。DMD患兒一般3~5歲出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀，病情進(jìn)行性加重，大約12歲左右失去獨(dú)立行走能力，20歲左右由于肌無(wú)力、呼吸衰竭而死亡。Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良也是由DMD基因缺陷所導(dǎo)致的，臨床癥狀出現(xiàn)較Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良晚，進(jìn)展相對(duì)慢，18歲后都還能獨(dú)立行走，多可存活至成年40~50歲甚至更長(zhǎng)壽命。3疾病分類(lèi)根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因缺陷的不同，臨床分為先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良、Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）、Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良（BMD）、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良等類(lèi)型。其中，Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良和Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良是最常見(jiàn)的臨床類(lèi)型，二者均是由DMD基因缺陷所導(dǎo)致的，下面重點(diǎn)介紹DMD基因缺陷所導(dǎo)致的肌營(yíng)養(yǎng)不良。4病理生理DMD基因所編碼的蛋白稱(chēng)為抗肌萎縮蛋白（Dystrophin，Dys）,分布于骨骼肌和心肌的細(xì)胞膜上，起支架作用，保護(hù)肌細(xì)胞膜在肌肉收縮時(shí)不受損傷。由于DMD基因缺陷，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜上的抗肌萎縮蛋白功能異常，肌細(xì)胞受損傷，出現(xiàn)進(jìn)行性壞死、萎縮等，臨床出現(xiàn)肌無(wú)力的癥狀與體征。某些DMD基因缺陷導(dǎo)致Dystrophin完全缺失，臨床表現(xiàn)為Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良，某些DMD基因缺陷導(dǎo)致Dystrophin功能部分缺陷，臨床表現(xiàn)為Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良。肌營(yíng)養(yǎng)不良的病理改變?yōu)榧±w維大小不一，脂肪結(jié)締組織增生，可見(jiàn)肌纖維壞死和再生。Dystrophin免疫組織化學(xué)染色可見(jiàn)抗肌萎縮蛋白表達(dá)缺失，具有診斷意義。5臨床表現(xiàn)Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良患兒多于3~5歲逐漸出現(xiàn)癥狀，嬰幼兒期多無(wú)癥狀，也有部分細(xì)心的家長(zhǎng)可能發(fā)現(xiàn)患兒其實(shí)從小運(yùn)動(dòng)發(fā)育就較同齡兒童稍有落后，比如，正常兒童生后1歲獨(dú)立行走，患兒可能1歲半~2歲開(kāi)始獨(dú)立行走，或者一直行走不穩(wěn)，往往被誤認(rèn)為缺鈣或體質(zhì)弱等原因而被忽視。隨患兒年齡長(zhǎng)大，癥狀逐漸明顯，常在入托后發(fā)現(xiàn)患兒運(yùn)動(dòng)能力較同齡兒差，動(dòng)作不協(xié)調(diào)、笨拙，奔跑跟不上同齡兒童?；純褐饾u出現(xiàn)步態(tài)異常，行走搖擺，俗稱(chēng)鴨步，上樓困難，蹲下起來(lái)困難。從平臥位起來(lái)時(shí)，患兒往往先翻身呈俯臥位，先抬頭，以雙手扶膝蓋、大腿，緩慢直起軀干，站立，也就是所謂的Gower征陽(yáng)性?；純后w檢除肌力和肌張力減低外，?？梢?jiàn)腓腸肌肥大。肥大的腓腸肌觸之質(zhì)地較硬，缺乏肌肉的彈性，是由于其內(nèi)充填了大量增生的脂肪結(jié)締組織，故稱(chēng)為假性肥大。隨病情進(jìn)展，肌無(wú)力癥狀越來(lái)越重，大約12歲左右患兒失去獨(dú)立行走能力。之后，由于長(zhǎng)期臥床，容易并發(fā)褥瘡、墜積性肺炎等。由于呼吸肌無(wú)力、或合并心臟受累等原因，在20歲左右可由于呼吸衰竭、心力衰竭而死亡。Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良較Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良臨床癥狀輕，肌無(wú)力癥狀出現(xiàn)晚且進(jìn)展緩慢，多數(shù)于18歲后仍保持獨(dú)立行走的能力，壽命不受影響或輕度受影響。6并發(fā)癥心肌受累是Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥，患兒心臟收縮功能較同齡兒低下，部分患兒可見(jiàn)心率增快、心律失常。大約1/3的Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良患兒可能會(huì)存在不同程度的智力低下。但頭顱MRI檢查多無(wú)顯著異常，不像某些類(lèi)型先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者，常存在腦發(fā)育畸形或腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良改變。7診斷鑒別輔助檢查①肌酸磷酸激酶（CK）：顯著升高，數(shù)十倍至數(shù)百倍于正常值。在疾病早期甚至無(wú)癥狀期即可出現(xiàn)顯著升高。②肌電圖：提示為肌源性損害。③肌肉活檢：提示肌營(yíng)養(yǎng)不良樣改變，肌纖維大小不一，脂肪結(jié)締組織增生，可見(jiàn)肌纖維壞死和再生，肌活檢標(biāo)本中可見(jiàn)散在嗜酸性肥大肌纖維，缺乏炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。Dystrophin免疫組織化學(xué)染色呈陰性反應(yīng)。④DMD基因檢查：DMD基因是人類(lèi)比較龐大的基因之一，包括79個(gè)外顯子?；蛲蛔兊念?lèi)型包括缺失、重復(fù)和點(diǎn)突變等。大約65%的Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良和大約85%的Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良是由DMD基因一個(gè)或多個(gè)外顯子缺失所導(dǎo)致的；6~10%的Duchenne和Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良是由DMD基因一個(gè)或多個(gè)外顯子重復(fù)所導(dǎo)致的。經(jīng)典的多重PCR技術(shù)可以檢測(cè)大約98%的基因缺失。MLPA（multiplexligation-dependentprobeamplification）是目前最常用的方法，可以用于全部外顯子缺失和重復(fù)的檢查。⑤超聲心動(dòng)和心電圖：診斷DMD的患兒應(yīng)定期進(jìn)行心臟方面的檢查，包括超聲心動(dòng)和心電圖，以評(píng)估心臟功能。8鑒別診斷1.脊肌萎縮癥少年型：由于具有類(lèi)似的臨床癥狀和體征：肌無(wú)力、肌肉萎縮，腱反射消失和病理征陰性，因此，DMD肌營(yíng)養(yǎng)不良臨床需要與脊肌萎縮癥的少年型進(jìn)行鑒別。后者肌酸磷酸激酶水平正常，肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)性改變，一般不難鑒別。2.肌炎：在DMD時(shí)，肌酸磷酸激酶顯著升高是重要檢查項(xiàng)目之一。在某些肌炎如皮肌炎時(shí)肌酸磷酸激酶也顯著升高，故臨床需要與之進(jìn)行鑒別。首先臨床表現(xiàn)不同，肌炎為獲得性疾病，起病比較急，在發(fā)病之前患兒多數(shù)運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。其次病理改變不同，肌炎時(shí)肌肉活檢標(biāo)本可見(jiàn)肌纖維壞死與再生，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，而肌營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)多無(wú)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，突出的病理改變是肌纖維直徑變異增大和脂肪結(jié)締組織增生。9疾病治療肌營(yíng)養(yǎng)不良多數(shù)預(yù)后不良，最終可以導(dǎo)致患兒的傷殘和死亡。目前，尚無(wú)根治方法，主要是對(duì)癥和支持治療。適當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練，適時(shí)應(yīng)用康復(fù)支具支撐患兒的肢體，盡可能保持和延長(zhǎng)患兒獨(dú)立行走的能力。小劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇激素可以降低肌酸磷酸肌酶水平，但不能阻止疾病的進(jìn)展。基因替代治療和小分子治療方法如antisenseoligonucleotide-inducedexonskipping仍在實(shí)驗(yàn)階段，有望在將來(lái)改善疾病的預(yù)后。飲食及注意事項(xiàng)飲食均衡，營(yíng)養(yǎng)豐富即可。適當(dāng)體育鍛煉，增強(qiáng)提抗力。對(duì)于呼吸肌受累的患兒，應(yīng)盡量避免呼吸道感染，發(fā)生呼吸道感染時(shí)，要加強(qiáng)呼吸道管理。10疾病預(yù)防由于該病不可根治，產(chǎn)前診斷預(yù)防此類(lèi)患兒的出生是最重要的預(yù)防方法。目前在國(guó)內(nèi)某些具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院已開(kāi)展此項(xiàng)檢查。11專(zhuān)家觀點(diǎn)①關(guān)于DMD的診斷程序關(guān)于疑診DMD患兒的診斷輔助方法，是同時(shí)進(jìn)行所有的檢查包括肌酶、肌電圖、肌活檢和基因檢查呢還是有選擇性地進(jìn)行某些檢查？畢竟，肌電圖檢查對(duì)孩子還是有一定痛苦的，肌活檢更是創(chuàng)傷性的檢查。如果臨床高度懷疑DMD，如學(xué)齡前男孩發(fā)病、體檢腓腸肌顯著肥大，肌酸磷酸激酶顯著升高，建議可以不做肌電圖檢查，直接進(jìn)行DMD基因片段缺失或重復(fù)的篩查，如果發(fā)現(xiàn)基因突變，則診斷明確，不必進(jìn)行肌肉活檢，如果基因檢查結(jié)果陰性，再進(jìn)行肌肉活檢dystrophin免疫組織化學(xué)染色輔助診斷。②DMD基因檢查陰性就可以排除Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良嗎？答案是否定的。DMD基因龐大，有79個(gè)外顯子，目前國(guó)內(nèi)很多檢測(cè)中心應(yīng)用的檢測(cè)方法不一，檢測(cè)的外顯子部位和數(shù)量也不一樣，有些單位僅檢測(cè)某些熱點(diǎn)突變。即使應(yīng)用MLPA技術(shù)檢測(cè)了79個(gè)外顯子，也只能檢測(cè)到基因大片段的缺失或重復(fù)，不能檢測(cè)到細(xì)微的點(diǎn)突變，所以，基因檢測(cè)的陽(yáng)性率不是100%，檢查結(jié)果陰性也不能排除Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良的可能性。2022年07月14日944
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王鑫主治醫(yī)師 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 兒童康復(fù)科 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一類(lèi)由于基因缺陷所導(dǎo)致的肌肉變性病，以進(jìn)行性加重的肌肉無(wú)力和萎縮為主要臨床表現(xiàn)。其中Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）發(fā)病率最高，對(duì)患兒的影響最大，本文主要介紹DMD。鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科王鑫 病因：DMD是最常見(jiàn)的一類(lèi)進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，由于編碼dystrophin的DMD基因的突變所引起，為X-連鎖隱性遺傳，其發(fā)病率為活產(chǎn)男嬰的1/3500。臨床表現(xiàn)：由于其遺傳特征，男性發(fā)病，一般學(xué)齡前或?qū)W齡期起病，大多數(shù)患兒在4歲時(shí)表現(xiàn)癥狀，漸覺(jué)下肢無(wú)力，容易跌倒，上樓梯及蹲起困難，上樓梯時(shí)必須一手扶欄，一手壓大腿以協(xié)助髖膝關(guān)節(jié)伸直支撐軀干，行走時(shí)由于不能單腿支撐站立而左右搖擺。最具特征性的表現(xiàn)是Gower征：患兒由坐位或仰臥位站立起來(lái)時(shí)，必須先變?yōu)楦┡P位肘和膝支撐，然后伸肘伸膝支撐下抬高身體，手足逐漸靠攏維持身體重心位于雙腿之上，手扶膝蓋沿下肢上爬完成直立位。隨著疾病進(jìn)展，通常在7-13歲喪失行走能力。死亡年齡通常在20-30歲。診斷：本病患兒肌酸激酶（CK）顯著增高，四肢肌電圖（EMG）顯示四肢廣泛肌源性損傷，肌肉病理顯示萎縮性肌肉病改變，結(jié)合典型臨床表現(xiàn)和肌酸激酶、肌電圖可擬診，確診依靠基因?qū)W檢查。治療：目前 DMD 患者獲益最大的是康復(fù)和皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物治療?？祻?fù)治療的目標(biāo)是通過(guò)牽伸來(lái)預(yù)防大關(guān)節(jié)的攣縮，通過(guò)運(yùn)動(dòng)提高肌力和耐力，維持心肺功能。1.體重管理 營(yíng)養(yǎng)均衡，蛋白質(zhì)、鈣、維生素D、礦物質(zhì)及水果等應(yīng)合理搭配，使用高蛋白食品如牛奶、雞蛋、瘦肉、魚(yú)類(lèi)等，多吃蔬菜、水果，少食脂肪和過(guò)量的糖類(lèi)，保持中等身材，防止肥胖。2.物理治療 通過(guò)肌力和耐力訓(xùn)練、牽伸訓(xùn)練、姿勢(shì)控制和平衡訓(xùn)練改善患兒四肢肌力、防止關(guān)節(jié)攣縮，也常結(jié)合電刺激、超聲波療法等提高療效。3.作業(yè)療法 根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，采用體位轉(zhuǎn)換能力的訓(xùn)練、上肢功能訓(xùn)練、日常生活活動(dòng)能力訓(xùn)練等改善患兒自理能力。4.輔具的應(yīng)用 通過(guò)應(yīng)用輪椅、踝足矯形器等改善患兒運(yùn)動(dòng)能力，減緩關(guān)節(jié)攣縮。5.藥物治療 臨床上多采用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物，能夠改善DMD患者的肌肉力量和功能，常用藥物包括潑尼松、潑尼松龍和地夫可特等，應(yīng)用激素治療的同時(shí)，需注意補(bǔ)充鈣劑、鉀等，預(yù)防不良反應(yīng)。2016 年 9 月，首款 DMD 治療藥物 Eteplirsen 獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，Eteplirsen 是根據(jù) Dystrophin 基因的 51 號(hào)外顯子設(shè)計(jì)的外顯子跳躍藥物。6.心肺功能障礙的治療 適用于軀干和呼吸肌、心肌受累者，特別是病程晚期。對(duì)晚期患者，需進(jìn)行肺功能、心功能的監(jiān)測(cè)和治療，通過(guò)呼吸訓(xùn)練及對(duì)癥藥物應(yīng)用，改善患者生存質(zhì)量。7.其他治療 包括干細(xì)胞治療、基因治療在內(nèi)的治療，目前尚處于試驗(yàn)研究階段，期待良好的治療前景。雖然目前對(duì)進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥尚無(wú)有效的治療方法，但經(jīng)過(guò)眾多的臨床神經(jīng)病學(xué)家和藥物學(xué)家、護(hù)理學(xué)家和康復(fù)學(xué)家等的共同努力，在治療方面也取得了重要進(jìn)展。由于醫(yī)療和護(hù)理?xiàng)l件的改善，近10余年來(lái)DMD患者的生存期普遍有所增加，從20世紀(jì)70年代的15-20歲延長(zhǎng)至26-35歲。DMD 患者生存期限的延長(zhǎng)，主要?dú)w功于綜合性的護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)、康復(fù)訓(xùn)練、持之以恒的綜合治療和正確的心理輔導(dǎo)，其中康復(fù)治療占據(jù)著十分重要、不可替代的地位。目前鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)肌肉病康復(fù)科已經(jīng)開(kāi)展了進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良的相關(guān)功能評(píng)估及康復(fù)治療。預(yù)防：進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良的預(yù)防有賴(lài)于對(duì)先證者進(jìn)行詳細(xì)的家系調(diào)查、血清CK測(cè)定和遺傳學(xué)檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)攜帶者，做好婚姻、遺傳和優(yōu)生宣傳。檢出攜帶者和產(chǎn)前診斷是預(yù)防進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良的兩個(gè)重要措施。2021年04月16日2037
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