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王海萍主任醫(yī)師 杭州市兒童醫(yī)院 小兒神經(jīng)內(nèi)科 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一組以骨骼肌進(jìn)行性無力萎縮為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性基因缺陷性疾病。可伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心臟、呼吸及胃腸道受累，起病時(shí)間，進(jìn)展速度，受累范圍、嚴(yán)重程度差異很大，遺傳方式分為x連鎖隱性遺傳、顯性遺傳隱性遺傳等。目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因達(dá)數(shù)10種。 臨床表現(xiàn): 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，在兒童期起病運(yùn)動(dòng)發(fā)育輕度遲滯，骨骼肌進(jìn)行性無力萎縮，影響肢體運(yùn)動(dòng)功能，逐漸出現(xiàn)步態(tài)異常，上肢活動(dòng)受限。常在10歲左右喪失行走能力，脊柱側(cè)彎，關(guān)節(jié)攣縮，呼吸肌無力，擴(kuò)張性心肌病。20歲左右因呼吸衰竭，心功能衰竭死亡。雙側(cè)腓腸肌假肥大，雙前臂及舌肌假肥大，Gowers征陽性，腰椎前凸等。貝氏型肌營(yíng)養(yǎng)不良為同一疾病的相對(duì)良性表型，因DMD基因功能未完全喪失，所以病情明顯輕于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，可青年甚至成年起病，部分患者不影響生存期。假肥大體征明顯，部分患者肢體無力尚輕時(shí)，先出現(xiàn)明顯的擴(kuò)張性心肌病。 輔助檢查: 1.血清學(xué)檢測(cè) 肌酸激酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶肌紅蛋白損害時(shí)釋放入血，血中濃度明顯升高，可達(dá)正向正常上限的20~200倍。 2.肌電圖對(duì)于判定肌肉疾病很重要，尤其在輕型BMD肌酶升高不突出時(shí)。需針極肌電圖配合神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查肌源性損害。幼年BMD患兒檢查配合不佳情況下可能無特殊發(fā)現(xiàn)。 3.肌肉MR 在肌肉病變發(fā)展的不同階段通過肌肉MR可發(fā)現(xiàn)肌肉組織中存在炎性水腫和脂肪替代，幫助明確受累肌群分布特點(diǎn)和病變程度?？捎糜谳o助診斷和隨診病情進(jìn)展。4.肌肉活檢 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者肌肉組織呈肌營(yíng)養(yǎng)不良樣形態(tài)學(xué)改變。通過免疫組化或免疫熒光染色可以發(fā)現(xiàn)肌膜上Dystrophin蛋白表達(dá)完全或部分缺失，另外肌肉活檢還可鑒別炎性疾病、代謝性肌病等。5.基因檢測(cè) 基因檢測(cè)對(duì)進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良診斷具有重要價(jià)值。有多種不同方法，可以采用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)、高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)微小病變。 治療: 1.藥物治療 對(duì)于確診的DMD患者建議在3歲后、運(yùn)動(dòng)功能下降前開始規(guī)范口服激素治療。一般推薦每日療法，波尼松或波尼松龍0.75mg/kg/d一次頓服，根據(jù)治療反應(yīng)和副作用情況。周末療法，周末2天服用整周劑量，間斷療法，服藥10天，停藥10天，療效弱于每日療法，是備選方案。 2.康復(fù)治療 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良規(guī)范的家庭康復(fù)治療非常重要，在開展有關(guān)疾病治療經(jīng)驗(yàn)的康復(fù)科醫(yī)師指導(dǎo)下，長(zhǎng)期堅(jiān)持延緩疾病造成的關(guān)節(jié)攣縮，姿勢(shì)異常等，并在肌力不足的情況下，維持更好的生活功能和姿態(tài)。一些器械康復(fù)足部矯形支具、站立架等也在疾病不同階段康復(fù)中有重要作用。 3.新興治療，隨著基因治療、細(xì)胞治療的快速發(fā)展，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，已有新的基因治療藥物，如外顯子51跳躍藥物eteplirsen已被批準(zhǔn)上市，范圍更廣的AAV載體導(dǎo)入外源截短蛋白的基因治療臨床試驗(yàn)正在開展。其他如基因編輯、干細(xì)胞治療、其他調(diào)整藥物等也都在快速推進(jìn)中，在不遠(yuǎn)的未來就會(huì)出現(xiàn)更多更好的治療選擇造福于病人。2020年08月26日
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彭鏡主任醫(yī)師 湘雅醫(yī)院 小兒神經(jīng)專科 在上一篇提到我們?yōu)槭裁匆褂眉に刂委?，使用糖皮質(zhì)激素對(duì)DMD患兒的好處，那么家長(zhǎng)們問題就來了，那我孩子什么時(shí)候開始用激素？該怎么用？既然激素可以延緩肌肉功能減退，還有保護(hù)心肌、肺功能的作用，那么是不是一診斷這個(gè)病要馬上開始激素治療呢？本文我們就這個(gè)問題和大家一起討論研究一番。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專科彭鏡激素時(shí)機(jī)選擇的臨床試驗(yàn)雖然DMD的家長(zhǎng)非醫(yī)務(wù)人員，但在長(zhǎng)期管理孩子的過程中已經(jīng)具有一定的知識(shí)背景，因此我們的公眾號(hào)雖然是科普推文，但會(huì)盡量提供一些專業(yè)數(shù)據(jù)供大家參考。首先數(shù)據(jù)說話，我們來看一組關(guān)于激素開始使用時(shí)機(jī)的臨床研究：2012年，Merlini et al 在Muscle&Nerve雜志上將他們對(duì)5名2-4歲就開始使用激素治療的DMD患兒長(zhǎng)達(dá)14年隨訪研究結(jié)果發(fā)表。其中一名患兒10歲時(shí)便喪失了行動(dòng)能力，而其余4名患兒，在16～18歲時(shí)行動(dòng)能力均存在，其中3名患兒還可以爬樓梯。兩名患兒肺功能明顯下降。從Merlini的研究看來，早期使用激素似乎是可取。到了2017年時(shí)，Kim et al 對(duì)MD STARnet數(shù)據(jù)庫內(nèi)的726例DMD患兒研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激素用得越早，其臨床效益并不見得越好。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期接受皮質(zhì)類固醇治療的DMD患者（接受激素治療時(shí)間5歲）與晚期接受皮質(zhì)類固醇治療（接受激素治療時(shí)間>5歲）或不接受治療的患者相比，發(fā)生早發(fā)性心肌病、骨折風(fēng)險(xiǎn)的更高（見圖1）。而從喪失行動(dòng)能力及發(fā)生脊柱側(cè)彎的發(fā)生率來看，早期治療組和晚期治療組之間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。由此可見，激素選用時(shí)機(jī)并不是越早越好。圖1 Kaplan-Meier圖 激素使用時(shí)機(jī)和患兒行動(dòng)能力(ambulation)、心功能(cardiac function)、脊柱側(cè)彎(scoliosis)、骨折(fracture)之間的關(guān)系。Nave:未接受激素治療組；Early:早期接受激素治療組；Late:晚期接受激素治療組。實(shí)際臨床工作中激素時(shí)機(jī)的選擇根據(jù)美國(guó)2010年DMD Care Considerations Working Group，2016年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)DMD皮質(zhì)類固醇激素治療指南及2018年DMD家庭指南-激素的管理中對(duì)DMD診斷與管理提出的建議。首先，開始使用糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間一定基于每個(gè)患者個(gè)體情況來考慮，要綜合評(píng)估其疫苗接種情況、運(yùn)動(dòng)功能情況、年齡、已存在的不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)因素，建議首次使用激素在面診評(píng)估后再開始。不建議在患兒其運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育仍處于進(jìn)步期，尤其是年齡小于2歲時(shí)開始激素治療。而當(dāng)其運(yùn)動(dòng)發(fā)育處于平臺(tái)期時(shí)，若年齡小于2歲時(shí)，這種情況并不常見，可以暫時(shí)不啟用激素治療，但是一定要密切進(jìn)行臨床監(jiān)控。若年齡超過兩歲，處于平臺(tái)期時(shí)我們就應(yīng)該及時(shí)啟用激素治療。對(duì)于運(yùn)動(dòng)發(fā)育處于減退期的患兒，一經(jīng)診斷我們就要立刻開始激素治療（見下圖）。而對(duì)于已經(jīng)喪失運(yùn)動(dòng)能力的患兒而言，正如我們之前關(guān)于“為什么使用激素”文章里面討論的，此時(shí)使用激素治療對(duì)其心肌、肺功能等方面仍然有一定的保護(hù)作用，所以也是可以考慮使用激素治療的。激素治療方案選擇目前來說，每日療法的應(yīng)用最為普遍，同時(shí)其效果較其他替代方案好。常見的潑尼松治療方案見表1。但是DMD的激素治療方案還是需要個(gè)體化制定，建議定期隨訪，由?？漆t(yī)生評(píng)估后調(diào)整。若患兒體重或行為問題持續(xù)存在，可考慮改為間歇療法；若患兒依從性差可考慮改為周末療法。如果患兒出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，如肥胖、嚴(yán)重感染時(shí)需減量，原則為1月內(nèi)減少每日劑量25～33%，若仍無法耐受可繼續(xù)減量，最低有效劑量為0.3mg/kg/d。對(duì)于病情惡化出現(xiàn)不能行走等情況，則建議可以按照0.3～0.6mg/kg/d繼續(xù)服用潑尼松治療。此外，地夫考特0.9mg/kg/d等效于潑尼松0.75mg/kg/d，而地夫考特具有不易引起患兒體重增加，但在改善心臟功能方面優(yōu)勢(shì)不明顯。小結(jié)關(guān)于激素開始使用時(shí)機(jī)選擇，是臨床醫(yī)生與家長(zhǎng)們共同關(guān)注的問題。在實(shí)際生活中，要密切觀察患兒運(yùn)動(dòng)功能的變化情況，把握好進(jìn)步期、平臺(tái)期與惡化期的精準(zhǔn)判斷，定期隨訪，充分解釋患兒肌酸激酶和肌肉核磁改變，制定合理的激素治療方案。但是總的來說，對(duì)于DMD患兒，激素治療是必要的。在后期我們會(huì)推出激素治療中常見的副作用及防治指導(dǎo)，大家關(guān)注的溫和激素等，敬請(qǐng)關(guān)注。參考文獻(xiàn)[1] Merlini, L., Gennari, M., Malaspina, E., Cecconi, I., Armaroli, A., Gnudi, S., Franzoni, E. (2012).Early corticosteroid treatment in 4 duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle & Nerve, 45(6), 796802.[2] Kim S, Zhu Y, Romitti PA, Fox DJ, Sheehan DW, Valdez R, Matthews D, Barber BJ; MD STARnet. (2017). Associations between timing of corticosteroid treatment initiation and clinical outcomes in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 27(8):730-737. [3] Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D. J., Case, L. E., Clemens, P. R., Cripe, L., Constantin, C. (2010).Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology, 9(1), 7793.[4] Gloss, D., Moxley, R. T., 3rd, Ashwal, S., & Oskoui, M. (2016). Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 86(5), 465472. [5] Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol.17(3):251-267.2020年05月06日6559
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彭鏡主任醫(yī)師 湘雅醫(yī)院 小兒神經(jīng)?？?/a> 激素，對(duì)于大多數(shù)人而言是個(gè)既熟悉又陌生的名詞。DMD患兒是一個(gè)特殊的群體，盡管在國(guó)內(nèi)外有關(guān)DMD的指南和專家共識(shí)里面，激素一直是常規(guī)治療，很多家長(zhǎng)在自己孩子確診為DMD的同時(shí)都會(huì)面臨一個(gè)選擇，是用激素？還是不用？ 本期我們就帶大家一起來探討一下DMD患兒為什么要用激素這個(gè)問題。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴R什么是DMD的激素治療？國(guó)內(nèi)各種新聞里面都會(huì)提到激素，什么“飼料里面添加了激素”、“垃圾食品里面有激素”以及最近新冠病毒流行期間常常說到的“激素治療”等等。激素（hormone），他有一個(gè)非常接地氣的別名，“荷爾蒙”，是一個(gè)非常大的概念，在自然生物界廣泛存在，里面包括的物質(zhì)種類非常之多，如果離開他們，則生物的基本日?；顒?dòng)難以維持。如糖尿病密切相關(guān)的胰島素和影響我們身高的生長(zhǎng)激素等等，都是激素。而我們這里提到的激素治療里面的激素是個(gè)比較狹義的概念，是專指的糖皮質(zhì)激素（GC），為機(jī)體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子，有著多種功能作用，同時(shí)也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。臨床常見的糖皮質(zhì)激素類藥物有潑尼松、甲潑尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得寶松、潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松等。目前臨床上對(duì)DMD的常用糖皮質(zhì)激素藥物多為：強(qiáng)的松（也就是潑尼松，Prednisone）、潑尼松龍（Predisolone）和地夫考特（Deflazacort）。使用糖皮質(zhì)激素治療對(duì)DMD患兒作用。1981年，CIDD (Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group)建立，隨后該組織主導(dǎo)開展了一系列關(guān)于DMD的臨床研究。其中一項(xiàng)對(duì)99名DMD兒童有關(guān)潑尼松的研究顯示，使用潑尼松患兒的肌力要優(yōu)于未使用患兒（見圖1）[1]。此外 Ohio State University Medical Center一項(xiàng)對(duì)143名DMD患兒的長(zhǎng)期GC使用情況隨訪研究表明，長(zhǎng)期接受皮質(zhì)類固醇治療的DMD患兒脊柱側(cè)彎的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（接受GC治療組11.6 vs 未接受GC治療組33.2），且可延長(zhǎng)3年以上的獨(dú)立行走時(shí)間[2]。University of Toronto 對(duì)于74名病程長(zhǎng)達(dá)10-18年的DMD患兒進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，使用地夫考特治療患兒較未接受激素治療患兒而言，其喪失從仰臥到站立、爬樓梯、無輔助下步行10米的時(shí)間推遲了3-5年，同時(shí)其肺功能優(yōu)于未使用激素患兒，必須使用呼吸機(jī)輔助呼吸的時(shí)間也明顯延遲（見圖2）[3]。此外在保護(hù)心肌、延緩心功能減退等方面也具有一定作用。2016年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)更新了DMD皮質(zhì)類固醇激素治療指南，指出潑尼松對(duì)于改善DMD患兒的肌力及肺功能證據(jù)等級(jí)為B級(jí)，對(duì)于減少脊柱側(cè)彎手術(shù)需求及延緩心肌病發(fā)病年齡為C級(jí)證據(jù)，肯定了糖皮質(zhì)激素治療對(duì)DMD患兒的作用。國(guó)內(nèi)的吳士文教授團(tuán)隊(duì)對(duì)我國(guó)肌營(yíng)養(yǎng)不良注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫中996例DMD病例統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)DMD患兒中只有35.2%規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素治療，而目前世界多國(guó)激素平均普及率約為60%。在患者喪失行走能力的平均年齡（激素組vs.非激素組 = 11.880.33歲 vs 10.500.37歲）、7～12歲時(shí)保留獨(dú)立行走能力（同上，94.2% vs. 76.5%）、6min步行距離（同上，329.0011.48m vs. 126.31.09m）、臥立位時(shí)間（同上，9.840.71s vs. 10.021.41s）等多項(xiàng)指標(biāo)上，使用激素的患兒都明顯優(yōu)于不使用激素的患兒[4]。然而長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素也會(huì)難以避免的帶來不同程度的副作用，最常見的有生長(zhǎng)發(fā)育減緩，體重增加，白內(nèi)障和類固醇肌肉病等發(fā)生率增加等， 具體的防治策略我們?cè)诤罄m(xù)會(huì)具體討論。小結(jié)雖然就目前情況而言，DMD尚缺乏有效的治愈手段，糖皮質(zhì)激素已被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)是有效的、可延緩DMD 病程的藥物，具體的使用時(shí)機(jī)和劑量將在下篇展開討論。同時(shí)我們也可以看到，國(guó)內(nèi)DMD患兒使用糖皮質(zhì)激素治療的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)外水平，因此亟待提高患兒家屬對(duì)激素治療的認(rèn)識(shí)水平。參考文獻(xiàn)[1] Griggs, R. C. (1991).Prednisone in Duchenne Dystrophy. Archives of Neurology, 48(4), 383.[2] King, W. M., Ruttencutter, R., Nagaraja, H. N., Matkovic, V., Landoll, J., Hoyle, C., … Kissel, J. T. (2007). Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 68(19), 1607-1613.[3] Biggar, W. D., Harris, V. A., Eliasoph, L., & Alman, B. (2006).Long-term benefits of deflazacort treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy in their second decade. Neuromuscular Disorders, 16(4), 249255.[4] 張淑,王丹,張昊, 等.糖皮質(zhì)激素對(duì)Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良患者運(yùn)動(dòng)功能的影響[J].武警醫(yī)學(xué),2018,29(6):545-548.2020年05月06日3454
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彭鏡主任醫(yī)師 湘雅醫(yī)院 小兒神經(jīng)?？?/a> 治療藥物的陸續(xù)出現(xiàn)給 DMD社區(qū)帶來了希望。DMD病友群中關(guān)于治療進(jìn)展的咨詢逐漸增多。國(guó)內(nèi)相關(guān)DMD關(guān)愛中心、罕見病和基因治療的公眾號(hào)如：“湘雅兒科DMD關(guān)愛中心”、“健點(diǎn)子ihealth”、“北京至愛杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良關(guān)愛中心”、“集愛肌病關(guān)愛中心”、“肌營(yíng)養(yǎng)不良診治交流”、“賽基論道”和“DMD最新消息”等均有系列介紹，大家可以關(guān)注一下。但由于治療方法眾多，尤其是各種基因治療讓DMD家長(zhǎng)既激動(dòng)也茫然。因此，小編就目前針對(duì)DMD的治療藥物做一個(gè)簡(jiǎn)單概述，后期將按照DMD不同類型的治療方法逐一推文介紹，希望能幫助DMD患者及家屬快速理順，并對(duì)每種治療方法有正確的預(yù)期。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專科彭鏡中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴R目前在研的，針對(duì)DMD的治療藥物大致分為五大類：一是外顯子跳躍治療；二是迷你蛋白基因治療；三是抑制肌肉炎癥反應(yīng)的對(duì)癥治療，包括激素療法和激素替代療法；第四是減輕肌肉纖維化和細(xì)胞治療；第五是針對(duì)無義突變和基因編輯的治療方法。一、外顯子跳躍治療外顯子（exon）是基因中編碼蛋白質(zhì)的DNA片段，相鄰的外顯子由內(nèi)含子（intron）分隔開來。在基因轉(zhuǎn)錄為信使RNA的過程中，內(nèi)含子被剪切掉，只留下外顯子拼接在一起成為信使RNA。DMD是人類基因組最大的基因之一，共79個(gè)外顯子，指導(dǎo)機(jī)體合成抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，以保護(hù)肌肉纖維膜在肌肉收縮過程中免受損害。DMD最常見的突變類型為一個(gè)或多個(gè)外顯子缺失（約占60-70%），導(dǎo)致信使RNA產(chǎn)生無義突變，生成蛋白質(zhì)的終止信號(hào)——終止密碼子（stop codon），提前出現(xiàn)，機(jī)體只能產(chǎn)生無功能的截短蛋白，極易被降解，導(dǎo)致機(jī)體缺乏抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀。外顯子跳躍治療是通過反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides, AON）結(jié)合信使RNA，遮蓋提前產(chǎn)生的終止信號(hào)，鼓勵(lì)細(xì)胞在蛋白質(zhì)生成過程中忽略這個(gè)終止信號(hào)，繼續(xù)對(duì)其它外顯子序列進(jìn)行讀取。盡管此時(shí)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物比正常產(chǎn)物稍短，但仍有功能，使疾病變得不那么嚴(yán)重。雖然這種治療方法并不能治愈本病，但可以顯著改善癥狀，可能適用于60-80%的DMD患者。外顯子跳躍治療的局限性在于一種藥物只能針對(duì)特定突變的DMD患者，所以獲批的Exondys 51能治療大約14%的DMD患者，而Vyondys 53 和casimersen（外顯子45）能分別治療8%的DMD患者。且這些藥物都是靜脈給藥，需要反復(fù)輸注。二、迷你蛋白基因療法基因療法是將正常的DMD基因裝載在腺相關(guān)病毒（AAV）載體中注入患者體內(nèi)。病毒可以被用作向我們細(xì)胞傳遞“修正作用”的基因工具，而不是導(dǎo)致疾病。AAV能夠?qū)MD基因?qū)牖颊叩募∪饧?xì)胞中，生成正常的抗肌萎縮蛋白。從某種意義上來講，基因治療的競(jìng)爭(zhēng)就是病毒載體的競(jìng)爭(zhēng)。AAV是一種非常小的、非致病性的病毒，劑量較低，影響不大。但對(duì)于高劑量的基因療法，要進(jìn)行毒理研究，需要嚴(yán)密關(guān)注肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)和橫紋肌溶解等毒副作用。迷你蛋白基因療法對(duì)突變類型沒有嚴(yán)格要求，治療適用于絕大部分DMD患者。由于編碼抗肌萎縮蛋白的DMD基因是人類基因組中最大的基因之一，而遞送基因療法的AAV病毒載體能夠容納的基因長(zhǎng)度有限，因此，目前裝載進(jìn)入AAV載體的DMD轉(zhuǎn)基因表達(dá)的為“迷你抗肌萎縮蛋白”。輝瑞公司利用迷你肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白作為治療手段的PF-06939926將在春季或夏初進(jìn)入臨床三期。Seprapta公司的SRP-9001是一款使用從非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中分離的AAVrh74載體的基因療法，2019年公布的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明具有良好的安全性，而且在所有患者中都能夠驅(qū)動(dòng)微抗肌萎縮蛋白的表達(dá)，其平均值達(dá)到正常水平的74.3%。靜脈途徑給藥，一次輸注。三、抑制肌肉炎癥的藥物，包括激素療法和激素替代療法 肌肉損傷后肌肉炎癥、水腫和壞死，導(dǎo)致肌肉反復(fù)纖維化和功能進(jìn)行性下降。激素治療可以減輕炎癥反應(yīng)，因此適用于整個(gè)DMD人群。PTC公司的Emflaza（Deflazacort地夫考特）是2017年2月獲得FDA批準(zhǔn)，成為第二個(gè)獲批的DMD新藥。VAMOROLONE（溫和激素）是一種治療DMD的新型化合物，藥物的設(shè)計(jì)理念是達(dá)到目前傳統(tǒng)激素的療效，而沒有那么多副作用。這種新研制的藥物在對(duì)DMD實(shí)驗(yàn)鼠的研究中顯示了積極的效果，用溫和激素后，這些實(shí)驗(yàn)鼠肌肉細(xì)胞中的炎癥顯著被清除，同時(shí)沒有看到使用傳統(tǒng)激素時(shí)產(chǎn)生的嚴(yán)重的副作用。EB002，口服合成黃烷醇，具有抗氧化和抗炎特性，2020年獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格。Becker MD患者仍能夠產(chǎn)生肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，但蛋白功能失調(diào)或水平不足，可導(dǎo)致肌肉無力和心臟問題。BeckerMD患者不建議常規(guī)使用激素治療，而EB002可能促進(jìn)新的線粒體形成，并可能刺激肌肉健康所需的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，適用于DMD和BMD。Catabasis公司的edasalonxenet（CAT-1004），Edasalonexent是一種核因子NF-kB抑制劑，其在DMD患者骨骼肌和心肌病理中扮演了基礎(chǔ)的角色，持續(xù)72周的二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示Edasalonexent藥物保護(hù)了患者的肌肉功能，實(shí)質(zhì)性的減緩了疾病的進(jìn)程，而該藥的三期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_展中。TAS-205：該藥物的二期臨床結(jié)果表明，服用TAS-205使PGD2（前列腺素D2本身參與調(diào)節(jié)DMD患者的炎癥反應(yīng)和肌肉組織的壞死）產(chǎn)物被抑制、DMD患者小腿肌肉退化程度減少、6MWD（6分鐘步行距離）下降得以減緩。四、抗肌肉纖維化和細(xì)胞治療肌營(yíng)養(yǎng)不良的主要癥狀，就是反復(fù)的肌肉纖維化，導(dǎo)致肌肉炎癥和功能下降。Italfamaco公司正在臨床試驗(yàn)的新藥，是專有的組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑Givinostat（吉諾維司它）。和外顯子跳躍的治療不同的是，Givinostat不分突變類型，針對(duì)所有DMD患者，包括那些適合DMD基因靶向治療的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，使用Givinostat治療后，可顯著提高了肌肉活檢中肌肉組織的分?jǐn)?shù)，并減少了纖維化組織的數(shù)量。此外，Gininostat還大大減少了組織壞死和脂肪替代。此外，這個(gè)藥物的安全性良好，患者依從性高。至今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)授予吉維諾司它治療DMD和BMD的孤兒藥物資格，該藥目前已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段。其它藥物包括FibroGen的Pamrevlumab，Santhera公司的艾地苯醌；安斯泰來公司的ASP0367；Caprico公司的CAP-1002心肌衍生細(xì)胞療法；Cumberland公司的心肌細(xì)胞保護(hù)藥物Ifetroban。五、針對(duì)無義突變和基因編輯的治療方法攜帶DMD基因無義突變的患者約占DMD患者總數(shù)的13%，無義突變導(dǎo)致信使RNA提前產(chǎn)生終止密碼子（premature stop codon），使蛋白生成提前結(jié)束，機(jī)體只能生成截短的抗肌萎縮蛋白，易被降解。Translarna能使細(xì)胞忽略提前終止密碼子，繼續(xù)表達(dá)完整蛋白質(zhì)。該藥目前在歐洲部分上市，日前，Ataluren在中國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。2020年最新公布結(jié)果顯示，與國(guó)際神經(jīng)肌肉合作研究小組的DMD自然病史研究數(shù)據(jù)相比，Translarna的中位行走能力下降年齡為14.5歲，相比自然病史隊(duì)列的12年，能夠延長(zhǎng)獨(dú)立行走3.5年。其他受益還包括肺功能和日?；顒?dòng)能力的提升?？诜L(zhǎng)期給藥。CRISPR/Cas9基因編輯：Exonics公司正在使用AAV將基因編輯CRISPR/Cas9的質(zhì)粒送入DMD患者體內(nèi)。只需一次注射，就能得到長(zhǎng)期改善肌肉功能的效果。目前沒有出現(xiàn)脫靶等不良反應(yīng)，還在臨床前研究階段。2020年05月06日16681
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2020年01月01日2385
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李旭主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 小兒骨科 小D的爸爸一個(gè)人在陽臺(tái)上抽煙。廣東的深秋風(fēng)很大，卻一點(diǎn)都不冷，煙一半是抽掉的，一半是風(fēng)吹掉的。小D病情越來越重，爸爸的心頭也像壓了一塊巨大的石頭，越來越沉。人們總是對(duì)那些難以治愈的致死性疾病感到無限的恐懼，其中名氣最大的大概要算癌癥和艾滋病了，一種極度痛苦，一種不僅痛苦，而且會(huì)悄悄傳染。但是如果你更加深入到醫(yī)學(xué)的世界里去看，你會(huì)發(fā)現(xiàn)平日聽聞里那些令人心驚膽寒的惡疾，只不過是人類無法克服的恐怖疾患的冰山一角。小D今年12歲，在6歲的時(shí)候，他開始無緣無故感到走路費(fèi)力、蹲下以后站不起來，每次起立都需要用雙手先撐地、再撐腿，一點(diǎn)一點(diǎn)起身。但他身上除了小腿肚子變得越來越壯和兩只腳走路變得有點(diǎn)內(nèi)八字，有些馬蹄內(nèi)翻足的畸形改變，似乎也沒什么其他異樣。爸爸媽媽起初沒有注意，全然不知道一場(chǎng)對(duì)于他們?nèi)襾碚f殘酷而又漫長(zhǎng)的煎熬日子，才剛剛拉開序幕。隨著小D走路越來越困難，腳的馬蹄內(nèi)翻足畸形也越來越嚴(yán)重，爸爸媽媽才帶著他去醫(yī)院看看是什么問題。剛開始只是小醫(yī)院，說是看不了讓去上級(jí)醫(yī)院；再去級(jí)別高一些的醫(yī)院，還是看不了，只能去級(jí)別更高的醫(yī)院…… 隨著醫(yī)院級(jí)別的越來越高，小D的爸爸媽媽開始意識(shí)到了事情的嚴(yán)重性。后來他們?cè)谑±镒畲蟮娜揍t(yī)院給小D做了一個(gè)手術(shù)，取了一小塊左小腿肌肉做檢查。做完檢查漫長(zhǎng)的等待以后主管的醫(yī)生凝重地告訴他們，小D的病是先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病，叫做“進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良”，這個(gè)病他治不了?！跋忍觳 毙的爸爸媽媽知道，“營(yíng)養(yǎng)不良”他們也知道，可是當(dāng)這幾個(gè)看似熟悉的詞組合在一起，他們卻怎么也難以理解。不說是營(yíng)養(yǎng)不良嗎，怎么這么大的醫(yī)院就會(huì)治不了呢？連個(gè)營(yíng)養(yǎng)不良都治不了嗎？小D的爸爸媽媽不愿意放棄，后來帶著孩子輾轉(zhuǎn)各地，到北京、到上海、到廣州，可是在哪里得到的答案都差不多：“絕癥，治不好的”。9歲時(shí)候，小D的雙腿已經(jīng)幾乎完全癱瘓了，如今父母再一次帶他住院求治，他已經(jīng)哪怕是躺在床上屈伸一下膝蓋都很難完成?？此拼謮训男⊥葲]有一點(diǎn)力氣，捏上去的感覺就像捏兩塊橡膠，一雙腳也攣縮成了極其扭曲的形狀。在醫(yī)院查體，他知道醫(yī)生手在捏哪個(gè)地方、捏了幾下，但他就是控制不了那些感覺無比清晰的地方的肢體活動(dòng)，就像我們每個(gè)人夢(mèng)魘時(shí)的那種感受。只不過，我們的夢(mèng)魘總有醒的時(shí)候，小D的夢(mèng)魘卻已經(jīng)持續(xù)了三年。醫(yī)生問小D爸爸媽媽他的手怎么樣，他們說，手臂都沒有問題。于是醫(yī)生伸手打趣地跟小D說，來，跟叔叔掰一下手腕。這一掰，醫(yī)生可以明確地感受到小D的手臂也已經(jīng)發(fā)生了嚴(yán)重的病變——哪怕他只用兩根指頭，眼前這個(gè)吃飯、玩手機(jī)都看似沒有困難的12歲男孩即便用盡所有力氣也扳不動(dòng)分毫；更仔細(xì)一點(diǎn)的檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)，其實(shí)讓他自己抬手臂的時(shí)間稍微長(zhǎng)一點(diǎn)都無法堅(jiān)持。在醫(yī)學(xué)上我們對(duì)這樣的體征還有一個(gè)稱呼——肌力3級(jí)。這個(gè)稱呼對(duì)他來說意味著他的手臂在不遠(yuǎn)的將來也即將和他的腿一樣，再也無法活動(dòng)，完全陷入癱瘓。而且，他的脊柱也出現(xiàn)了嚴(yán)重的側(cè)彎，無論如何都無法自己挺直。這一切都預(yù)示著，他的生命所剩的日子不多了。經(jīng)過一系列嚴(yán)密的檢查、檢驗(yàn)明確診斷以后，醫(yī)生還是不得不以他們之前聽過無數(shù)次的語氣，跟他們說了他們已經(jīng)聽過無數(shù)次的話：“小D的病很嚴(yán)重，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，也許他的生命將很難超過20歲?！被蛟S是他們?cè)缫杨A(yù)料到將會(huì)聽到的答案，以至于看起來竟然沒有太多的意外。父親盯著眼前的桌面陷入了短暫的沉默，母親沉默了一會(huì)兒后抬手擦了擦眼淚，局促的辦公室里空氣顯得格外地沉悶。杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne Muscular Dystrophy，簡(jiǎn)稱DMD），也被稱為進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，是先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病的一種類型，也是最常見的一種。它聽上去就像一種因?yàn)樘羰郴蛘唢嬍辰Y(jié)構(gòu)不合理引起的疾病，但其實(shí)不是，而是跟我們通常概念里的“營(yíng)養(yǎng)不良”有著本質(zhì)的區(qū)別。DMD是一種X染色體上的隱性遺傳病，除了極端罕見的情況下有女孩得這個(gè)病，基本上只會(huì)發(fā)生在男孩身上，發(fā)病率大概1/3500。有DMD兒子的媽媽，如果生了女兒，一定要檢查女兒的基因，如果不查，有很大的可能性在女兒的兒子身上又會(huì)再次出現(xiàn)這種疾病。這個(gè)病的發(fā)生過程很像前幾年網(wǎng)上傳播十分廣泛的“冰桶挑戰(zhàn)”所關(guān)注的“肌萎縮側(cè)索硬化癥”，也就是著名物理學(xué)家霍金得的那種疾病，俗稱“漸凍人”。但與“漸凍人”的區(qū)別在于，DMD后果更嚴(yán)重?！皾u凍人”在良好的醫(yī)療護(hù)理下還可以維持很長(zhǎng)的生存時(shí)間，而DMD的孩子，文獻(xiàn)報(bào)道，少有人可以活過20歲[1,2]。這就像一個(gè)恐怖的詛咒一般，從出生時(shí)就被施加在了DMD男孩的身上。雖然DMD的孩子可有智力下降，但整個(gè)疾病的過程身上的感覺都是存在的，疾病的每一步加重，他們都能清晰地感覺到，卻又無能為力。這種疾病殘酷得簡(jiǎn)直就是一場(chǎng)可怕的凌遲處刑！治療DMD的最重要的是在下肢癱瘓以前治療，確診得越早、治得越早，孩子就越有可能維持更長(zhǎng)能自主行走的時(shí)間。早期手術(shù)配合康復(fù)訓(xùn)練能有效延長(zhǎng)孩子的行走能力維系時(shí)間，下肢癱瘓?jiān)缙诩皶r(shí)手術(shù)也有一定比例能恢復(fù)孩子的行走能力。尚能行走的孩子摔倒骨折應(yīng)當(dāng)采取積極的內(nèi)固定并早期下地，臥床保守治療只會(huì)加速下肢肌肉的衰弱。但因?yàn)镈MD是“罕見病”，所以我們整個(gè)社會(huì)對(duì)這種疾病的警惕性都不夠高，多數(shù)孩子確診的時(shí)候就已經(jīng)錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。因?yàn)橄轮c瘓而喪失行走功能的孩子，要進(jìn)行康復(fù)鍛煉維持上肢的力量，減慢肌肉的衰弱速度，使孩子哪怕不能走路，至少能坐直、以及自己推著輪椅去自己想去的地方活動(dòng)。上肢完全失去力量以后會(huì)出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，此時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)矯正脊柱畸形，以保護(hù)心肺功能。發(fā)生嚴(yán)重肢體畸形的孩子會(huì)給護(hù)理帶來困難，同時(shí)也會(huì)嚴(yán)重打擊孩子的自尊心，因此矯形手術(shù)在解決這些問題方面也有一定的積極意義。對(duì)于DMD的治療，目前國(guó)際權(quán)威的一致的意見是：No definitive treatment is available for Duchenne muscular dystrophy, and the disease is inevitably fatal（DMD沒有最佳的治療方案，該病無法避免致死）。但是隨著像依替來生、地夫可特等新藥在美國(guó)的批準(zhǔn)上市，一些新的療法和藥物進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段，各種基因編輯技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展以及一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的積極結(jié)果，我們也可以合理地期望在未來這種疾病能夠得到更有效的治療，甚至也許在某一天能夠真正得以治愈。文插圖均選自國(guó)際權(quán)威著作《Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics 5th Edition》考文獻(xiàn)[1] John A Herring [editor]. Tachdjian’s Pediatric orthopaedics[M]. 5th edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, 2014: e323-e333.[2] Yiu EM, Kornberg AJ. Duchenne muscular dystrophy[J]. J Paediatr Child Health. 2015, 51(8): 759-64.[3] 屈素真, 孔祥東. 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良的治療進(jìn)展[J]. 國(guó)際兒科學(xué)雜志, 2017, 44(12): 862-865.2019年11月11日3792
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劉軍副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 線上診療科 肌營(yíng)養(yǎng)不良是小兒時(shí)期較多見的遺傳性神經(jīng)肌肉病，其中最常見的是假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD)，主要因編碼蛋白質(zhì)的抗肌萎縮蛋白基因發(fā)生突變所致。那么，肌營(yíng)養(yǎng)不良癥怎么治療?下面我們就來具體了解一下。肌營(yíng)養(yǎng)不良癥怎么治療?肌營(yíng)養(yǎng)不良癥目前較公認(rèn)的5種治療方法為：肌營(yíng)養(yǎng)不良癥怎么治療?一般辦法治療：(1)營(yíng)養(yǎng)：宜食低糖低脂和含豐富維生素的水果蔬菜;(2)運(yùn)動(dòng)：在神經(jīng)康復(fù)醫(yī)生指導(dǎo)下每天進(jìn)行規(guī)律的、力所能及的肢體鍛煉，長(zhǎng)期堅(jiān)持能延緩肌萎縮及無力;(3)教育：家長(zhǎng)應(yīng)多關(guān)心控制和鼓勵(lì)孩子如些，合理地安排規(guī)律的生活和學(xué)習(xí)。(4)藥物：聯(lián)苯雙脂系中藥五味子合成的處方中間產(chǎn)物，對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良患兒有保護(hù)生活作用，可減輕肌壞死，但不能控制疾病的發(fā)展，具體用藥方案需由神經(jīng)?？漆t(yī)生指導(dǎo)。(5)物理治療及按摩：可以改善肌營(yíng)養(yǎng)不良患兒局部血液循環(huán)，防止關(guān)節(jié)攣縮。(6)外科治療：肌營(yíng)養(yǎng)不良早期可考慮做跟腱松解術(shù)和脊柱側(cè)彎矯形術(shù)，設(shè)法延長(zhǎng)其肢體活動(dòng)時(shí)間。2017年08月15日2765
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管玉青主治醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 1、現(xiàn)行的治療手段肌營(yíng)養(yǎng)不良目前是不可治愈的一大類疾病，但并非是不可治療的?，F(xiàn)有的針對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良的治療手段可以分為對(duì)癥支持治療和對(duì)因治療兩個(gè)方面。對(duì)癥支持治療：主要是支持性治療及對(duì)癥處理各種并發(fā)損害，不同肌營(yíng)養(yǎng)不良的對(duì)癥支持治療既有共性，針對(duì)不同并發(fā)癥有各有相應(yīng)的治療措施。確診是否及時(shí)、干預(yù)的時(shí)機(jī)、能否在疾病不同階段進(jìn)行適宜的康復(fù)鍛煉、重要并發(fā)癥的處理等可影響對(duì)癥支持治療的效果。以DMD為例，目前理想的對(duì)癥支持治療是采取定期隨訪、采取多學(xué)科聯(lián)合門診的模式，由神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)理療科、心內(nèi)科、呼吸科、營(yíng)養(yǎng)科、骨科醫(yī)生組成醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，為患者及家屬提供多方位、個(gè)性化的治療和指導(dǎo)。對(duì)于早期確診的患兒，目前多主張接受基礎(chǔ)劑量（潑尼松每日0.75mg/kg）的激素治療，潑尼松治療有助于改善患者肌力、延長(zhǎng)獨(dú)立行走時(shí)間、改善生活質(zhì)量，另一種糖皮質(zhì)激素地夫可特（Deflazacort）的副作用較潑尼松小，也推薦用于DMD的長(zhǎng)期治療。激素治療起始的時(shí)間多主張?jiān)谝呙缃臃N完成以后、運(yùn)動(dòng)功能開始下降時(shí)，一般3-5歲后，同時(shí)要關(guān)注激素長(zhǎng)期治療的副作用，如體重增加、情緒行為改變、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松等，可常規(guī)補(bǔ)充維生素D；停用糖皮質(zhì)激素的時(shí)間目前尚無一致標(biāo)準(zhǔn)。沙丁胺醇、肌苷等藥物對(duì)骨骼肌有一定營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用，也建議長(zhǎng)期服用。心臟受累和慢性呼吸衰竭是DMD的常見死因，建議在病程早期開始每年進(jìn)行肺通氣功能測(cè)定，脊柱側(cè)彎明顯的患兒，行手術(shù)糾正有助于維持其呼吸功能；無創(chuàng)輔助通氣、咳嗽輔助裝置可緩解通氣不足的癥狀及幫助清除氣道分泌物，晚期有些患者行氣管切開、呼吸機(jī)輔助呼吸；10歲以上的患者每年應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖、心電圖檢查，針對(duì)心動(dòng)過速心室肥大等可應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和 受體阻滯劑。在其他類型的肌營(yíng)養(yǎng)不良中糖皮質(zhì)激素治療的作用并未得到證實(shí)，在對(duì)癥支持治療方面與DMD有共同之處，但有些肌營(yíng)養(yǎng)不良類型易出現(xiàn)特征性合并癥狀，需要針對(duì)性處理，如Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良可出現(xiàn)致命的心臟傳導(dǎo)障礙，有時(shí)需置入起搏器，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1型可合并白內(nèi)障，需要手術(shù)治療等。對(duì)因治療：針對(duì)由基因突變引起的肌營(yíng)養(yǎng)不良的對(duì)因治療只能是基因治療。基因治療包括基因替代和基因修飾治療兩種策略。仍以DMD為例，基因替代治療的策略將Dystrophin基因通過適當(dāng)?shù)妮d體轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，使其翻譯蛋白、表達(dá)功能，從而彌補(bǔ)患者的基因缺陷。載體可以是干細(xì)胞、成肌細(xì)胞或腺相關(guān)病毒（AAV）等，其中干細(xì)胞、成肌細(xì)胞移植的療效和安全性并未得到公認(rèn)，AAV是最有希望、最受矚目的DNA載體?；蛱娲委煂?duì)具體突變類型沒有要求，可用于不同突變類型的DMD患者。基因修飾治療的代表性方法是外顯子跳躍治療（exon skipping），其原理是利用針對(duì)具體突變位置設(shè)計(jì)的反義寡核苷酸，使得翻譯過程中跳過突變部位，保留讀碼框，生成較正常Dystrophin縮短、但保留大部分功能的蛋白，結(jié)果使DMD表型轉(zhuǎn)換為較輕BMD表型。目前，針對(duì)多個(gè)具體突變部位的外顯子跳躍治療在國(guó)外已完成早期臨床試驗(yàn)。2、目前的治療難題與對(duì)策對(duì)于國(guó)內(nèi)的肌營(yíng)養(yǎng)不良患者來講，不能及時(shí)確診是導(dǎo)致治療延誤、治療錯(cuò)誤的常見原因，也是患者得到有效治療的最大障礙。由于肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)知識(shí)知曉率低，很多患者在確診之前都經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的誤診，有的受某些媒體廣告的誤導(dǎo)，診斷都沒弄清楚就去接受所謂的“生物免疫治療”、“干細(xì)胞治療”、“納米高科技治療”等，浪費(fèi)了大量人力物力，增加了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給患兒的心理也造成傷害。解決這個(gè)問題需要醫(yī)生、基礎(chǔ)研究人員、患者及家庭和全社會(huì)的共同努力。還有很多肌營(yíng)養(yǎng)不良的類型尚未明確致病基因，對(duì)這些類型的患者來說，通向有效的基因治療的道路更加漫長(zhǎng)?；蛑委煼矫?，目前也還存在諸多待解決的問題。仍以DMD為例，DMD的致病基因Dyistrophin是人體最大的基因，含有79個(gè)外顯子，現(xiàn)有的AAV無法將全長(zhǎng)的Dyistrophin cDNA導(dǎo)入體內(nèi)，只能導(dǎo)入縮短的、具有部分功能的Dyistrophin基因；AAV治療存在免疫排斥的問題，而應(yīng)用免疫抑制劑又會(huì)增加感染機(jī)會(huì)，給DMD患者帶來新的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要篩選出免疫原性更小的AAV以及尋找副作用更小的抗排斥藥物，這方面還有很多工作要做。外顯子跳躍治療的安全性較AAV高，但針對(duì)性太強(qiáng)，不同的缺失突變需要不同的藥物，而每一個(gè)藥物都需要經(jīng)過研發(fā)制作、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等大量的前期工作后才可以真正用于患者的治療，目前只有少部分突變位點(diǎn)的突變可實(shí)現(xiàn)外顯子跳躍治療。基于成簇的規(guī)律間隔短回文序列（CRISPR）及CRISPR相關(guān)蛋白系統(tǒng)（Cas）的基因編輯技術(shù)為DMD及其他類型肌營(yíng)養(yǎng)不良的基因治療帶來新的曙光。CRISPR/Cas技術(shù)可對(duì)特定DNA序列進(jìn)行定點(diǎn)切割、插入及修飾，實(shí)現(xiàn)基因的定向編輯，可能成為遺傳性疾病的最終解決方案。針對(duì)DMD的CRISPR/Cas治療已經(jīng)在動(dòng)物模型中得到確定療效，接受治療的模型小鼠肌力改善、肌酶恢復(fù)正常，組織病理學(xué)也看到Dystrophin的表達(dá)。但CRISPR/Cas治療也有潛在風(fēng)險(xiǎn)，有可能出現(xiàn)脫靶突變，甚至在基因斷裂端發(fā)生重組；同時(shí)對(duì)生殖細(xì)胞的基因編輯面臨倫理學(xué)問題，此項(xiàng)技術(shù)用于臨床之前還有諸多障礙需要克服。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》2015年12月06日12507
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戴毅主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科 對(duì)于DMD患者而言，口服激素治療是需要長(zhǎng)期堅(jiān)持的。正如我前一篇文章《長(zhǎng)期口服激素治療延緩DMD相關(guān)心肌病再添新證》中所提到的，納入研究的美國(guó)DMD患者口服激素治療的平均時(shí)長(zhǎng)達(dá)到了7.6年。應(yīng)該說在這方面我們還有差距，治療患者中只有最早開始治療并堅(jiān)持下來的少數(shù)患者能夠達(dá)到這一時(shí)長(zhǎng)。但我們也欣喜地看到，隨著大家對(duì)口服激素治療認(rèn)識(shí)的加深，已經(jīng)有越來越多的患者家庭能夠堅(jiān)持口服激素治療，相信明天會(huì)更好。在長(zhǎng)期口服激素治療過程中，需要注意哪些情況，在什么情況下應(yīng)該停用激素呢？下面對(duì)需要停用激素的情況做一介紹。1、需要接種減毒病毒活疫苗時(shí)。注意并不是所有疫苗都不能在口服激素治療期間接種。蛋白疫苗、多肽疫苗是完全可以接種的，比如肺炎球菌疫苗、流感疫苗等。這些疫苗也是建議定期接種的。但活疫苗就不能在口服激素治療期間接種了，如水痘疫苗，這也是為什么強(qiáng)調(diào)在治療開始前完成水痘疫苗接種的原因。如果在激素治療后，因各種原因必需接種減毒活疫苗，就需先停用激素，再接種。2、確診結(jié)核后。如果在開始口服激素治療前或治療過程中出現(xiàn)結(jié)核桿菌感染，是需要停用激素的?？诜に貢?huì)使結(jié)核桿菌更難被殺滅和控制。由于結(jié)核桿菌的難治性，治療周期很長(zhǎng)，且在病情控制后，服用激素仍有可能造成結(jié)核桿菌復(fù)燃。所以結(jié)核病是口服激素治療的“攔路虎”，要盡可能避免接觸結(jié)核患者，防止交叉?zhèn)魅尽?、嚴(yán)重難治性細(xì)菌、病毒感染時(shí)。在這里要特別提醒，并不是一旦感冒、發(fā)熱就要停用激素的。恰恰相反，在一般感染時(shí)無需停用口服激素治療，只需盡早到醫(yī)院診治，給予抗生素等針對(duì)性治療，通常都會(huì)很快控制病情。只有醫(yī)生判斷感染為嚴(yán)重難治性細(xì)菌、病毒感染時(shí)，才需在醫(yī)生指導(dǎo)下停用激素治療。4、真菌感染時(shí)。真菌（霉菌）感染是一種罕見的感染性疾病，很少出現(xiàn)。但如果一旦確診真菌感染，由于其治療的復(fù)雜性和困難性，需要停用口服激素治療。5、需要接受手術(shù)時(shí)。DMD患者因?yàn)楹喜⑵渌膊】赡苄枰中g(shù)治療。我們的患者中已有多人接受過疝氣手術(shù)、矯形手術(shù)甚至心臟手術(shù)，并無特殊風(fēng)險(xiǎn)。由于口服激素治療不利于手術(shù)后感染控制和傷口愈合，很多時(shí)候，外科醫(yī)生會(huì)要求患者停用口服激素，或減量至最低劑量再進(jìn)行手術(shù)。6、嚴(yán)重骨折時(shí)。激素治療不利于骨折處的骨質(zhì)再生和愈合，因此在嚴(yán)重骨折時(shí)，會(huì)考慮停用口服激素治療。但也要區(qū)分具體情況，如果僅僅是輕微骨折或骨裂，則不一定需停用激素?？赏ㄟ^其他藥物治療，如二磷酸鹽，幫助骨折愈合。除此之外，其他常見的激素副作用，如血壓升高、糖尿病、消化性潰瘍等，從我們的長(zhǎng)期觀察來看，在接受口服激素治療的DMD患兒中都極少出現(xiàn)，無需特別擔(dān)心。另外，長(zhǎng)期口服激素治療后，不能突然停藥，停藥需要有一個(gè)過程，大概需要數(shù)周時(shí)間完成，具體需咨詢專業(yè)醫(yī)生的意見。2015年04月12日9655
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戴毅主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科 2010年the Lancet Neurology發(fā)表了權(quán)威的DMD診治指南，提出了DMD規(guī)范化治療的理念。在醫(yī)院和科室的支持下，我們?cè)诘谝粫r(shí)間與世界先進(jìn)理念保持同步，開始了DMD口服激素規(guī)范治療。到今天，已近5年時(shí)間。雖然口服激素治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)很充分，但親眼看到它的治療效果，了解它的方方面面并在實(shí)踐中不斷改進(jìn)，卻是需要時(shí)間積累的。我們?cè)缙诰烷_始口服激素治療并堅(jiān)持下來、連續(xù)隨診的患者，治療時(shí)間已經(jīng)超過四年。我們實(shí)實(shí)在在看到了激素治療的效果，當(dāng)然同時(shí)也看到了與之伴隨的副作用。對(duì)于口服激素治療的效果，現(xiàn)在已毋庸置疑。目前沒有任何藥物可以與口服激素治療的效果相當(dāng)，其對(duì)于病程進(jìn)展的延緩是有目共睹的。近期隨診的一位治療超過2年的DMD患者，家長(zhǎng)對(duì)我說：“大夫，我們當(dāng)初的診斷是不是錯(cuò)了，我們是不是輕型的BMD患者呀，孩子這兩年情況很穩(wěn)定，和其他DMD的孩子很不一樣?！痹谥匦虏殚喠嘶颊吡舸嬖谖覀償?shù)據(jù)庫中的資料后，我很肯定的告訴家長(zhǎng)：“孩子罹患的確實(shí)是DMD。當(dāng)初診斷做的檢查很全，無論是基因檢測(cè)、肌肉活檢還是肌酶水平，結(jié)果都一致指向DMD，診斷是毫無疑問的。之所以和其他同齡的患兒不同，是你們兩年多來堅(jiān)持治療的結(jié)果，是你們的功勞?！备改傅膼酆统种院愕呐Γ瑩纹鹆撕⒆硬灰粯拥奶炜?。之所以會(huì)有這種疑問，是因?yàn)榧议L(zhǎng)能夠看到只是自己的孩子，要么堅(jiān)持治療，要么中途停止，只能二選一。但作為醫(yī)生，我會(huì)看到很多不同的情況。因?yàn)楦鞣N的原因，有些孩子沒能很好的堅(jiān)持激素治療。起初類似的病情，幾年后隨診就是截然不同的情況。當(dāng)然，對(duì)激素治療的效果要有科學(xué)的認(rèn)識(shí)。激素治療還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是根治，病情仍舊會(huì)緩慢進(jìn)展，但這是我們目前能給孩子最好的治療。DMD規(guī)范化治療以口服激素為核心，同時(shí)要輔以相關(guān)治療藥物。這些藥物有些從其他機(jī)制減緩肌肉疾病，有些能夠拮抗激素的副作用，還有些用于治療DMD的相關(guān)并發(fā)癥，從而共同達(dá)到最佳治療效果。另外，藥物以外的其他治療和定期隨診也很重要。感謝康復(fù)科的張光宇醫(yī)師，專注于肌營(yíng)養(yǎng)不良的康復(fù)治療，用專業(yè)知識(shí)、科學(xué)方案指導(dǎo)康復(fù)訓(xùn)練，讓日?？祻?fù)訓(xùn)練在有限的時(shí)間內(nèi)取得事半功倍的效果。感謝營(yíng)養(yǎng)科的李海龍醫(yī)師，給病人制定科學(xué)而操作性強(qiáng)的飲食方案。嚴(yán)格實(shí)施相關(guān)飲食方案，可以在確保營(yíng)養(yǎng)供給的情況下，很好的控制體重過快增長(zhǎng)。在家長(zhǎng)的嚴(yán)格監(jiān)督和孩子的配合下，有患兒在激素加量的情況下，體重下降4Kg。感謝心內(nèi)科的郭瀟瀟醫(yī)師，為孩子們的心臟保駕護(hù)航。能夠針對(duì)本病心肌病變特點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的心臟彩超檢查，準(zhǔn)確評(píng)估心功能，并根據(jù)情況給予藥物治療。非常高興，我們的合作成果已經(jīng)發(fā)表在SCI期刊上。感謝內(nèi)分泌科的李梅教授，在百忙之中為我們的孩子加號(hào)。通過二磷酸鹽治療，口服激素治療DMD患兒的骨質(zhì)疏松問題已經(jīng)得到了很好的解決。感謝患者組織，積極傳播科學(xué)的治療理念，讓患者家庭不斷獲取“正能量”。最應(yīng)該感謝的是患者家長(zhǎng)，你們積極治療的態(tài)度是取得療效的關(guān)鍵，你們樂觀的態(tài)度完美詮釋了“與疾病共處”。我在你們臉上看到了久違的笑容。2015年02月11日9347
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