卵巢癌

鉑敏感和鉑耐藥性復(fù)發(fā)卵巢癌患者可考慮咨詢，康方AK104＋AK122＋/-化療。兩種雙抗是目前國(guó)內(nèi)療效最好的雙抗藥物，安全性明確。本項(xiàng)目是療效探索性，非I期劑量探索性。入組患者每療程節(jié)省費(fèi)用5萬(wàn)余。相關(guān)信息可查詢逸仙婦瘤公眾號(hào)，或直接在好大夫和本人聯(lián)系。本人門診，卵巢癌患者均加號(hào)。出診時(shí)間：周一上午海珠區(qū)南洲北路中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院南院博愛樓前座三樓周一下午沿江西路中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院北院嶺南樓五樓。

透明細(xì)胞癌具有顯著人種差異，是典型的“亞洲癌”。該病難治、容易復(fù)發(fā)、對(duì)鉑類藥物不敏感，一旦復(fù)發(fā)幾乎無(wú)治愈希望。既往我們發(fā)現(xiàn)該病對(duì)抗HER2治療、免疫治療和抗血管生成治療具有良好的反應(yīng)（已有難治性患者出現(xiàn)完全緩解）。以此為基礎(chǔ)，我們發(fā)起了針對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌的DABOCCC研究，目前已有患者使用DAB方案2療程后就出現(xiàn)腫瘤幾乎完全緩解的表現(xiàn)，效果令人欣慰。我們鼓勵(lì)HER2陽(yáng)性（≥1+）的耐藥性復(fù)發(fā)患者參與本研究（既往未使用免疫治療、有靶病灶）。如果入組，患者接受的開坦尼全部免費(fèi)、維迪西妥單抗免費(fèi)一半，并附送全外顯子檢測(cè)，患者全程評(píng)估和管理有本團(tuán)隊(duì)跟進(jìn)，顯著減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。卵巢癌是小眾腫瘤，透明則是小眾中的小眾，但是我們有信心幫到患者。希望能為耐藥性復(fù)發(fā)透明細(xì)胞癌患者找到一線曙光。歡迎通過好大夫客戶端聯(lián)系本人，也可線下就診（透明細(xì)胞癌均現(xiàn)場(chǎng)加號(hào)就診請(qǐng)務(wù)必?cái)y帶影像學(xué)原片和病理切片HE散熱片和白片10張5-10um厚度掛膠）。本人門診時(shí)間：周一上午海珠區(qū)南洲北路中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院南院博愛樓前座三樓周一下午沿江西路中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院北院嶺南樓五樓。?

最近，有位病人，5年前，因良性病變，行子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。2個(gè)月前發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，行分期手術(shù)治療，術(shù)后病理組織學(xué)檢查是：卵巢高級(jí)別漿液性腺癌（IIb期）。病人有疑問，為什么5年手術(shù)時(shí)，沒有將雙側(cè)卵巢切除？如果切除了，不就不會(huì)得卵巢癌了??？要回答第一部分問題，就要搞清楚預(yù)防性卵巢切除的指征。一般來說，有卵巢癌家族性遺傳史者，一級(jí)親屬在35歲以后，且完成生育功能者，可以選擇預(yù)防性雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（BSO）。同時(shí)，受術(shù)者也應(yīng)當(dāng)清楚，絕經(jīng)前婦女（尤其是年輕的絕經(jīng)前婦女）接受BSO后，會(huì)導(dǎo)致過早絕經(jīng)和激素大幅變化，進(jìn)而影響生活質(zhì)量、性功能、骨骼健康和罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。那么，什么是卵巢癌遺傳性家族史呢？是指遺傳物質(zhì)發(fā)生變化，或由致病基因控制的疾病，遺傳給子代的現(xiàn)象。如攜帶BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性變異女性，罹患卵巢癌（和乳腺癌）的風(fēng)險(xiǎn)極高。攜帶BRCA1基因突變女性一生中患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為44%~61%，而攜帶BRCA2基因突變的風(fēng)險(xiǎn)為17%~24%，其中大多數(shù)為高級(jí)別漿液性卵巢癌。在患有高級(jí)別漿液性卵巢癌的婦女中，胚系致病性變異的發(fā)生率要高很多（20%~25%）。因此，識(shí)別出攜帶致病性變異的高級(jí)別漿液性卵巢癌女性患者，并對(duì)其親屬進(jìn)行檢測(cè)，這些攜帶者可以考慮采取預(yù)防性干預(yù)措施。盡管該患者5年前47歲，且完成了生育功能，但是，尚未絕經(jīng)，且沒有家族史，不符合BSO指征，所以，未行卵巢切除術(shù)，僅行輸卵管切除術(shù)。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)，目前建議，對(duì)所有確診為上皮性卵巢癌的婦女，在診斷時(shí)，進(jìn)行胚系檢測(cè)（對(duì)不攜帶胚系致病性變異的婦女進(jìn)行體細(xì)胞檢測(cè)），為其治療提供依據(jù)，并對(duì)發(fā)現(xiàn)變異婦女的親屬進(jìn)行后續(xù)咨詢和檢測(cè)。此外，還通過“回溯“計(jì)劃對(duì)以前診斷為卵巢癌但當(dāng)時(shí)未接受檢測(cè)的婦女進(jìn)行回溯檢測(cè)。盡管這些胚系基因突變?cè)谄胀ㄈ巳褐蟹浅：币姡ê嫌?jì)小于1%），但在高風(fēng)險(xiǎn)人群之外，有關(guān)此類篩查計(jì)劃的風(fēng)險(xiǎn)和益處的數(shù)據(jù)非常有限，所以，普通人群相關(guān)基因篩查是一個(gè)值得探討的方略，已有學(xué)者呼吁進(jìn)行人群基因檢測(cè)。要回答第二部分問題很簡(jiǎn)單。歷史上，BSO一直被視為降低攜帶胚系致病性BRCA突變女性風(fēng)險(xiǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)。這不僅能將卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低80%~90%，還能將乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)減半，但是要搞清楚預(yù)防的概念。由于大部分高級(jí)別漿液性卵巢癌起源于輸卵管，輸卵管切除術(shù)可能會(huì)減少這些不良影響。越來越多的證據(jù)也表明，僅行輸卵管切除術(shù)也能顯著降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輸卵管切除術(shù)可將普通人群罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)減半，隨后大多數(shù)研究的數(shù)據(jù)也支持這一發(fā)現(xiàn)。在遺傳風(fēng)險(xiǎn)較高的女性中，單純輸卵管切除術(shù)也可能降低患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于根治性輸卵管切除術(shù)（切除輸卵管及其相連部分卵巢）的小型試驗(yàn)，納入121名絕經(jīng)前、年齡≥35歲、遺傳風(fēng)險(xiǎn)高的女性，其中40%女性繼續(xù)接受雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，中位隨訪7.3年后發(fā)現(xiàn)，沒有人被診斷出新發(fā)婦科惡性腫瘤?？梢?，預(yù)防是降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，減少發(fā)病率，而非完全避免相應(yīng)疾病的發(fā)生。不幸的是，這位病人，盡管切除了雙側(cè)輸卵管，也沒有避免罹患卵巢癌。綜上所述，攜帶BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性變異女性，在35歲、完成生育功能以后，有必要接受預(yù)防性雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)（BSO），其子代應(yīng)常規(guī)做基因篩查，并遵循上述原則。而普通人群女性，在行子宮切除術(shù)時(shí)，應(yīng)常規(guī)接受預(yù)防性雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。

腫瘤標(biāo)志物（tumormarker，TM）是一類在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的，或由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和（或）升高的物質(zhì)，通常包括蛋白質(zhì)和糖類。腫瘤標(biāo)志物可以存在于細(xì)胞、組織、血液或體液中，在腫瘤的早期診斷、療效評(píng)估、預(yù)后判斷以及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。值得注意的是，腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果需要結(jié)合患者的臨床癥狀、體征、其他輔助檢查結(jié)果以及病史等綜合信息進(jìn)行解讀。如果體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，建議及時(shí)咨詢專業(yè)醫(yī)生，并根據(jù)醫(yī)生建議進(jìn)行進(jìn)一步的檢查和評(píng)估。腫瘤標(biāo)志物的升高并不一定意味著腫瘤的存在，因?yàn)樗鼈兛赡芤驗(yàn)槠渌悄[瘤性疾?。ㄈ缪装Y、良性腫瘤等）而升高。因此，腫瘤標(biāo)志物通常不用于腫瘤的確診，而是作為輔助診斷工具。腫瘤確診通常需要通過病理學(xué)檢查，如活檢或手術(shù)取得的組織樣本進(jìn)行顯微鏡下的檢查。在不同的腫瘤類型中，腫瘤標(biāo)志物的組織分布具有特異性，這為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和精確治療提供了重要信息。了解常見腫瘤標(biāo)志物的組織分布，對(duì)于腫瘤的個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要意義。以下是一些常見腫瘤標(biāo)志物及其在不同組織中的分布情況：膽囊、膽管癌CA19-9：是膽囊癌、膽管癌中最常用的血清標(biāo)志物之一，也是目前膽囊癌最敏感的指標(biāo)；CA125：約65%的膽囊癌、膽管癌患者伴有CA125升高；癌胚抗原（CEA）：大約30%的膽囊癌、膽管癌患者會(huì)出現(xiàn)CEA水平升高。肝癌甲胎蛋白（AFP）：是肝癌診斷中最常用的血清標(biāo)志物之一。AFP水平的升高通常與肝癌的發(fā)生有關(guān)；甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）：是AFP的一種特殊形式，其升高可以作為肝癌診斷的一個(gè)輔助指標(biāo)，尤其在AFP水平較低時(shí)；高爾基體蛋白73（GP73）：可作為早期原發(fā)性肝癌的高敏感性標(biāo)志物，在診斷肝癌時(shí)，GP73在敏感性和特異性上都高于AFP。胃癌CA72-4：是目前公認(rèn)的診斷胃癌較好的腫瘤標(biāo)志物，特異性優(yōu)于CA19-9和CEA；胃蛋白酶原（PG）：胃蛋白酶原I和II的水平及其比值對(duì)胃癌患者的療效判定及復(fù)發(fā)情況具有重要的參考意義；MG7-AG：MG7-AG是一種與胃癌相關(guān)的抗原，對(duì)早期胃癌有較高的檢出率；胃泌素17（G-17）：在健康人體內(nèi)表達(dá)水平較低，當(dāng)胃炎、胃癌等病理改變發(fā)生時(shí)，G17表達(dá)水平顯著升高。胰腺癌CA19-9：是迄今為止報(bào)道的對(duì)胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。CA19-9水平與腫瘤的階段有關(guān)，可用于監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)；CEA：是第一個(gè)被用于檢測(cè)胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，其在胰腺癌中的陽(yáng)性率約為42.85%；CA50：CA50的正常值＜20μg/L，許多惡性腫瘤患者血中皆可升高，胰腺癌病人的陽(yáng)性率可達(dá)87%；CA24-2：是消化系統(tǒng)尤其是結(jié)直腸和胰腺癌的標(biāo)志物。在對(duì)胰腺癌的診斷意義上優(yōu)于CA19-9，敏感性可達(dá)66%～100%；CA72-4：正常人血清中含量＜6U/mL，對(duì)胃癌的檢測(cè)特異性較高，對(duì)胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等亦有一定的敏感性；鐵蛋白（SF）：在胰腺癌患者中，SF升高陽(yáng)性率為61.9%。但SF異?？捎啥喾N生理性及病理性原因引起，因此，SF一般要與其他標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)，提高靈敏度。結(jié)、直腸癌癌胚抗原（CEA）：是結(jié)直腸癌中研究最廣泛的血清標(biāo)志物之一，其在結(jié)直腸癌患者的血清中通常升高。CEA水平的升高與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且常用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)；CA19-9：盡管它在結(jié)直腸癌中的特異性不如CEA高，但在某些情況下，CA19-9的水平升高也可以作為診斷和監(jiān)測(cè)的輔助指標(biāo)；CA72-4：它在結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)水平可能會(huì)升高，有時(shí)被用作輔助診斷和監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物。乳腺癌CA15-3：是目前乳腺癌最有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物之一，在臨床應(yīng)用廣泛，主要用于乳腺癌的輔助診斷、療效檢測(cè)及復(fù)發(fā)預(yù)警；CEA：可以在多種腫瘤中檢測(cè)到，包括乳腺癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)；CA125：CA125在乳腺癌中也可能會(huì)升高，盡管它更常見于卵巢癌；人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）：在某些乳腺癌中過表達(dá)，與疾病的侵襲性和預(yù)后有關(guān)。HER2的狀態(tài)還可以指導(dǎo)是否使用特定的HER2靶向治療；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）：ER和RP的狀態(tài)有助于確定乳腺癌的亞型，以及患者是否可能從激素治療中獲益。肺癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）：是診斷小細(xì)胞肺癌的首選指標(biāo)；細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCCA）和癌胚抗原（CEA）水平的升高有助于診斷非小細(xì)胞肺癌（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等）。膀胱癌美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)包含尿膀胱腫瘤抗原（bladdertumorantigent，BTA）、核基質(zhì)蛋白22（NMP22）等多種尿液檢測(cè)方法用于臨床協(xié)助膀胱癌的診斷。因尿液腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的敏感性高但特異性較低，臨床上尚未廣泛應(yīng)用，尚無(wú)能取代膀胱鏡檢查和尿細(xì)胞學(xué)檢查的尿腫瘤標(biāo)志物。子宮內(nèi)膜、卵巢癌CA125：是卵巢癌中最常用的腫瘤標(biāo)志物，尤其是在漿液性癌中，CA125也可用于監(jiān)測(cè)療效和疾病復(fù)發(fā)。人附睪蛋白4（HE4）：對(duì)卵巢癌的診斷特異性高于CA125。HE4水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng)狀態(tài)的影響，且在絕經(jīng)前人群中診斷卵巢癌的特異性優(yōu)于CA125。ROMA指數(shù)：ROMA指數(shù)結(jié)合了CA125和HE4的血清濃度以及患者的絕經(jīng)狀態(tài)，用于提高卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性。人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）：在卵巢非妊娠性絨毛膜癌中升高。AFP：AFP通常與卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤相關(guān)，是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物。CEA：在胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌中升高。食管癌鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）：是食管鱗狀細(xì)胞癌的血清標(biāo)志物。然而，它的敏感性和特異性不高，不能單獨(dú)作為診斷依據(jù)。癌胚抗原（CEA）：可以在多種腫瘤中檢測(cè)到，包括食管癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)。腎癌M2腎丙酮酸激酶（M2-PK）：主要表達(dá)于遠(yuǎn)端腎小管，對(duì)腎細(xì)胞癌具有較高的敏感性，被認(rèn)為是有前途的一種腎癌標(biāo)志物。組織多肽抗原（TPA）：雖然不是特異性的腎癌標(biāo)志物，但可以作為監(jiān)測(cè)腎癌病情的一種指標(biāo)。脂類相關(guān)唾液酸（LASA）：作為腎癌腫瘤標(biāo)志物其敏感性為70%，特異性為82%，有助于腎癌的診斷和病情監(jiān)測(cè)。前列腺癌前列腺特異性抗原（PSA）：PSA是目前最常用的前列腺癌生物標(biāo)志物，血液中的PSA以游離形式（fPSA）和總PSA（tPSA）存在。臨床上，PSA檢測(cè)用于前列腺癌的篩查、輔助診斷和治療監(jiān)測(cè)。前列腺癌抗原3（PCA3）：PCA3是一種非蛋白編碼RNA，在前列腺癌中過表達(dá)，其水平較PSA更具有特異性預(yù)測(cè)前列腺穿刺活檢的結(jié)果。α-甲?；o酶A消旋酶（AMACR）：是前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)的一種酶，可作為前列腺癌的輔助診斷標(biāo)志物。甲狀腺腫瘤降鈣素（Ctn）：為甲狀腺髓樣癌血清檢測(cè)標(biāo)志物；甲狀腺球蛋白（Tg）：可成為分化型甲狀腺癌血清檢測(cè)標(biāo)志物；癌胚抗原（CEA）：與部分甲狀腺髓樣癌患者的診斷及臨床進(jìn)展存在相關(guān)性。

研究背景近年來，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在治療各類實(shí)體腫瘤方面顯示出良好的療效。在婦科腫瘤領(lǐng)域，該聯(lián)合療法已作為晚期/復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的二線治療被寫入臨床指南，成為治療常規(guī)。但在傳統(tǒng)的20mg侖伐替尼推薦劑量下，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)所致停藥率均居高不下。既往研究表明，治療過程中侖伐替尼中斷時(shí)間較短的患者相比于中斷時(shí)間較長(zhǎng)的患者，有更好的生存結(jié)局；在復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌中，侖伐替尼劑量減低組（＜20mg）對(duì)比推薦劑量組（20mg），其療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率及停藥率大大降低。此外，卵巢癌作為致死率最高的婦科腫瘤，雖然一線治療（腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療）的療效多數(shù)滿意，但超過70%的患者最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，大多數(shù)患者最終會(huì)對(duì)鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性。對(duì)于鉑耐藥卵巢癌，傳統(tǒng)的非鉑化療有效率僅為10%-15%，而且既往多線治療累積的毒性使得患者后續(xù)也無(wú)法繼續(xù)接受高毒性化療。目前，鉑耐藥卵巢癌的治療模式正在向“去化療”方向轉(zhuǎn)變。近年來，一些新興療法如抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、人表皮生長(zhǎng)因子受體2抑制劑及抗體偶聯(lián)藥物索米妥昔單抗，對(duì)于鉑耐藥卵巢癌僅顯示出有限的反應(yīng)率，約為10-30%。有關(guān)侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療卵巢癌的報(bào)道有限，一些小型研究發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合療法對(duì)于復(fù)發(fā)/鉑耐藥卵巢癌初顯療效?；谝陨?，我們團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)評(píng)價(jià)低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療既往治療過的復(fù)發(fā)卵巢癌的有效性及安全性的初步研究，旨在為這類患者提供新的治療選擇。研究設(shè)計(jì)在這項(xiàng)單臂、前瞻性、探索性研究中，既往接受過一線以上復(fù)發(fā)治療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者被納入，接受低劑量侖伐替尼（根據(jù)患者體重，予8或12mg，每日一次）聯(lián)合PD-1抑制劑治療直到疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。研究的主要終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率（ORR），次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）及安全性。研究結(jié)果數(shù)據(jù)截止2023年12月31日，共15例卵巢癌患者，中位隨訪時(shí)間11個(gè)月。既往接受過治療的中位線數(shù)為3。80.9%的患者侖伐替尼起始劑量為8mg，其余患者為12mg；76.2%的患者接受的PD-1抑制劑為特瑞普利單抗（商品名：拓益）。ORR為46.7%（95%CI21.3%—73.4%），中位PFS及OS分別為4.1個(gè)月（95%CI2.6—5.6）和11.9個(gè)月（95%CI10.6—13.2）。安全性方面，總體入組人群無(wú)4、5級(jí)不良事件發(fā)生，38.1%的患者因不良反應(yīng)進(jìn)行了侖伐替尼的減量，在減量的患者中，侖伐替尼最低的使用劑量為4mg，僅有1位患者因不良反應(yīng)停止治療。研究結(jié)論這是首個(gè)在婦科腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的前瞻性研究。研究表明，低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療既往接受過復(fù)發(fā)后治療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者具有良好的療效及耐受性，研究結(jié)論值得在更大型的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。展望上述研究已于2024年4月在線發(fā)表于婦科腫瘤領(lǐng)域權(quán)威期刊InternationalJournalofGynecologicalCancer。基于該研究中低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)卵巢癌的亮眼數(shù)據(jù)，我們目前開展了一項(xiàng)前瞻性單臂II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估侖伐替尼（石藥集團(tuán)）聯(lián)合特瑞普利單抗用于復(fù)發(fā)/鉑耐藥卵巢癌患者的有效性及安全性，該臨床試驗(yàn)已于美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站進(jìn)行了官方注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：NCT06241105），目前仍在招募患者中。該研究旨在為復(fù)發(fā)/鉑耐藥卵巢癌患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、降低不良反應(yīng)發(fā)生率的同時(shí)，提供一種新的“去化療”抗腫瘤治療選擇。

卵巢癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的病例較為罕見，目前統(tǒng)計(jì)的平均概率為1-3%左右。近年來卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率有上升的趨勢(shì)：一是可能因?yàn)橛跋駥W(xué)檢測(cè)的進(jìn)步使得一些患者在未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀時(shí)就發(fā)現(xiàn)了顱內(nèi)病灶；二是隨著卵巢癌超根治減滅術(shù)術(shù)式的全球推廣、化療藥物的規(guī)范使用、以及靶向藥物的廣泛應(yīng)用，患者的生存期得到了顯著延長(zhǎng)，使隱匿的微小腦轉(zhuǎn)移灶有機(jī)會(huì)發(fā)展為具有臨床癥狀的腦轉(zhuǎn)移病灶；三是常規(guī)的化療藥物較少進(jìn)入血腦屏障，因此對(duì)腦部轉(zhuǎn)移的腫瘤治療效果有限。多數(shù)患者在確診前的一些主要臨床癥狀包括：頭痛頭暈、惡心嘔吐、肢體無(wú)力、視物模糊、言語(yǔ)不清等；警惕需要與化療引起的惡性嘔吐鑒別；另外，需要與腸梗阻引起的嘔吐鑒別。且在確診腦轉(zhuǎn)移的同時(shí)發(fā)現(xiàn)CA125都有不同程度的升高，BRCA1/2突變患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)可能大于非突變患者。因此，無(wú)誘因的惡性嘔吐、頭痛建議及時(shí)就醫(yī)。平均出現(xiàn)時(shí)間為19-24月。目前報(bào)道關(guān)于卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的高度危險(xiǎn)因素包括：①病理類型：出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的病理類型主要為漿液性癌；②與卵巢癌的FIGO分期及組織學(xué)分級(jí)也密切相關(guān)：FIGOIII-IV期和組織學(xué)2-3級(jí)的卵巢癌患者可能更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；③血清中CA125水平的持續(xù)升高，而影像學(xué)沒有新發(fā)病灶，則需警惕腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，尤其是血清中CA125大于35U/ml。④鉑耐藥、鉑難治型患者更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移病灶主要累及顳葉，其次為枕葉、頂葉、額葉，也有部分患者轉(zhuǎn)移至小腦，很少有累及腦膜。診斷腦轉(zhuǎn)移的最佳方式不是PET-CT，而是磁共振MRI，若出現(xiàn)癥狀，建議到腦外科或神經(jīng)內(nèi)科盡快住院對(duì)癥治療，完善影像學(xué)檢查后請(qǐng)多學(xué)科如放療科、婦瘤科等會(huì)商診療計(jì)劃。卵巢癌腦轉(zhuǎn)移灶的治療方案主要包括放療、手術(shù)及全身化療，對(duì)于單發(fā)孤立、身體狀態(tài)良好可以耐受手術(shù)的患者，切除腦轉(zhuǎn)移灶可以提高患者的生活質(zhì)量，全腦放療也是備選的方案。因此，卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移患者需要根據(jù)具體情況：如轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、位置、患者的一般情況等進(jìn)行分類，可以行手術(shù)治療者行手術(shù)輔以術(shù)后全腦放療或者輔以放化療，不能手術(shù)者可以行立體放射治療等精確放療輔以全腦放療或放化療，都可以提高患者的生存質(zhì)量，卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移比較棘手，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合制定個(gè)體化治療方案。

上皮性卵巢癌最常見的轉(zhuǎn)移方式是腹腔種植轉(zhuǎn)移，也通過淋巴和血行轉(zhuǎn)移。隨著外科手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和新型抗癌藥物的應(yīng)用，卵巢癌患者獲得了長(zhǎng)期生存，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也有升高的趨勢(shì)。卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，理論上可以發(fā)生在任何部位，如胸膜、肝臟、肺臟、皮膚、骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脾臟和乳房等。2018年，DengK等學(xué)者以美國(guó)國(guó)家癌癥研究所2010-2014年的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)，篩選了1481名卵巢癌患者進(jìn)行分析，并鑒定出了1819個(gè)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶。按轉(zhuǎn)移幾率較高的五個(gè)來排序，依次為：Cheng等分析了665例患者，其中胸膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．75%、肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為1．05%、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．45%;Cormio等報(bào)道上皮性卵巢癌胸膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為6．6%、肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為4．6%、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．45%。肺、胸膜及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移目前多采用放化療治療，近年來胸腔鏡手術(shù)逐漸被用于晚期卵巢癌診斷和治療，胸腔鏡檢查有助于判斷胸膜腔的受累情況并使部分患者實(shí)現(xiàn)胸腔內(nèi)病灶的減滅，手術(shù)切除胸腔內(nèi)復(fù)發(fā)病灶目前還存有爭(zhēng)議。Cormio等報(bào)道肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為12．6%。Gasparri等報(bào)道肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在15%～18%，通過血行轉(zhuǎn)移到肝實(shí)質(zhì)，對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移的患者依據(jù)復(fù)發(fā)部位可采取肝段、肝葉或楔形切除等術(shù)式有助于延長(zhǎng)患者生存期，肝復(fù)發(fā)病灶切除術(shù)后的中位生存期范圍為12～39個(gè)月;初次手術(shù)的術(shù)后殘留病灶是影響預(yù)后的重要因素。對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的肝臟病灶可采取放射性粒子植入、肝動(dòng)脈栓塞、射頻消融及全身化療治療。Cormio等報(bào)道上皮性卵巢癌脾臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3%。Meiling等報(bào)道脾臟惡性腫瘤的發(fā)生率是0．6%，其中來自于卵巢癌轉(zhuǎn)移的脾臟腫瘤占2%～4%，脾臟是免疫器官，發(fā)生脾臟轉(zhuǎn)移通常是晚期預(yù)后較差的表現(xiàn)。對(duì)于晚期及復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，為達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，脾臟切除是有必要的，可以提高患者的生存質(zhì)量及生存率，圍手術(shù)期應(yīng)用足量的抗生素可以預(yù)防術(shù)后兇險(xiǎn)性感染的發(fā)生，對(duì)于達(dá)不到滿意手術(shù)范圍的患者，可行姑息性手術(shù)，術(shù)后輔助化療提高患者的生存率。對(duì)于不能耐受手術(shù)的患者可行脾動(dòng)脈栓塞、射頻消融及全身化療治療。由于血腦屏障的存在，卵巢癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移很少見，腦轉(zhuǎn)移多繼發(fā)于肺、骨、淋巴結(jié)和肝等臟器之后。Walter等報(bào)道卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．5%～3%，最常見的癥狀包括:頭痛(57%)、精神狀態(tài)改變(23%)、共濟(jì)失調(diào)(17%)、全身乏力(17%)、中風(fēng)(14%)、癲癇(11%)、惡心嘔吐(9%)、視力變化(3%);有癥狀的患者建議使用糖皮質(zhì)激素治療改善患者癥狀，推薦使用地塞米松，初始時(shí)為4～8mg/天，當(dāng)有顱內(nèi)壓增高時(shí)增至16mg/天。腦轉(zhuǎn)移的治療有全身化療、全腦放射治療、立體定向放射治療、伽馬刀及手術(shù)治療;由于血腦屏障的存在，絕大多數(shù)水溶性藥物無(wú)法在腦內(nèi)達(dá)到有效濃度從而發(fā)揮抗腫瘤作用，所以腦轉(zhuǎn)移是否需要化療目前存在爭(zhēng)議。腦轉(zhuǎn)移的診斷多在上皮性卵巢癌確診后的8～17個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移的中位生存時(shí)間是4.5個(gè)月(范圍0.1～25.9個(gè)月)。上皮性卵巢癌皮膚轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為1．9%～5．1%，卵巢癌是繼腎癌、肺癌和乳腺癌之后的第四個(gè)在女性中容易發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，皮膚轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制可能是腫瘤細(xì)胞的直接傳播及潛在增長(zhǎng)，與手術(shù)相關(guān)的意外植入或腫瘤細(xì)胞通過淋巴或造血系統(tǒng)的傳播有關(guān)，沒有腹部皮膚損傷的患者可能是由于腫瘤栓子通過淋巴或造血系統(tǒng)的傳播。皮膚轉(zhuǎn)移的部位包括手術(shù)瘢痕、引流口或穿刺口瘢痕、胸壁、腹壁及四肢等。對(duì)于單發(fā)的皮膚轉(zhuǎn)移病灶最佳選擇應(yīng)是手術(shù)切除，對(duì)于不適合手術(shù)切除的病灶可以采用電凝法、電子束治療、光動(dòng)力療法及放療，在一定程度上能夠緩解患者局部的疼痛及預(yù)防出血和感染的發(fā)生。卵巢癌骨轉(zhuǎn)移少見，卵巢癌骨轉(zhuǎn)移多因嚴(yán)重的疼痛、病理性骨折及截癱等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。Callery等報(bào)道骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0．1%～0．12%，中位生存期為7．5個(gè)月(范圍6～39個(gè)月)。Tiwari等報(bào)道骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0．82%，骨轉(zhuǎn)移多繼發(fā)于肺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，骨盆和脊柱是卵巢癌骨轉(zhuǎn)移最常見的部位，治療多采用放化療、放射性核素治療、抑制骨質(zhì)吸收藥物及止痛藥物等綜合治療，可以不同程度提高患者的生存質(zhì)量及生存時(shí)間。約有14%～70%淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是局限于骨盆和主動(dòng)脈區(qū)域的，腹腔外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5%～44%，其中腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3%～5%。對(duì)于發(fā)生在腹股溝、頸部、鎖骨上/下及腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以采取手術(shù)切除、局部放療及全身化療等綜合治療，發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差。Chen等報(bào)道上皮性卵巢癌發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間是43．3個(gè)月(范圍5～117個(gè)月)，中位生存期為12個(gè)月，并指出在確診卵巢癌時(shí)即發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后優(yōu)于復(fù)發(fā)時(shí)診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在疾病確診時(shí)，也可以發(fā)生在疾病的進(jìn)展期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可以是單個(gè)部位的也可能是多個(gè)部位同時(shí)或相繼發(fā)生。上皮性卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能與發(fā)病時(shí)年齡、KPS評(píng)分、腫瘤病理類型、腫瘤分化程度、初次化療敏感性、臨床分期(FIGO)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)情況的因素有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，最主要的治療是控制原發(fā)病，治療方案的選擇需要充分評(píng)估患者病情，多學(xué)科聯(lián)合治療模式可以不同程度提高患者的生存質(zhì)量及生存時(shí)間。

一、早期卵巢癌淋巴結(jié)清掃術(shù)關(guān)于早期卵巢癌患者是否有必要進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)的問題一直在探索中。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了早期卵巢癌系統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)的價(jià)值，結(jié)果顯示：淋巴結(jié)切除組的54%患者為腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，21%患者為盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，25%患者為盆腔和主動(dòng)脈淋巴結(jié)同時(shí)轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)切除術(shù)組和淋巴結(jié)取樣組相比，5年OS率分別為84.0%和81.6%，5年P(guān)FS率分別為78.3%和73.4%，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性差異。雖然系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃手術(shù)可以檢出更多陽(yáng)性淋巴結(jié)，但也導(dǎo)致了手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)以及失血量增多，患者生存并無(wú)改善。一項(xiàng)由中山大學(xué)腫瘤防治中心劉繼紅教授發(fā)起的，針對(duì)早期卵巢癌淋巴結(jié)切除術(shù)的臨床試驗(yàn)（LOVE研究）正在進(jìn)行，旨在評(píng)估不行淋巴結(jié)切除術(shù)的全面分期手術(shù)對(duì)早期卵巢癌患者生存率和生活質(zhì)量的影響。研究團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)，完全不切除淋巴結(jié)組患者的預(yù)后與做系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃患者的預(yù)后很可能趨于一致。目前LOVE研究仍正在進(jìn)行中，也期待更多高質(zhì)量前瞻性臨床研究開展，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診療。總之，對(duì)于臨床早期卵巢癌患者，行淋巴結(jié)系統(tǒng)切除對(duì)疾病分期有重要價(jià)值，但是對(duì)于是否改善預(yù)后仍有待進(jìn)一步明確。未來隨著技術(shù)的進(jìn)步，影像學(xué)亦或前哨淋巴結(jié)評(píng)估是否可以代替有創(chuàng)性的手術(shù)分期，仍然值得探索。二、晚期卵巢癌淋巴結(jié)清掃術(shù)LION研究證實(shí)了達(dá)到R0切除的患者，臨床陰性淋巴結(jié)無(wú)需系統(tǒng)切除。那么對(duì)于手術(shù)未達(dá)到R0的患者，進(jìn)行淋巴結(jié)切除是否有生存獲益呢？一項(xiàng)研究納入了3048例FIGOⅢC-IV期的卵巢癌患者，其中1904例接受了淋巴結(jié)切除，1355（71.2%）例患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果顯示：對(duì)于達(dá)到R0切除的患者，淋巴結(jié)切除可顯著延長(zhǎng)患者的腫瘤相關(guān)生存時(shí)間，并且淋巴結(jié)切除數(shù)量大于10個(gè)的患者預(yù)后更佳；對(duì)于未達(dá)到R0的患者，淋巴結(jié)切除無(wú)生存獲益。淋巴結(jié)切除術(shù)與晚期卵巢癌患者更好的生存預(yù)后顯著相關(guān)，但其積極作用隨著殘余腫瘤大小的增加而減弱。另外一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，比較腹主動(dòng)脈旁和盆腔淋巴結(jié)清掃與僅切除腫大淋巴結(jié)相比，能否改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。結(jié)果顯示：系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃雖然可改善晚期卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，但不能改善總生存期。對(duì)于新輔助化療患者，淋巴結(jié)如何切除仍沒有明確結(jié)論?！吨袊?guó)婦科腫瘤臨床實(shí)踐指南（2023年版）》建議，在進(jìn)行IDS時(shí)應(yīng)切除可疑和/或腫大的淋巴結(jié)，在初診時(shí)發(fā)現(xiàn)有潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)，即使目前沒有可疑或增大，也應(yīng)該切除。因此，在進(jìn)行IDS時(shí)，如何精準(zhǔn)定位可疑淋巴結(jié)并切除顯得尤其重要，但是目前尚沒有精準(zhǔn)定位的有效方法，IDS淋巴結(jié)切除的范圍也尚未明確。一項(xiàng)回顧性分析顯示，雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差，但是在多因素分析中，殘留病灶是影響OS的唯一危險(xiǎn)因素（HR=4.14，95%CI2.39~7.16），即IDS時(shí)系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)可預(yù)測(cè)患者預(yù)后，但其治療價(jià)值不明確。綜上所述，對(duì)于能達(dá)到R0切除的晚期卵巢癌患者，建議切除術(shù)前影像學(xué)或手術(shù)探查中發(fā)現(xiàn)的可疑和/或增大淋巴結(jié)，而不需要切除臨床陰性淋巴結(jié)；對(duì)于非R0患者，系統(tǒng)切除的價(jià)值受殘留病灶大小影響（證據(jù)少），建議切除臨床陽(yáng)性淋巴結(jié)。對(duì)于接受新輔助化療的患者，應(yīng)切除可疑和/或增大淋巴結(jié)，對(duì)于初診時(shí)發(fā)現(xiàn)有潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)，即使目前沒有可疑或增大，也應(yīng)進(jìn)行切除，但系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的意義，目前尚不明確。CT為斷層掃描，具有較高的時(shí)空分辨率，在對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行定性和定位方面具有較高的價(jià)值，在卵巢癌術(shù)前評(píng)估中較為常用。該檢查方法主要基于淋巴結(jié)大小、形態(tài)結(jié)構(gòu)來進(jìn)行轉(zhuǎn)移評(píng)估，比如是否出現(xiàn)淋巴結(jié)的中心性壞死、環(huán)狀的邊緣強(qiáng)化、是否出現(xiàn)多個(gè)淋巴結(jié)融合、聚集等。一般建議CT測(cè)量中短軸直徑10mm以上的淋巴結(jié)考慮為轉(zhuǎn)移。有研究認(rèn)為CT在檢測(cè)卵巢癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為40.7%，但特異性卻較高，為89.1%。另一項(xiàng)對(duì)195例晚期卵巢癌患者的大型前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)CT對(duì)腎下主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的評(píng)估具有顯著的預(yù)測(cè)能力，準(zhǔn)確率為81.9%。總體而言，CT鑒別淋巴結(jié)良惡性的敏感性及準(zhǔn)確性較低，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及化療后轉(zhuǎn)移等易出現(xiàn)漏診。MRI由于其軟組織分辨率高，在卵巢良、惡性腫瘤的鑒別中具有較為重要的應(yīng)用，一般用于評(píng)估卵巢癌患者盆腔及腹膜后病灶情況。一項(xiàng)前瞻性研究中，32例患者在術(shù)前接受WB-DWI/MRI、18FDG-PET/CT和CT，以比較不同影像學(xué)效能，研究發(fā)現(xiàn)，WB-DWI/MRI在評(píng)估原發(fā)腫瘤/腹膜/遠(yuǎn)處分期方面具有很高的準(zhǔn)確性，定性DWI標(biāo)準(zhǔn)的腹膜后/頸胸淋巴結(jié)分期準(zhǔn)確度高，即新型WB-DWI等技術(shù)提高了淋巴結(jié)識(shí)別準(zhǔn)確性，5T，7TMRI前景廣大。PET/CT有助于檢測(cè)盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（作者：宋坤山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）

每年的4月15-21日，是全國(guó)腫瘤防治宣傳周。今年的主題是“綜合施策科學(xué)防癌”。在這里我們要提醒腹腔熱灌注化療的重要性和必要性。特別對(duì)于BRCA野生型患者，徹底手術(shù)+高質(zhì)量灌注可以為患者爭(zhēng)取長(zhǎng)期生存甚至治愈機(jī)會(huì)。錄制的視頻幫助大家充分認(rèn)識(shí)這種安全、有效的治療方式。