卵巢癌

鉑敏感和鉑耐藥性復發(fā)卵巢癌患者可考慮咨詢，康方AK104＋AK122＋/-化療。兩種雙抗是目前國內療效最好的雙抗藥物，安全性明確。本項目是療效探索性，非I期劑量探索性。入組患者每療程節(jié)省費用5萬余。相關信息可查詢逸仙婦瘤公眾號，或直接在好大夫和本人聯(lián)系。本人門診，卵巢癌患者均加號。出診時間：周一上午海珠區(qū)南洲北路中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院南院博愛樓前座三樓周一下午沿江西路中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院北院嶺南樓五樓。

透明細胞癌具有顯著人種差異，是典型的“亞洲癌”。該病難治、容易復發(fā)、對鉑類藥物不敏感，一旦復發(fā)幾乎無治愈希望。既往我們發(fā)現(xiàn)該病對抗HER2治療、免疫治療和抗血管生成治療具有良好的反應（已有難治性患者出現(xiàn)完全緩解）。以此為基礎，我們發(fā)起了針對復發(fā)性卵巢透明細胞癌的DABOCCC研究，目前已有患者使用DAB方案2療程后就出現(xiàn)腫瘤幾乎完全緩解的表現(xiàn)，效果令人欣慰。我們鼓勵HER2陽性（≥1+）的耐藥性復發(fā)患者參與本研究（既往未使用免疫治療、有靶病灶）。如果入組，患者接受的開坦尼全部免費、維迪西妥單抗免費一半，并附送全外顯子檢測，患者全程評估和管理有本團隊跟進，顯著減輕了患者的經(jīng)濟負擔。卵巢癌是小眾腫瘤，透明則是小眾中的小眾，但是我們有信心幫到患者。希望能為耐藥性復發(fā)透明細胞癌患者找到一線曙光。歡迎通過好大夫客戶端聯(lián)系本人，也可線下就診（透明細胞癌均現(xiàn)場加號就診請務必攜帶影像學原片和病理切片HE散熱片和白片10張5-10um厚度掛膠）。本人門診時間：周一上午海珠區(qū)南洲北路中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院南院博愛樓前座三樓周一下午沿江西路中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院北院嶺南樓五樓。?

1.項目免費并有患者補貼，攜帶既往病歷、手術記錄和化療記錄咨詢。2.本人周一上午南院婦科門診3樓1診室加號，周三上午北院門診5樓加號(患者本人身份證在一樓辦理診療卡后來診室加號，家屬可以攜帶患者身份證辦理診療卡后加號、咨詢)。

最近，有位病人，5年前，因良性病變，行子宮切除術+雙側輸卵管切除術。2個月前發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，行分期手術治療，術后病理組織學檢查是：卵巢高級別漿液性腺癌（IIb期）。病人有疑問，為什么5年手術時，沒有將雙側卵巢切除？如果切除了，不就不會得卵巢癌了！？要回答第一部分問題，就要搞清楚預防性卵巢切除的指征。一般來說，有卵巢癌家族性遺傳史者，一級親屬在35歲以后，且完成生育功能者，可以選擇預防性雙側輸卵管卵巢切除術（BSO）。同時，受術者也應當清楚，絕經(jīng)前婦女（尤其是年輕的絕經(jīng)前婦女）接受BSO后，會導致過早絕經(jīng)和激素大幅變化，進而影響生活質量、性功能、骨骼健康和罹患心血管疾病的風險。那么，什么是卵巢癌遺傳性家族史呢？是指遺傳物質發(fā)生變化，或由致病基因控制的疾病，遺傳給子代的現(xiàn)象。如攜帶BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性變異女性，罹患卵巢癌（和乳腺癌）的風險極高。攜帶BRCA1基因突變女性一生中患卵巢癌的風險為44%~61%，而攜帶BRCA2基因突變的風險為17%~24%，其中大多數(shù)為高級別漿液性卵巢癌。在患有高級別漿液性卵巢癌的婦女中，胚系致病性變異的發(fā)生率要高很多（20%~25%）。因此，識別出攜帶致病性變異的高級別漿液性卵巢癌女性患者，并對其親屬進行檢測，這些攜帶者可以考慮采取預防性干預措施。盡管該患者5年前47歲，且完成了生育功能，但是，尚未絕經(jīng)，且沒有家族史，不符合BSO指征，所以，未行卵巢切除術，僅行輸卵管切除術。美國臨床腫瘤學會，目前建議，對所有確診為上皮性卵巢癌的婦女，在診斷時，進行胚系檢測（對不攜帶胚系致病性變異的婦女進行體細胞檢測），為其治療提供依據(jù)，并對發(fā)現(xiàn)變異婦女的親屬進行后續(xù)咨詢和檢測。此外，還通過“回溯“計劃對以前診斷為卵巢癌但當時未接受檢測的婦女進行回溯檢測。盡管這些胚系基因突變在普通人群中非常罕見（合計小于1%），但在高風險人群之外，有關此類篩查計劃的風險和益處的數(shù)據(jù)非常有限，所以，普通人群相關基因篩查是一個值得探討的方略，已有學者呼吁進行人群基因檢測。要回答第二部分問題很簡單。歷史上，BSO一直被視為降低攜帶胚系致病性BRCA突變女性風險的金標準。這不僅能將卵巢癌的風險降低80%~90%，還能將乳腺癌的風險減半，但是要搞清楚預防的概念。由于大部分高級別漿液性卵巢癌起源于輸卵管，輸卵管切除術可能會減少這些不良影響。越來越多的證據(jù)也表明，僅行輸卵管切除術也能顯著降低卵巢癌風險。一項薈萃分析結果發(fā)現(xiàn)，輸卵管切除術可將普通人群罹患卵巢癌的風險減半，隨后大多數(shù)研究的數(shù)據(jù)也支持這一發(fā)現(xiàn)。在遺傳風險較高的女性中，單純輸卵管切除術也可能降低患卵巢癌的風險。一項關于根治性輸卵管切除術（切除輸卵管及其相連部分卵巢）的小型試驗，納入121名絕經(jīng)前、年齡≥35歲、遺傳風險高的女性，其中40%女性繼續(xù)接受雙側輸卵管切除術，中位隨訪7.3年后發(fā)現(xiàn)，沒有人被診斷出新發(fā)婦科惡性腫瘤?？梢?，預防是降低發(fā)病風險，減少發(fā)病率，而非完全避免相應疾病的發(fā)生。不幸的是，這位病人，盡管切除了雙側輸卵管，也沒有避免罹患卵巢癌。綜上所述，攜帶BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性變異女性，在35歲、完成生育功能以后，有必要接受預防性雙側卵巢輸卵管切除術（BSO），其子代應常規(guī)做基因篩查，并遵循上述原則。而普通人群女性，在行子宮切除術時，應常規(guī)接受預防性雙側輸卵管切除術。

腫瘤標志物（tumormarker，TM）是一類在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的，或由機體對腫瘤反應而異常產生和（或）升高的物質，通常包括蛋白質和糖類。腫瘤標志物可以存在于細胞、組織、血液或體液中，在腫瘤的早期診斷、療效評估、預后判斷以及復發(fā)監(jiān)測中具有重要的應用價值。值得注意的是，腫瘤標志物的檢測結果需要結合患者的臨床癥狀、體征、其他輔助檢查結果以及病史等綜合信息進行解讀。如果體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物升高，建議及時咨詢專業(yè)醫(yī)生，并根據(jù)醫(yī)生建議進行進一步的檢查和評估。腫瘤標志物的升高并不一定意味著腫瘤的存在，因為它們可能因為其他非腫瘤性疾?。ㄈ缪装Y、良性腫瘤等）而升高。因此，腫瘤標志物通常不用于腫瘤的確診，而是作為輔助診斷工具。腫瘤確診通常需要通過病理學檢查，如活檢或手術取得的組織樣本進行顯微鏡下的檢查。在不同的腫瘤類型中，腫瘤標志物的組織分布具有特異性，這為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和精確治療提供了重要信息。了解常見腫瘤標志物的組織分布，對于腫瘤的個體化治療和精準醫(yī)療具有重要意義。以下是一些常見腫瘤標志物及其在不同組織中的分布情況：膽囊、膽管癌CA19-9：是膽囊癌、膽管癌中最常用的血清標志物之一，也是目前膽囊癌最敏感的指標；CA125：約65%的膽囊癌、膽管癌患者伴有CA125升高；癌胚抗原（CEA）：大約30%的膽囊癌、膽管癌患者會出現(xiàn)CEA水平升高。肝癌甲胎蛋白（AFP）：是肝癌診斷中最常用的血清標志物之一。AFP水平的升高通常與肝癌的發(fā)生有關；甲胎蛋白異質體（AFP-L3）：是AFP的一種特殊形式，其升高可以作為肝癌診斷的一個輔助指標，尤其在AFP水平較低時；高爾基體蛋白73（GP73）：可作為早期原發(fā)性肝癌的高敏感性標志物，在診斷肝癌時，GP73在敏感性和特異性上都高于AFP。胃癌CA72-4：是目前公認的診斷胃癌較好的腫瘤標志物，特異性優(yōu)于CA19-9和CEA；胃蛋白酶原（PG）：胃蛋白酶原I和II的水平及其比值對胃癌患者的療效判定及復發(fā)情況具有重要的參考意義；MG7-AG：MG7-AG是一種與胃癌相關的抗原，對早期胃癌有較高的檢出率；胃泌素17（G-17）：在健康人體內表達水平較低，當胃炎、胃癌等病理改變發(fā)生時，G17表達水平顯著升高。胰腺癌CA19-9：是迄今為止報道的對胰腺癌敏感性最高的標志物。CA19-9水平與腫瘤的階段有關，可用于監(jiān)測腫瘤的復發(fā)；CEA：是第一個被用于檢測胰腺癌的腫瘤標志物，其在胰腺癌中的陽性率約為42.85%；CA50：CA50的正常值＜20μg/L，許多惡性腫瘤患者血中皆可升高，胰腺癌病人的陽性率可達87%；CA24-2：是消化系統(tǒng)尤其是結直腸和胰腺癌的標志物。在對胰腺癌的診斷意義上優(yōu)于CA19-9，敏感性可達66%～100%；CA72-4：正常人血清中含量＜6U/mL，對胃癌的檢測特異性較高，對胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌等亦有一定的敏感性；鐵蛋白（SF）：在胰腺癌患者中，SF升高陽性率為61.9%。但SF異?？捎啥喾N生理性及病理性原因引起，因此，SF一般要與其他標記物聯(lián)合檢測，提高靈敏度。結、直腸癌癌胚抗原（CEA）：是結直腸癌中研究最廣泛的血清標志物之一，其在結直腸癌患者的血清中通常升高。CEA水平的升高與腫瘤的進展和轉移有關，并且常用于監(jiān)測治療反應和疾病復發(fā)；CA19-9：盡管它在結直腸癌中的特異性不如CEA高，但在某些情況下，CA19-9的水平升高也可以作為診斷和監(jiān)測的輔助指標；CA72-4：它在結直腸癌患者中的表達水平可能會升高，有時被用作輔助診斷和監(jiān)測腫瘤進展的標志物。乳腺癌CA15-3：是目前乳腺癌最有價值的腫瘤標志物之一，在臨床應用廣泛，主要用于乳腺癌的輔助診斷、療效檢測及復發(fā)預警；CEA：可以在多種腫瘤中檢測到，包括乳腺癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關；CA125：CA125在乳腺癌中也可能會升高，盡管它更常見于卵巢癌；人表皮生長因子受體2（HER2）：在某些乳腺癌中過表達，與疾病的侵襲性和預后有關。HER2的狀態(tài)還可以指導是否使用特定的HER2靶向治療；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）：ER和RP的狀態(tài)有助于確定乳腺癌的亞型，以及患者是否可能從激素治療中獲益。肺癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）：是診斷小細胞肺癌的首選指標；細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCCA）和癌胚抗原（CEA）水平的升高有助于診斷非小細胞肺癌（包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等）。膀胱癌美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準包含尿膀胱腫瘤抗原（bladdertumorantigent，BTA）、核基質蛋白22（NMP22）等多種尿液檢測方法用于臨床協(xié)助膀胱癌的診斷。因尿液腫瘤標志物檢測的敏感性高但特異性較低，臨床上尚未廣泛應用，尚無能取代膀胱鏡檢查和尿細胞學檢查的尿腫瘤標志物。子宮內膜、卵巢癌CA125：是卵巢癌中最常用的腫瘤標志物，尤其是在漿液性癌中，CA125也可用于監(jiān)測療效和疾病復發(fā)。人附睪蛋白4（HE4）：對卵巢癌的診斷特異性高于CA125。HE4水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng)狀態(tài)的影響，且在絕經(jīng)前人群中診斷卵巢癌的特異性優(yōu)于CA125。ROMA指數(shù)：ROMA指數(shù)結合了CA125和HE4的血清濃度以及患者的絕經(jīng)狀態(tài)，用于提高卵巢癌診斷的準確性。人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）：在卵巢非妊娠性絨毛膜癌中升高。AFP：AFP通常與卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤相關，是卵巢惡性生殖細胞腫瘤的標志物。CEA：在胃腸道轉移性卵巢癌中升高。食管癌鱗狀細胞癌相關抗原（SCC-Ag）：是食管鱗狀細胞癌的血清標志物。然而，它的敏感性和特異性不高，不能單獨作為診斷依據(jù)。癌胚抗原（CEA）：可以在多種腫瘤中檢測到，包括食管癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關。腎癌M2腎丙酮酸激酶（M2-PK）：主要表達于遠端腎小管，對腎細胞癌具有較高的敏感性，被認為是有前途的一種腎癌標志物。組織多肽抗原（TPA）：雖然不是特異性的腎癌標志物，但可以作為監(jiān)測腎癌病情的一種指標。脂類相關唾液酸（LASA）：作為腎癌腫瘤標志物其敏感性為70%，特異性為82%，有助于腎癌的診斷和病情監(jiān)測。前列腺癌前列腺特異性抗原（PSA）：PSA是目前最常用的前列腺癌生物標志物，血液中的PSA以游離形式（fPSA）和總PSA（tPSA）存在。臨床上，PSA檢測用于前列腺癌的篩查、輔助診斷和治療監(jiān)測。前列腺癌抗原3（PCA3）：PCA3是一種非蛋白編碼RNA，在前列腺癌中過表達，其水平較PSA更具有特異性預測前列腺穿刺活檢的結果。α-甲酰基輔酶A消旋酶（AMACR）：是前列腺癌細胞中過表達的一種酶，可作為前列腺癌的輔助診斷標志物。甲狀腺腫瘤降鈣素（Ctn）：為甲狀腺髓樣癌血清檢測標志物；甲狀腺球蛋白（Tg）：可成為分化型甲狀腺癌血清檢測標志物；癌胚抗原（CEA）：與部分甲狀腺髓樣癌患者的診斷及臨床進展存在相關性。

是的。建議新診斷的上皮性卵巢癌患者進行BRCA基因檢測，經(jīng)濟情況允許的情況下建議HRD檢測。BRCA基因突變分為胚系突變和體系突變：胚系突變源于生殖細胞，可遺傳給后代；體系突變只存在腫瘤細胞內，不具有遺傳性。BRCA基因檢測：1.可以預測PARP抑制劑維持治療的療效，2.可以進行遺傳指導。BRCA基因變異的患者是PARP抑制劑維持治療的最大獲益人群。胚系BRCA基因突變患者的子女需要進行BRCA基因致病位點的檢測，以了解是否需要進行遺傳咨詢和預防性切除輸卵管卵巢。

研究背景近年來，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在治療各類實體腫瘤方面顯示出良好的療效。在婦科腫瘤領域，該聯(lián)合療法已作為晚期/復發(fā)子宮內膜癌的二線治療被寫入臨床指南，成為治療常規(guī)。但在傳統(tǒng)的20mg侖伐替尼推薦劑量下，嚴重不良反應發(fā)生率及不良反應所致停藥率均居高不下。既往研究表明，治療過程中侖伐替尼中斷時間較短的患者相比于中斷時間較長的患者，有更好的生存結局；在復發(fā)子宮內膜癌中，侖伐替尼劑量減低組（＜20mg）對比推薦劑量組（20mg），其療效相當，但不良反應發(fā)生率及停藥率大大降低。此外，卵巢癌作為致死率最高的婦科腫瘤，雖然一線治療（腫瘤細胞減滅術聯(lián)合以鉑類為基礎的化療）的療效多數(shù)滿意，但超過70%的患者最終會出現(xiàn)復發(fā)，隨著復發(fā)次數(shù)的增加，大多數(shù)患者最終會對鉑類藥物產生耐藥性。對于鉑耐藥卵巢癌，傳統(tǒng)的非鉑化療有效率僅為10%-15%，而且既往多線治療累積的毒性使得患者后續(xù)也無法繼續(xù)接受高毒性化療。目前，鉑耐藥卵巢癌的治療模式正在向“去化療”方向轉變。近年來，一些新興療法如抗血管生成藥物、免疫檢查點抑制劑、人表皮生長因子受體2抑制劑及抗體偶聯(lián)藥物索米妥昔單抗，對于鉑耐藥卵巢癌僅顯示出有限的反應率，約為10-30%。有關侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療卵巢癌的報道有限，一些小型研究發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合療法對于復發(fā)/鉑耐藥卵巢癌初顯療效?；谝陨?，我們團隊開展了一項評價低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療既往治療過的復發(fā)卵巢癌的有效性及安全性的初步研究，旨在為這類患者提供新的治療選擇。研究設計在這項單臂、前瞻性、探索性研究中，既往接受過一線以上復發(fā)治療的復發(fā)卵巢癌患者被納入，接受低劑量侖伐替尼（根據(jù)患者體重，予8或12mg，每日一次）聯(lián)合PD-1抑制劑治療直到疾病進展或不可耐受毒性。研究的主要終點為客觀反應率（ORR），次要終點為無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、反應持續(xù)時間（DoR）及安全性。研究結果數(shù)據(jù)截止2023年12月31日，共15例卵巢癌患者，中位隨訪時間11個月。既往接受過治療的中位線數(shù)為3。80.9%的患者侖伐替尼起始劑量為8mg，其余患者為12mg；76.2%的患者接受的PD-1抑制劑為特瑞普利單抗（商品名：拓益）。ORR為46.7%（95%CI21.3%—73.4%），中位PFS及OS分別為4.1個月（95%CI2.6—5.6）和11.9個月（95%CI10.6—13.2）。安全性方面，總體入組人群無4、5級不良事件發(fā)生，38.1%的患者因不良反應進行了侖伐替尼的減量，在減量的患者中，侖伐替尼最低的使用劑量為4mg，僅有1位患者因不良反應停止治療。研究結論這是首個在婦科腫瘤領域應用低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的前瞻性研究。研究表明，低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療既往接受過復發(fā)后治療的復發(fā)卵巢癌患者具有良好的療效及耐受性，研究結論值得在更大型的研究中進一步驗證。展望上述研究已于2024年4月在線發(fā)表于婦科腫瘤領域權威期刊InternationalJournalofGynecologicalCancer。基于該研究中低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療復發(fā)卵巢癌的亮眼數(shù)據(jù)，我們目前開展了一項前瞻性單臂II期臨床試驗，評估侖伐替尼（石藥集團）聯(lián)合特瑞普利單抗用于復發(fā)/鉑耐藥卵巢癌患者的有效性及安全性，該臨床試驗已于美國臨床試驗注冊網(wǎng)站進行了官方注冊（注冊號：NCT06241105），目前仍在招募患者中。該研究旨在為復發(fā)/鉑耐藥卵巢癌患者減輕經(jīng)濟負擔、降低不良反應發(fā)生率的同時，提供一種新的“去化療”抗腫瘤治療選擇。