妊娠合并肝炎

2019版我國指南指出，乙肝孕婦未服用抗病毒藥物者，妊娠中晚期如果HBVDNA水平>2x105?IU/ml，在與患者充分溝通并知情同意的基礎上，于妊娠第24～28周開始抗病毒干預，推薦富馬酸替諾福韋酯（TDF）或替比夫定（LdT）。而WHO和2022版我國指南上述藥物刪除了LdT，只保留了TDF。對于沒有條件檢測HBVDNA水平，HBeAg可做參考，HBeAg陽性就可考慮應用TDF。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

保胎門診工作中，時常有患者很緊張地問：“醫(yī)生，我‘爆肝’了，嚴重嗎？”醫(yī)生：“這個分兩種情況：1.若肝病毒正常，肝酶一般在100以內，不需要處理，≥100，則需要口服護肝藥物，一般1周內恢復正常。若≥200，需用護肝輸液，以求保胎藥物的持續(xù)應用。同時如果可能，更換對肝功損傷相對小的保胎藥。2.若肝病毒異常，即有病毒性肝炎者，要立即查看病毒載量是否有升高趨勢，同時看肝功中的膽紅素，如果膽紅素不高，則一般不是病毒所致，正常護肝就可以；若病毒載量有升高趨勢，則需要抗病毒治療的同時進行常規(guī)護肝?！备闻K是人體的重要組織器官，參與機體的代謝、解毒、排泄、凝血等多種生理功能。轉氨酶是臨床上檢測肝功能的常用指標。轉氨酶的種類有很多，其中以天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）最為重要。天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）在人體內分布較廣，按照其濃度多少，依次為肝、心肌、骨骼肌、腎、腦等，因此天門冬氨酸氨基轉移酶不能特異性反映肝損傷。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）主要存在于肝細胞內，主要分布于肝細胞的胞漿中，而天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）主要分布于線粒體中，臨床上各種疾病累及肝臟時均可使轉氨酶不同程度升高，因此可用于疾病的診斷及病情的評估。（圖片來源：攝圖網(wǎng)）轉氨酶升高的常見原因有以下幾個方面：病毒性肝炎、肝硬化、酒精性與非酒精性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎（AIH）、感染性疾病、消化系統(tǒng)疾病也可引起轉氨酶升高。其他如高熱狀態(tài)、結締組織病、糖尿病、妊娠毒血癥、甲狀腺機能亢進、廣泛擠壓傷及網(wǎng)狀細胞肉瘤等，肝功能受影響轉氨酶會有升高；普通感冒，肝功能也會受影響，轉氨酶也會升高；那么非病理性因素比如健康的人，勞累過度，熬夜，營養(yǎng)不良，轉氨酶也會增高。藥物性肝損傷是臨床中常見原因：可能引起轉氨酶升高的常見藥物包括抗生素、抗癲癇藥、非甾體抗炎藥、他汀類藥物、抗結核藥、用于HIV的抗逆轉錄病毒藥物、生物制劑以及部分中草藥等。根據(jù)藥物性肝損傷患者轉氨酶水平升高特點，主要以3種類型為主，分別是肝細胞損傷、膽汁淤積型肝損傷、混合型肝損傷，由于這類患者臨床分型和檢查存在困難，因此需要結合病史、用藥史詳加辨別，避免誤診和漏診。那么我們現(xiàn)在來分析下面幾個病例：1.保胎患者伍女士，27歲，2022年1月11日看診，谷丙轉氨酶195.90U/L↑,谷草轉氨酶77.90U/L,空腹血糖5.18mmol/L。診斷：孕15+6W，淋巴細胞功能紊亂，不良妊娠史3次?，F(xiàn)病史：孕15+6W，早上空腹抽血時暈厥，心慌出汗，后緩解，自訴昨日來院睡眠差，精神緊張，煩躁。肝功:AST：195.90U/；ALT：77.90U/L。她自妊娠開始每日皮下注射磺達肝癸鈉1支，共計42天，期間每隔半個月復查肝功能均在正常范圍，現(xiàn)突然出現(xiàn)轉氨酶升高是何原因？是否用護肝藥物？美國食品和藥品管理局（FDA）妊娠期藥物安全性分級磺達肝癸鈉注射液是B級，磺達肝癸鈉注射液不經(jīng)肝臟代謝，不影響肝功能，皮下給藥后，完全快速的被吸收，絕對生物利用度為100%，磺達肝癸鈉64-77%被腎臟以原形藥物排泄。告知她最近勞累睡眠差，心情緊張，煩躁，是影響肝功能，造成轉氨酶一過性的升高病因，經(jīng)過解釋完她便安心，原藥物治療的同時，給予易善復（多烯磷脂酰膽堿膠囊）每次228mg，一日二次口服，加強營養(yǎng)，注意休息，一周天復查肝功能恢復正常。2.閆女士，31歲，復發(fā)性流產，于2019年7月8日孕29天就診。LMP：2019-06-10，于2019-06-26種植凍胚2枚。診斷：早孕（雙胎），RSA，ICP(肝內膽汁淤積癥)；PTS，DYSIMMUNITY，HHCY，APS（Atypical），HT?；颊咴诒Ｌテ陂g總膽汁酸增高，如下表：孕期針對總膽汁酸高用藥：丁二磺酸腺苷蛋氨酸，熊去氧膽酸，阿拓莫蘭針，門冬氨酸鉀等。妊娠結局：患者于2020年01月26日，孕33W行剖宮產：大寶3.5斤，二寶3.8斤，評分9分，已經(jīng)一歲，均身體健康，可愛。小結：妊娠期肝內膽汁淤積癥是妊娠中晚期特有疾病，此患者早孕期就出現(xiàn)膽汁酸異常，因此，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，積極治療妊娠期膽汁淤積癥，對改善妊娠結局具有重要意義，另外在妊娠期間，需加強產前監(jiān)護，并適時終止妊娠，在最大程度上改善妊娠結局。3.保胎患者李女士，復發(fā)性流產4次，現(xiàn)孕85天，（自2021年11月15日來院，停經(jīng)31天）。診斷：早孕，復發(fā)性流產。給予貝米肝素鈉注射液3500IU皮下注射1支qd，至12月7日肝功能輕微升高，谷丙轉氨酶：63.4?U/L,谷草轉氨酶：35.1U/L,轉氨酶輕微升高，受情緒影響、焦慮、睡眠差肝功能都會有輕微改變，無需藥物護肝，注意休息，保持心情愉悅，加強營養(yǎng)，隔一周復查肝功能恢復正常范圍。從中醫(yī)角度講，肝主疏泄，而大怒會影響肝的運行，造成淤積，進而對肝臟造成損害。在中醫(yī)看來，“怒傷肝”，肝性喜順暢豁達，生氣導致肝氣不暢，肝膽不和，兩肋疼痛和肝區(qū)疼痛。常見的現(xiàn)象有長色斑，腦細胞衰老加速以及胃潰瘍。建議有意識地調整自己的情緒，并學會接受現(xiàn)實，以寬容，平靜的心態(tài)面對每一天。綜上所述，當各種疾病累及肝臟時均可以導致轉氨酶升高，要分清主次，是ALT升高為主，還是AST升高為主，以ALT升高為主時多提示肝源性，治療是以保肝降酶的藥物為主；以AST為主時需注意有無其他致病因素，需結合其他臨床表現(xiàn)及化驗檢查，進一步明確診斷，保持樂觀心態(tài)，積極配合保肝護肝治療，按時復查肝功能，可以促進身體恢復。??參考文獻：1.醫(yī)會寶肝臟視界2022-01-072.郭靜，孫梅.兒童血清轉氨酶升高的相關疾病診斷與鑒別診斷[J].臨床肝膽病雜志，2015,31（8）:1230-1234.3.YANG?YT?,YAN?LT,CHEN?H,?et?al.?ANexcerpt?of?ACG?clinical?guideline:?evaluation4.王貞彪，首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院2019-07-31《39問醫(yī)生》

孕婦體內乙肝病毒復制狀態(tài)可能和圍產期傳播有關。孕婦乙肝病毒復制水平越高，在圍產期感染孩子的風險可能越高。理論上服用抑制乙肝病毒復制的藥物有可能降低圍產期傳播的風險。但臨床研究結論和這種理論上的推測不完全相符。部分研究顯示孕婦服用替諾福韋可以降低新生兒圍生期被乙肝病毒感染的風險。但也有研究顯示沒有作用。今年3月份發(fā)表在頂級臨床醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一篇隨機雙盲對照試驗顯示孕期服用替諾福韋并不能顯著減少乙肝病毒圍生期傳播的風險。盡管如此，出于對孕婦本人健康的考慮，仍有必要堅持服用替諾福韋。

（1）適用人群：HBV DNA 水平＞2×105 IU/ml 或HBeAg陽性。 （2）藥物選擇：替諾福韋酯、替比夫定和拉米夫定中，任選一種即可，無需聯(lián)合用藥，首選替諾福韋酯。孕婦有腎功能損害或骨質疏松時，可選用后2種。 （3）開始用藥時機：妊娠28~32周。 （4）停藥時機：分娩當日。產后每2~3個月復查1次肝功能，至產后6個月。 （5）對子代的安全性：尚需研究。用藥期間，密切觀察母嬰情況及隨訪結局。 （6）停藥后肝功能異常的處理：多數(shù)保守治療可恢復?？共《局委熜枵莆者m應證。

感染HBV孕婦的篩查 我國是乙肝的中高流行區(qū)，一般人群中乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率約為6.1%，孕產婦中HBsAg陽性率約為6.3%。在孕婦中普遍篩查HBV感染的血清標志物是實施HBV母嬰阻斷的第一個環(huán)節(jié)。我國預防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播項目要求所有孕早期孕婦，均應篩查艾滋病、梅毒和乙肝。 HBV感染的病情評估及治療 HBsAg陽性的孕婦需檢測乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗體（抗-HBe）、HBV DNA水平、肝功能生化指標和上腹部超聲，以判斷其是否出現(xiàn)肝炎活動及纖維化分期，需特別關注是否存在肝硬化。 （1）若HBV DNA陽性，出現(xiàn)丙氨酸轉移酶（ALT）顯著異常，≥5×正常值上限（ULN），排除導致ALT升高的其他相關因素（如藥物和脂肪肝等），或診斷為肝硬化者，經(jīng)感染病或肝病?？漆t(yī)生評估及患者知情同意后，建議給予替諾福韋酯（TDF）抗病毒治療。 （2）若HBV DNA陽性，1×ULN≤ALT＜5×ULN，且總膽紅素（TBil）＜2×ULN時可繼續(xù)觀察，如果觀察期間ALT≥5×ULN，或TBil≥2×ULN，則按2（1）處理；如果ALT＜1×ULN，則按2（3）處理；如果隨訪至妊娠24周ALT仍為1×ULN≤ALT＜5×ULN，經(jīng)患者知情同意后，給予TDF 進行抗病毒治療。 （3）若HBV DNA陽性，ALT正常、無肝硬化表現(xiàn)，可以暫不治療，繼續(xù)觀察肝功能情況。在隨訪期間，如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高（ALT≥1×ULN），則根據(jù)ALT水平按2（1）或2（2）處理，注意TBil和凝血酶原活動度（PTA）的檢查結果，用于判斷肝損傷的嚴重程度。 （4）若HBV DNA低于檢測下限，表明患者可能處于非活動期，建議于妊娠24周復查HBV DNA，若仍低于檢測下限，則無需干預。 （5）對于出現(xiàn)乙肝活動而需要進行抗病毒治療的孕婦，治療藥物首選TDF，如果患者存在骨質疏松、腎損傷或腎損傷的危險因素，可選用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療。 HBV感染母嬰傳播的阻斷 對高HBV載量的孕婦在妊娠晚期進行抗病毒，結合新生兒乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）的接種，能夠進一步降低HBV母嬰傳播發(fā)生率，并且不增加胎兒的不良妊娠結局。 經(jīng)病情評估后肝功能正常的未服用抗病毒藥物的孕婦，在妊娠中期（12~24周）檢測HBV DNA水平（推薦用高靈敏試劑檢測），根據(jù)HBV DNA水平，決定是否需要進行抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播。如果無條件檢測HBV DNA定量，可用HBeAg作為其替代指標，HBeAg陽性者給予抗病毒治療。 （1）若孕婦HBV DNA≥2×105 IU/ml，經(jīng)知情同意后，可于妊娠28周給予替諾福韋（TDF）進行抗病毒治療。如果孕婦存在骨質疏松、腎損傷或導致腎損傷的高危因素，或消化道癥狀嚴重，可以選擇丙酚替諾福韋（TAF）或替比夫定（LdT）。分娩前應復查HBV DNA，以了解抗病毒治療效果及HBV母嬰傳播的風險。 （2）若孕婦HBV DNA＜2×105 IU/ml，發(fā)生HBV母嬰傳播的風險低，一般對其新生兒乙肝疫苗+HBIG 免疫即可預防，孕期不需要抗病毒干預。 （3）超過妊娠28周首次就診的孕婦，若HBV DNA≥2×105 IU/ml，仍建議盡早給予抗病毒干預。 分娩及新生兒護理 1 分娩方式的選擇 分娩方式與HBV母嬰傳播風險沒有確切關系，剖宮產并不能降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率，故不建議根據(jù)HBV DNA水平或HBeAg狀態(tài)選擇分娩方式，應根據(jù)產科指征決定分娩方式。 2 新生兒護理 新生兒出生后立即移至復蘇臺，離開母血污染的環(huán)境；徹底清除體表的血液、黏液和羊水；處理臍帶前，需再次清理、擦凈臍帶表面血液等污染物，按操作規(guī)程安全斷臍。 3 停藥時機 妊娠期服用抗病毒藥物的母親的停藥時機取決于妊娠期抗病毒治療的目的： （1）以阻斷HBV母嬰傳播為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后檢測HBsAg和HBeAg定量，如果HBsAg和/或HBeAg水平顯著下降，提示抗病毒治療效果良好，可繼續(xù)抗病毒治療。如果HBsAg和/或HBeAg水平下降不明顯，產后立即停藥。 （2）以治療乙肝為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，產后不能停藥，應長期抗病毒治療。 4 嬰兒免疫 新生兒免疫接種是阻斷HBV母嬰傳播的最重要的措施，對母親HBsAg陽性孕婦的新生兒，首劑乙肝疫苗和HBIG的接種時機非常關鍵。新生兒出生后12小時內應盡快完成乙肝疫苗和HBIG的聯(lián)合免疫；HBsAg陰性母親的新生兒應于產后12小時內盡快完成首劑乙肝疫苗接種。 （1）正常產新生兒的免疫接種 ① HBsAg陽性母親的新生兒：于出生12小時內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，并于1和6月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml； ② HBsAg不詳母親的新生兒：則按母親HBsAg陽性處理，即于出生12小時內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，同時盡快檢測母親HBsAg，明確母親是否為HBsAg陽性后，按規(guī)范及時為嬰兒接種乙肝疫苗； ③ HBsAg陰性母親的新生兒：于出生12小時內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1和6月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。 （2）低體質量兒（＜2000 g）或早產兒（＜妊娠37周）的免疫接種 ① HBsAg陽性母親的低體質量兒或早產兒：于出生12小時內盡快完成聯(lián)合免疫，即接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，并于1、2和7月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml； ② HBsAg不詳母親的低體質量兒或早產兒：于出生12小時內盡快完成聯(lián)合免疫，即接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，同時盡快檢測母親HBsAg，明確母親是否為HBsAg陽性后，按規(guī)范及時為嬰兒接種乙肝疫苗； ③ HBsAg陰性母親的低體質量兒或早產兒：最好于出生12小時內接種首針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1、2和7月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml；也可在出院時或1月齡時接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并在2和7月齡各接種1針乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。 （3）危重癥新生兒的免疫接種 如極低出生體質量兒（出生體質量＜1500 g）、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應在生命體征平穩(wěn)后盡早接種［參照低體質量兒（＜2000 g）或早產兒（＜妊娠37周）的免疫接種］。 （4）疫苗延遲接種的處理 為保證嬰兒乙肝免疫接種的效果，建議嚴格按0-1-6免疫程序接種，特別是HBsAg陽性母親的新生兒，盡量不延期接種。如嬰兒有特殊情況，不能如期接種第2針乙肝疫苗，可延遲接種，但最長不能超過3個月，第3針疫苗仍可在6月齡時注射。 母乳喂養(yǎng) 母乳喂養(yǎng)并未增加嬰兒的HBV感染率，感染HBV母親分娩后可以哺乳。沒有必要檢測乳汁中的HBsAg和/或HBV DNA。 （1）母親未服用抗病毒藥物者，新生兒接受規(guī)范的聯(lián)合免疫之后，可以進行母乳喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)并未增加HBV母嬰傳播的發(fā)生率。如母乳喂養(yǎng)期間母親出現(xiàn)乙肝活動，可參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019更新版）》中慢性乙肝患者的治療原則給予抗病毒治療，如果接受TDF治療，可以母乳喂養(yǎng)。 （2）以阻斷HBV母嬰傳播為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后停藥，嬰兒接受聯(lián)合免疫之后，可以母乳喂養(yǎng)。 （3）以治療乙肝為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后應繼續(xù)用藥，如果服用TDF治療，因TDF在乳汁中藥物含量很少，嬰兒可以接受母乳喂養(yǎng)。 母親產后隨訪 HBV感染母親產后可能出現(xiàn)ALT升高。研究表明，產后24周內，約有28%的HBV感染母親出現(xiàn)肝功異常，孕婦HBV DNA高載量是產后肝功能異常的危險因素。 （1）產后繼續(xù)服用抗病毒藥物者，按慢性乙肝患者的隨訪方案進行隨訪，分娩后1年內每3個月復查肝功能、HBV DNA；每6個月復查乙肝血清標志物、甲胎蛋白、上腹部超聲和肝臟瞬時彈性成像檢查。 （2）產后停藥者及未服用抗病毒藥物者，產后6~8周復查肝功能生化學指標和HBV DNA。如果肝功能正常，分娩后每3個月復查肝功能、HBV DNA。如果肝功能異常且符合抗病毒治療指征，應啟動抗病毒治療。 嬰兒免疫接種后的血清學檢測 對HBsAg陽性母親的嬰兒，于完成乙肝全程免疫接種1~2個月后，需抽靜脈血檢測HBV血清學標志物，至少包括HBsAg和抗-HBs，建議采用定量檢測方法。如HBsAg陽性，還需進一步檢測HBV DNA水平和肝功能生化學指標，以后每6個月隨訪1次，復查肝功能生化學指標和病毒學指標。 嬰兒乙肝免疫接種效果評價 1 免疫接種成功 嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個月后隨訪，如果HBsAg陰性，但抗-HBs陽性（抗-HBs≥10 mIU/ml），表明免疫接種成功，無需特殊處理。如果抗-HBs＜100 mIU/ml，為低應答；如果抗-HBs≥100 mIU/ml，為中強應答。無論低應答還是中強應答，均無必要再次接種乙肝疫苗。 2 免疫接種無應答 嬰兒完成乙肝全程免疫接種后血清學檢測結果顯示，HBsAg陰性和抗-HBs＜10 mIU/ml，無論抗-HBe及抗-HBc陽性與否，需按0-1-6程序重復免疫接種，仍使用重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。完成重復接種后1個月，再次檢測HBsAg和抗-HBs，了解免疫應答和HBV感染情況。 3 免疫接種失敗，發(fā)生HBV母嬰傳播 嬰兒完成乙肝疫苗全程免疫接種1個月后隨訪，HBsAg陽性，伴或不伴HBeAg陽性。發(fā)生HBV母嬰傳播的嬰兒，還需檢測HBV DNA和肝功能，并按慢性HBV感染者進行隨訪。如果出現(xiàn)肝炎活動，應及時進行抗病毒治療，可以選擇干擾素α、恩替卡韋或TDF治療兒童乙肝患者。 本文引用：阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程(2021年)[J].臨床肝膽病雜 ,2021, 37(03):527-531.

對于每個可愛的姐姐來說，當?shù)弥约阂蔀槟赣H的那一刻是什么樣的感受呢？欣喜，幸福，激動還是不知所措？ 但是對于乙肝媽媽來說，懷孕的喜悅夾雜了乙肝病毒的裹挾，總會有一絲絲憂慮，這種憂慮隨著孕期的進展可能變成不安和擔憂，甚至持續(xù)到孩子出生以后。因為乙肝病毒(HBV)母嬰傳播的夢魘阻礙了許多乙肝母親對下一代健康成長的期許。 母嬰傳播是HBV感染最主要的傳播途徑。若未進行有效的干預措施，40%左右的嬰兒可能感染乙肝病毒，并且其中絕大部分會發(fā)展為慢性感染，相伴終身。 母嬰傳播的風險在整個孕期一直存在，一般分為三種模式：即宮內傳播，產時傳播，產后傳播，可謂一波三折。 關口一：宮內傳播 從孕期開始到產前，乙肝媽媽要面對的第一道波折。 雖然理論上孕早期HBV都可通過感染胎盤細胞或者胎盤收縮滲漏等方式進入胎兒血液循環(huán)，但以上推論暫時沒有任何證據(jù)支持。 而一項針對乙肝母親孕中期流產的研究發(fā)現(xiàn)胎兒的外周循環(huán)及血細胞中均檢測出HBVDNA，證明宮內感染在孕中期即可發(fā)生，并且孕晚期這種概率顯著增加。 而孕婦HBVDNA水平是影響母嬰傳播的最主要的因素，病毒載量與母嬰傳播風險呈正相關，國內外指南均以HBVDNA≥2×10?IU/mL為推薦的干預閾值。 因此阻斷宮內傳播，我們需要正確的時候做正確的事。 一方面，需要考慮孕期的藥物使用安全性，另一方面需要盡早盡快降低孕婦體內HBVDNA載量。 建議HBVDNA≥2×10?IU/mL的孕婦，在妊娠24-28周期間開始服用抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播。推薦使用的抗病毒藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)或替比夫定阻斷母嬰傳播。 至此，通過中晚期的抗乙肝病毒治療，降低病毒負荷，使宮內傳播的風險降到最低。 關口二：產時傳播 分娩之時，不僅要經(jīng)歷巨大的痛楚，同時仍需面對母嬰傳播的第二道波折。 子宮收縮時，母體血液可進入胎兒血液，以及羊膜破裂后胎兒黏膜直接接觸陰道分泌物及血液，均造成了胎兒的乙肝病毒暴露，生產方式并不能影響這種風險。 雖然，對孕期高?；颊叩目共《咀钄啵a時暴露的乙肝病毒載量較低，感染風險下降，但仍需進行暴露后預防。 因此，在這個時期聯(lián)合免疫是阻斷產時傳播的重要措施，沒有必要主動改變生產方式來達到降低產時傳播的風險。 具體建議：在嬰兒出生 12 h 內盡早完成乙型肝炎疫苗和 100 IU HBIG 的聯(lián)合免疫，并在1月齡和6月齡分別接種第2針和第3針疫苗。 經(jīng)過聯(lián)合免疫的阻斷方案，一方面是被動免疫提高暴露后預防的直接作用，另一方面，積極的主動免疫讓嬰兒逐步獲得保護性抗體，最終達到阻斷目的。 關口三：產后傳播 產后，母親與孩子終于可以親密接觸了，但仍不可放松這最后一道波折。 產后傳播最主要的危險因素就是母乳喂養(yǎng)，乳汁中的HBV病毒載量與母親血液中呈正相關，但是接受聯(lián)合免疫的新生兒可以接受乙肝母親的母乳喂養(yǎng)，并未增加感染風險。 值得注意是，新生兒幾乎無法從腸道吸收乳汁中微量的替諾福韋成分，因此接受TDF治療的乙肝母親可以繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。 經(jīng)過抗病毒阻斷和聯(lián)合免疫，產后傳播的風險極低，科學用藥，放心喂養(yǎng)，乙肝母親與寶貝親密無間。 回首這段乘風破浪的旅程，在感染科乙肝孕期全病程管理中，孕早期隨訪，有利于篩查發(fā)現(xiàn)高病毒載量（HBVDNA≥2×10? IU/mL）的高危母親；中晚期干預（妊娠24-28周期間）：安全有效的抗病毒阻斷，降低宮內感染的風險，為進一步阻斷建立基礎；妊娠至產后過程：聯(lián)合免疫的暴露后預防，一方面除惡務盡，將感染風險進一步降低，不僅使孩子獲得持久免疫，母乳喂養(yǎng)也不再成為禁忌。母嬰傳播的孕期風浪在感染科全病程管理下再也起不了波瀾。

2016年5月世界衛(wèi)生大會通過了《全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略》（2016—2021），這一戰(zhàn)略提出到2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的目標（包括到2030年在2015年數(shù)據(jù)的基礎上將新發(fā)病毒性肝炎感染率降低90%, 并將病毒性肝炎引起的死亡率減少65%）［1］。其中，消除乙型肝炎（乙肝）對公共衛(wèi)生威脅需要將5歲兒童的乙肝病毒（HBV）感染率降至0.1%。母嬰傳播是HBV的重要傳播途徑，阻斷HBV母嬰傳播是消除乙肝的關鍵，加強慢性HBV感染的孕婦及其所分娩嬰兒的規(guī)范化管理是切斷HBV母嬰傳播的有效措施。近年來，國內外實施的消除病毒性肝炎策略，為消除HBV母嬰傳播提供了有利時機。為進一步規(guī)范我國HBV母嬰傳播阻斷的臨床管理，中國肝炎防治基金會于2017年組織專家編寫并發(fā)表了《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》［2-3］（以下簡稱“流程”）。該流程已在阻斷HBV母嬰傳播的臨床實踐中得到了廣泛的應用，對于預防HBV母嬰傳播工作起到了積極的促進作用。近年來，阻斷HBV母嬰傳播成為公共衛(wèi)生領域的熱點，圍繞這一熱點的相關研究取得了令人矚目的進展。我們參照近期國內外發(fā)表的預防乙肝母嬰傳播指南或共識［4-8］和最新研究成果［9-15］對第一版《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》進行更新，以期為臨床醫(yī)生更新觀念，并為阻斷HBV母嬰傳播提供規(guī)范的臨床管理。 1感染HBV孕婦的篩查 我國是乙肝的中高流行區(qū)，一般人群中乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率約為6.1%［16］，孕產婦中HBsAg陽性率約為6.3%［17］。在孕婦中普遍篩查HBV感染的血清標志物是實施HBV母嬰阻斷的第一個環(huán)節(jié)。我國預防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播項目要求所有孕早期孕婦，均應篩查艾滋病、梅毒和乙肝［18］。篩查HBV血清標志物應包括HBsAg和乙肝表面抗體（抗-HBs）。若HBsAg陰性，通常表明無HBV感染，給予提供常規(guī)孕期保健服務，并了解其丈夫有無HBV感染；若孕婦HBsAg陽性，表明存在HBV感染，需詳細詢問病史及家族史并按管理流程評估乙肝感染相關情況。由于乙肝存在家庭聚集性，建議其家庭成員篩查乙肝。 2HBV感染的病情評估及治療 HBsAg陽性的孕婦需檢測乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗體（抗-HBe）、HBV DNA水平、肝功能生化指標和上腹部超聲，以判斷其是否出現(xiàn)肝炎活動及纖維化分期，需特別關注是否存在肝硬化。 （1）若HBV DNA陽性，出現(xiàn)丙氨酸轉移酶（ALT）顯著異常，≥5×正常值上限（ULN），排除導致ALT升高的其他相關因素（如藥物和脂肪肝等），或診斷為肝硬化者，經(jīng)感染病或肝病專科醫(yī)生評估及患者知情同意后，建議給予替諾福韋酯（TDF）抗病毒治療。 （2）若HBV DNA陽性，1×ULN≤ALT＜5×ULN，且總膽紅素（TBil）＜2×ULN時可繼續(xù)觀察，如果觀察期間ALT≥5×ULN，或TBil≥2×ULN，則按2（1）處理；如果ALT＜1×ULN，則按2（3）處理；如果隨訪至妊娠24周ALT仍為1×ULN≤ALT＜5×ULN，經(jīng)患者知情同意后，給予TDF 進行抗病毒治療。 （3）若HBV DNA陽性，ALT正常、無肝硬化表現(xiàn)，可以暫不治療，繼續(xù)觀察肝功能情況。在隨訪期間，如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高（ALT≥1×ULN），則根據(jù)ALT水平按2（1）或2（2）處理，注意TBil和凝血酶原活動度（PTA）的檢查結果，用于判斷肝損傷的嚴重程度。 （4）若HBV DNA低于檢測下限，表明患者可能處于非活動期，建議于妊娠24周復查HBV DNA，若仍低于檢測下限，則無需干預。 對于出現(xiàn)乙肝活動而需要進行抗病毒治療的孕婦，治療藥物首選TDF，如果患者存在骨質疏松、腎損傷或腎損傷的危險因素，可選用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療。 3阻斷HBV母嬰傳播的抗病毒治療 對高HBV載量的孕婦在妊娠晚期進行抗病毒，結合新生兒乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）的接種，能夠進一步降低HBV母嬰傳播發(fā)生率，并且未增加胎兒的不良妊娠結局［9-11］。因此，妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播已被廣泛接受并應用于臨床實踐中，對于消除HBV母嬰傳播起到了積極的作用［15］。 經(jīng)病情評估后肝功能正常的未服用抗病毒藥物的孕婦，在妊娠中期（12~24周）檢測HBV DNA水平（推薦用高靈敏試劑檢測），根據(jù)HBV DNA水平，決定是否需要進行抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播。如果無條件檢測HBV DNA定量，可用HBeAg作為其替代指標，HBeAg陽性者給予抗病毒治療［6］。 （1）若孕婦HBV DNA≥2×105 IU/ml，經(jīng)知情同意后，可于妊娠28周給予TDF進行抗病毒治療。如果孕婦存在骨質疏松、腎損傷或導致腎損傷的高危因素，或消化道癥狀嚴重，可以選擇TAF或替比夫定（LdT）。分娩前應復查HBV DNA，以了解抗病毒治療效果及HBV母嬰傳播的風險。 TAF在我國批準上市后，在母嬰阻斷的臨床研究和臨床實踐中得到了初步的應用，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)［13-14］表明，TAF用于妊娠期HBV母嬰阻斷的效果和安全性良好。TAF有望成為妊娠期抗病毒阻斷HBV母嬰傳播的新選擇。 （2）若孕婦HBV DNA＜2×105 IU/ml，發(fā)生HBV母嬰傳播的風險低，一般對其新生兒乙肝疫苗+HBIG 免疫即可預防，不需要抗病毒干預。 （3）超過妊娠28周首次就診的孕婦，若HBV DNA≥2×105 木IU/ml，仍建議盡早給予抗病毒干預。 4分娩及新生兒護理 （1）分娩方式：關于分娩方式與HBV母嬰傳播的關系，現(xiàn)有的研究結果不一致。雖然有研究［19-20］顯示，剖宮產可以減少高病毒載量孕婦所生嬰兒的HBV感染，然而薈萃分析［21］的結果表明，分娩方式與HBV母嬰傳播風險沒有確切關系，剖宮產并未降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率，故不建議根據(jù)HBV DNA水平或HBeAg狀態(tài)選擇分娩方式，應根據(jù)產科指征決定分娩方式。 （2）新生兒護理：新生兒出生后立即移至復蘇臺，離開母血污染的環(huán)境；徹底清除體表的血液、黏液和羊水；處理臍帶前，需再次清理、擦凈臍帶表面血液等污染物，按操作規(guī)程安全斷臍。 5停藥時機 妊娠期服用抗病毒藥物的母親的停藥時機取決于妊娠期抗病毒治療的目的：（1）以阻斷HBV母嬰傳播為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后檢測HBsAg和HBeAg定量，如果HBsAg和/或HBeAg水平顯著下降，提示抗病毒治療效果良好，可繼續(xù)抗病毒治療。如果HBsAg和/或HBeAg水平下降不明顯，產后立即停藥。（2）以治療乙肝為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，產后不能停藥，應長期抗病毒治療 6嬰兒免疫 新生兒免疫接種是阻斷HBV母嬰傳播的最重要的措施，對母親HBsAg陽性孕婦的新生兒，首劑乙肝疫苗和HBIG的接種時機非常關鍵。新生兒出生后12小時內應盡快完成乙肝疫苗和HBIG的聯(lián)合免疫［2,22］；HBsAg陰性母親的新生兒應于產后12小時內盡快完成首劑乙肝疫苗接種。 （1）常規(guī)疫苗接種：在新生兒大腿前部外側肌肉或上臂三角肌內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，同時在對側相應部位注射HBIG 100 IU，在其1月齡和6月齡時分別接種相同劑量的第2和第3針乙肝疫苗。 （2）正常產新生兒的免疫接種： ① HBsAg陽性母親的新生兒：于出生12小時內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，并于1和6月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml； ② HBsAg不詳母親的新生兒：則按母親HBsAg陽性處理，即于出生12小時內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，同時盡快檢測母親HBsAg，明確母親是否為HBsAg陽性后，按規(guī)范及時為嬰兒接種乙肝疫苗； ③ HBsAg陰性母親的新生兒：于出生12小時內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1和6月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。 （3）低體質量兒（＜2000 μg）或早產兒（＜妊娠37周）的免疫接種： ① HBsAg陽性母親的低體質量兒或早產兒：于出生12小時內盡快完成聯(lián)合免疫，即接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，并于1、2和7月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml； ② HBsAg不詳母親的低體質量兒或早產兒：于出生12小時內盡快完成聯(lián)合免疫，即接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，同時盡快檢測母親HBsAg，明確母親是否為HBsAg陽性后，按規(guī)范及時為嬰兒接種乙肝疫苗； ③ HBsAg陰性母親的低體質量兒或早產兒：最好于出生12小時內接種首針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1、2和7月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml；也可在出院時或1月齡時接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并在2和7月齡各接種1針乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。 （4）危重癥新生兒的免疫接種：如極低出生體質量兒（出生體質量＜1500 g）、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應在生命體征平穩(wěn)后盡早接種［參照低體質量兒（＜2000 g）或早產兒（＜妊娠37周）的免疫接種］。 （5）疫苗延遲接種的處理：為保證嬰兒乙肝免疫接種的效果，建議嚴格按0-1-6免疫程序接種，特別是HBsAg陽性母親的新生兒，盡量不延期接種。如嬰兒有特殊情況，不能如期接種第2針乙肝疫苗，可延遲接種，但最長不能超過3個月，第3針疫苗仍可在6月齡時注射。 7母乳喂養(yǎng) 母乳喂養(yǎng)并未增加嬰兒的HBV感染率［23-24］，感染HBV母親分娩后可以哺乳。沒有必要檢測乳汁中的HBsAg和/或HBV DNA。 （1）母親未服用抗病毒藥物者，新生兒接受規(guī)范的聯(lián)合免疫之后，可以進行母乳喂養(yǎng)［2-8］，母乳喂養(yǎng)并未增加HBV母嬰傳播的發(fā)生率。如母乳喂養(yǎng)期間母親出現(xiàn)乙肝活動，可參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019更新版）》［4］中慢性乙肝患者的治療原則給予抗病毒治療，如果接受TDF治療，可以母乳喂養(yǎng)。 （2）以阻斷HBV母嬰傳播為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后停藥，嬰兒接受聯(lián)合免疫之后，可以母乳喂養(yǎng)。 （3）以治療乙肝為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后應繼續(xù)用藥，如果服用TDF治療，TDF在乳汁中藥物含量很少［25］，母乳喂養(yǎng)并非禁忌。 8母親產后隨訪 HBV感染母親產后可能出現(xiàn)ALT升高。研究［26］表明，產后24周內，約有28%的HBV感染母親出現(xiàn)肝功異常，孕婦HBV DNA高載量是產后肝功能異常的危險因素。 （1）產后繼續(xù)服用抗病毒藥物者，按慢性乙肝患者的隨訪方案進行隨訪，分娩后1年內每3個月復查肝功能、HBV DNA；每6個月復查乙肝血清標志物、甲胎蛋白、上腹部超聲和肝臟瞬時彈性成像檢查。 （2）產后停藥者及未服用抗病毒藥物者，產后6~8周復查肝功能生化學指標和HBV DNA。如果肝功能正常，分娩后每3個月復查肝功能、HBV DNA。如果肝功能異常且符合抗病毒治療指征，應啟動抗病毒治療。 9嬰兒免疫接種后的血清學檢測 對HBsAg陽性母親的嬰兒，于完成乙肝全程免疫接種1~2個月后，需抽靜脈血檢測HBV血清學標志物，至少包括HBsAg和抗-HBs，建議采用定量檢測方法。如HBsAg陽性，還需進一步檢測HBV DNA水平和肝功能生化學指標，以后每6個月隨訪1次，復查肝功能生化學指標和病毒學指標。 10嬰兒乙肝免疫接種效果評價 （1）免疫接種成功：嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個月后隨訪，如果HBsAg陰性，但抗-HBs陽性（抗-HBs≥10 mIU/ml），表明免疫接種成功，無需特殊處理。如果抗-HBs＜100 mIU/ml，為低應答；如果抗-HBs≥100 mIU/ml，為中強應答。無論低應答還是中強應答，均無必要再次接種乙肝疫苗。 （2）免疫接種無應答：嬰兒完成乙肝全程免疫接種后血清學檢測結果顯示，HBsAg陰性和抗-HBs＜10 mIU/ml，無論抗-HBe及抗-HBc陽性與否，需按0-1-6程序重復免疫接種，仍使用重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。完成重復接種后1個月，再次檢測HBsAg和抗-HBs，了解免疫應答和HBV感染情況。 （3）免疫接種失敗，發(fā)生HBV母嬰傳播：嬰兒完成乙肝疫苗全程免疫接種1個月后隨訪，HBsAg陽性，伴或不伴HBeAg陽性。發(fā)生HBV母嬰傳播的嬰兒，還需檢測HBV DNA和肝功能，并按慢性HBV感染者進行隨訪。如果出現(xiàn)肝炎活動，應及時進行抗病毒治療，可以選擇干擾素α、恩替卡韋或TDF治療兒童乙肝患者。 待解決的問題： (1)抗HBV新藥- TAF是否可用于HBV母嬰阻斷：我國已于2018年批準TAF用于治療慢性乙肝。作為TDF的改進版，TAF降低了腎損傷、骨密度降低等不良事件的發(fā)生率，目前已被美國肝病學會、歐洲肝病學會及中華醫(yī)學會感染病學分會和肝病學分會制定的乙肝防治指南推薦為抗HBV的一線用藥。 既然TAF比TDF安全，是否可以用于妊娠期阻斷HBV母嬰傳播？國內外學者已對這一問題開展了臨床研究，并且發(fā)表了初步的研究結果。根據(jù)已發(fā)表的研究［13-14］結果，TAF阻斷HBV母嬰傳播的效果和安全性良好，有望成為阻斷HBV母嬰傳播的新選擇。未來還需要開展更嚴格的隨機對照研究，為TAF阻斷HBV母嬰傳播提供更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。 (2)無HBIG的母嬰阻斷方案：感染HBV母親的新生兒出生12小時內接種乙肝疫苗和HBIG是標準的阻斷HBV母嬰傳播的方案，在國內外得到廣泛的應用并取得了很好的阻斷效果。然而，在欠發(fā)達的國家和地區(qū)，HBIG的可及性很低，在沒有HBIG的情況下，妊娠期抗病毒干預結合嬰兒乙肝疫苗接種的阻斷效果如何，是一個有實際意義的新的科學問題。國內已開展多中心的臨床試驗對這一問題進行研究。 (3)妊娠期服用抗病毒藥物的安全性：已發(fā)表的研究表明，妊娠期服用妊娠安全B類抗病毒藥物對胎兒的生長發(fā)育無不良影響，未增加嬰兒出生缺陷的發(fā)生率，且對嬰兒出生后的骨代謝和生長發(fā)育無明顯影響［11-12,27-28］。然而，由于阻斷HBV母嬰傳播是在妊娠晚期（妊娠24~28周）啟動抗病毒治療，因此目前的安全性數(shù)據(jù)大多來源于妊娠晚期服用抗病毒藥物的情況，而妊娠24周之前，特別是妊娠12周之前服藥的安全性數(shù)據(jù)很少，尤其缺乏在妊娠不同階段抗病毒治療的安全性比較研究。 美國于1989年建立了抗逆轉錄病毒妊娠登記系統(tǒng)（APR），目的是為了發(fā)現(xiàn)與妊娠期抗逆轉錄病毒藥物暴露相關的嬰兒畸形。APR是一個國際性、自愿性和前瞻性的隊列研究，現(xiàn)已有24 258名妊娠期暴露于抗病毒藥物孕婦的登記數(shù)據(jù)［27］。我國孕產婦中HBV感染率約為6.3%［17］，每年約有100萬例感染HBV的孕產婦，妊娠期服用抗病毒藥物的孕婦數(shù)量在不斷增加。因此，有必要建立我國的妊娠期抗病毒治療孕婦的登記系統(tǒng)，為基于大數(shù)據(jù)的抗病毒藥物妊娠安全性研究提供基礎。 (4)母親產后停藥隨訪：已發(fā)表的相關指南/共識均推薦為阻斷HBV母嬰傳播而服用抗病毒藥物的母親產后即可停藥，但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)有部分妊娠晚期開始抗病毒治療的母親，產后復查HBV DNA低于檢測下限，且HBsAg和/或HBeAg水平顯著下降，提示其HBV感染階段可能已并非處于免疫耐受狀態(tài)，因此繼續(xù)治療有望取得良好效果。當前尚缺乏對感染HBV母親分娩停藥后長期隨訪的研究。建立母親產后停藥隨訪隊列，觀察病毒學、血清學和生化學指標的變化，可以為優(yōu)化產后管理提供依據(jù)。 編寫專家成員名單 主審：莊輝（北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院病原微生物學系） 主編：侯金林（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院感染內科） 編寫專家（按姓氏拼音排序）： 陳仲丹（世界衛(wèi)生組織駐華代表處）、崔富強（北京大學公共衛(wèi)生學院）、丁洋（中國醫(yī)科大學盛京醫(yī)院感染病科）、竇曉光（中國醫(yī)科大學盛京醫(yī)院感染病科）、高云飛（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院增城分院婦產科）、韓國榮（南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院，南京市第二醫(yī)院婦產科）、侯金林（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院感染內科）、賈繼東（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）、李杰（北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院病原微生物學系）、李增德（中國肝炎防治基金會）、劉映霞（深圳市第三人民醫(yī)院感染科）、劉志華（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院感染內科）、毛青（陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所）、王愛玲（中國疾病預防控制中心婦幼保健中心）、王維（深圳市寶安區(qū)婦幼保健院預防保健科）、魏來（清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰病中心）、夏建紅（廣東省婦幼保健院保健部）、謝青（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院感染科）、楊希忠（中國肝炎防治基金會）、尹雪如（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院感染內科）、張華（首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院婦產科）、張繚云（山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院感染病科）、張文宏（復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科）、莊輝（北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院病原微生物學系）