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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 作者：王智超醫(yī)師；王慧靜博士作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診在門診經(jīng)常遇到神經(jīng)纖維瘤病的患者及家屬說，我們的表現(xiàn)不符合I型神經(jīng)纖維瘤病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（請參考王智超醫(yī)生，神經(jīng)纖維瘤科普1：什么是1型神經(jīng)纖維瘤??？有哪些癥狀？），是不是可以排除I型神經(jīng)纖維瘤病的可能？其實不然，神經(jīng)纖維瘤病是一種表現(xiàn)差異很大，典型表現(xiàn)只能包括大多數(shù)患者的臨床癥狀。那么這次我們就來講一講，I型神經(jīng)纖維瘤的非典型表現(xiàn)有哪些呢？有學(xué)者根據(jù)有NF1病史的家系中一代、兩代或更多代的NF 1相似或異常的臨床表型得出了NF1基因型-表型的相關(guān)性。然而，結(jié)果顯示只有少數(shù)突變類型關(guān)聯(lián)到了NF1典型臨床特征。也就是說，NF1還存在許多非典型的表現(xiàn)。在此介紹5種已發(fā)現(xiàn)的非典型NF1。1. 微缺失NF1微缺失是一種大范圍的缺失，其覆蓋了整個NF1基因和多個相鄰基因。已知三種不同的NF1微缺失類型，占NF1總共突變類型的約10％。大多數(shù)微缺失是母源性的，比其他類型的突變引起更嚴(yán)重的NF1表型。NF1微缺失的患者患有顱面畸形，如大而腫的腦袋、突出的頭皮靜脈、“馬鞍鼻”、厚嘴唇和大舌頭、小牙、畸形牙、牙縫寬、牙齦肥厚。畸形的特征有時類似于Noonan綜合征。 圖1. 患者面部特征NF1微缺失患者身高較高，通常具有較高的腫瘤負(fù)荷，并且與其他類型的NF1患者相比，患惡性周圍神經(jīng)鞘瘤風(fēng)險增加。NF1微缺失群體中具有學(xué)習(xí)障礙、精神發(fā)育遲緩等認(rèn)知缺陷的患者更為常見，并且他們的平均智商略低于NF1其它突變類型的患者。2. 脊髓NF1，脊髓型神經(jīng)纖維瘤病家族性脊髓NF或遺傳性脊髓神經(jīng)纖維瘤病（FSNF，MIM 162210）是一種罕見的NF1類型。 所有累及的成年家庭成員都有多個對稱分布的脊神經(jīng)根神經(jīng)纖維瘤和咖啡牛奶斑，但沒有其它NF1的表型。目前只報道了有12個兩代或三代家庭成員中具有脊髓NF和已診斷的NF1突變的家系。此NF1突變?yōu)閴A基剪接或錯義突變，但沒有明確的基因型-表型相關(guān)性。然而，值得注意的是，NF1患者中常見獨立、無癥狀的脊柱腫瘤，而只有少數(shù)患者產(chǎn)生癥狀。圖2. A，患者的軀干消瘦，肌肉彌漫性萎縮，可見大量雀斑、咖啡牛奶斑和皮下結(jié)節(jié)。B，頸椎MRI可見C2-C4水平的硬膜內(nèi)神經(jīng)纖維瘤伴有脊髓的繼發(fā)性壓迫。C，全脊柱MRI可見大量巨大的椎旁和腰骶叢神經(jīng)鞘瘤。3. 外顯子17中3bp缺失一些家系的NF1癥狀非常輕微，只有咖啡牛奶、皮褶雀斑和Lisch結(jié)節(jié)，而多代中無神經(jīng)纖維瘤。 此類家系中，研究發(fā)現(xiàn)外顯子17中的3bp AAT缺失。由于NF1癥狀過于輕微，可能有許多人都并不知道自己患病。而且，在具有該表型的所有家族中并不是都具有外顯子17中的3bp缺失。圖3. NF1患者虹膜上的粟粒狀橙黃色圓形Lisch結(jié)節(jié)4. Mosaic NF1，嵌合型神經(jīng)纖維瘤病現(xiàn)認(rèn)為Mosaic NF1是胚胎發(fā)育過程中體細(xì)胞突變引起的疾病。患者盡管可能符合NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在皮膚全部區(qū)域都沒有色素病變和神經(jīng)纖維瘤等癥狀。節(jié)段性神經(jīng)纖維瘤病是指僅在局部區(qū)域單側(cè)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤和/或色素變化的Mosaic NF1。圖1. 患有節(jié)段性NF的患者胸部的一組神經(jīng)纖維瘤僅根據(jù)臨床癥狀，并無法預(yù)測生殖細(xì)胞中的NF1基因是否突變。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患有節(jié)段性NF1的患者可將突變傳遞給下一代。因此，Mosaic NF1患者的產(chǎn)前咨詢與診斷需要將遺傳的可能性考慮在內(nèi)。Mosaic NF的流行率估計為1/36,000-1/40,000，但許多患者很可能并未受到確診。5. Watson綜合癥Watson綜合征（MIM 193520）是一種極為罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，伴有咖啡牛奶斑、肺動脈狹窄和學(xué)習(xí)障礙。只有少數(shù)家系被報道患有此病，而其中大多數(shù)已發(fā)現(xiàn)NF1基因的突變。神經(jīng)纖維瘤病是整復(fù)外科的常見疾病之一，表現(xiàn)復(fù)雜，個體間差異很大，需要進(jìn)行系統(tǒng)專業(yè)的評估和治療，請大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進(jìn)行評估、診斷、治療及臨床試驗的登記。參考文獻(xiàn)：1. Maertens O, De Schepper S, Vandesompele J, et al. Molecular dissection of isolated disease features in mosaic neurofibromatosis type 1[J]. The American Journal of Human Genetics, 2007, 81(2): 243-251.2. Neurofibromatosis type 1: molecular and cellular biology[M]. Springer Science & Business Media, 2013.3. Tassabehji M, Strachan T, Sharland M, et al. Tandem duplication within a neurofibromatosis type 1 (NF1) gene exon in a family with features of Watson syndrome and Noonan syndrome[J]. American journal of human genetics, 1993, 53(1): 90.2019年04月05日
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林志淼主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院 皮膚科 1型神經(jīng)纖維瘤病雖然以皮膚異常，特別是牛奶咖啡斑為最早表現(xiàn)，并且以皮膚多發(fā)神經(jīng)纖維瘤體作為最普遍出現(xiàn)的腫瘤，然而，實際上1型神經(jīng)纖維瘤病是一種以神經(jīng)系統(tǒng)為主要受累器官的多系統(tǒng)（多器官）腫瘤易感性疾病。盡管皮膚損害嚴(yán)重影響外觀，但是實際上皮膚損害除了大片叢狀神經(jīng)纖維瘤發(fā)生惡變情況以外，實際上皮膚損害對于患者的身體機(jī)能健康是沒有影響的。嚴(yán)重影響患者健康甚至可能導(dǎo)致早期死亡的情況，是皮膚外并發(fā)癥。那么1型神經(jīng)纖維瘤病都有哪些可能的并發(fā)癥呢？脊柱旁神經(jīng)纖維瘤：是由于脊髓的背根神經(jīng)節(jié)上的施旺細(xì)胞（一種包繞神經(jīng)的細(xì)胞，就像電線上面的電線皮一樣）出現(xiàn)過度增生形成的良性腫瘤，實際上和皮膚的神經(jīng)纖維瘤體是一樣的。但是由于這個部位很重要，通常會出現(xiàn)明顯的壓迫癥狀，比如出現(xiàn)軀干或者四肢的感覺異常、麻木，肢體活動的障礙等等。有類似癥狀的患者最好做個脊髓核磁確認(rèn)一下，若出現(xiàn)這樣的并發(fā)癥，建議神經(jīng)外科手術(shù)切除。盡管有人說不能完全切干凈容易復(fù)發(fā)，但是切除一定可以明顯改善癥狀，避免出現(xiàn)癱瘓等嚴(yán)重后果。骨骼異常：1型神經(jīng)纖維瘤病患者非常容易出現(xiàn)骨骼異常，最常見的異常包括骨質(zhì)減少（或者叫骨質(zhì)疏松）、脊柱側(cè)彎、蝶骨翼發(fā)育不良、先天性脛骨發(fā)育不良、脛骨假關(guān)節(jié)等。骨質(zhì)疏松在1型神經(jīng)纖維瘤病的患者中十分常見，因此我個人建議患者常規(guī)進(jìn)行維生素D和鈣質(zhì)的補(bǔ)充，否則有可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松一系列癥狀，比如骨痛、容易發(fā)生骨折，特別是更年期之后。脊柱側(cè)彎在1型神經(jīng)纖維瘤病中比較常見，大約四分之一的1型神經(jīng)纖維瘤病患者可能合并嚴(yán)重程度不等的脊柱側(cè)彎。嚴(yán)重脊柱側(cè)彎通常出生時候就很明顯，輕度的脊柱側(cè)彎可能在孩子發(fā)育過程中慢慢顯現(xiàn)出來，因此孩子在青春期之前，如果發(fā)現(xiàn)駝背、走路姿勢異常、高低肩、龍骨不直等情況，應(yīng)該及早到骨脊柱科會診，避免延誤治療影響發(fā)育。蝶骨翼發(fā)育不良相對少見一些，主要表現(xiàn)為一側(cè)眼睛明顯凹陷或者突出。脛骨發(fā)育不良的患者會出現(xiàn)脛骨（即小腿）出現(xiàn)異常彎曲，雙側(cè)不對稱，如果拍片可以看出脛骨出現(xiàn)異常彎曲、骨皮質(zhì)變薄，因此患兒可能會在劇烈活動或者碰撞后出現(xiàn)脛骨骨折，反復(fù)脛骨骨折沒有正確處理的話，可能會導(dǎo)致脛骨假關(guān)節(jié)的出現(xiàn)，及脛骨骨折后斷端沒有愈合好，骨折愈合處出現(xiàn)假性可以活動的關(guān)節(jié)。心血管異常：接近四分之一的1型神經(jīng)纖維瘤病的患者會伴有心血管異常，包括先天性心臟病、肺動脈狹窄、大腦動脈狹窄、腎動脈狹窄、主動脈弓縮窄。如果患者出現(xiàn)不能解釋的高血壓的情況，或者相應(yīng)器官異常，也需要進(jìn)行這些靶器官動脈的影像學(xué)檢查。此外，建議1型神經(jīng)纖維瘤病患者常規(guī)于心血管內(nèi)科進(jìn)行會診，檢查心臟是否有心音異常。若有問題，早期發(fā)現(xiàn)并處理可以不出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。認(rèn)知障礙：1型神經(jīng)纖維瘤病可以合并認(rèn)知障礙，也可以出現(xiàn)智力受損，盡管出現(xiàn)比例不高，但是可以嚴(yán)重影響患者智力。最常見的表現(xiàn)是學(xué)習(xí)困難、注意力不能集中、多動癥。出現(xiàn)這種情況建議小兒神經(jīng)內(nèi)科及精神科配合進(jìn)行治療最好。不過，我也認(rèn)識許多神經(jīng)纖維瘤病患者，他們的智力完全正常，在某些工作崗位憑借自己能力和毅力，做出比健康人更大更出色的成績來。視神經(jīng)膠質(zhì)瘤及腦干膠質(zhì)瘤：大約有15-20%的患者會出現(xiàn)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤或者腦干膠質(zhì)瘤，其中視神經(jīng)膠質(zhì)瘤更為常見。多數(shù)的視神經(jīng)膠質(zhì)瘤在7歲以內(nèi)出現(xiàn)，雖然有不少患者因為瘤體較小不會有任何癥狀，但是約一半的視神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以導(dǎo)致患者視力減退，還有一些人可以出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)。因此，定期檢查孩子的視力和視野是很有必要的（建議13歲以下1型神經(jīng)纖維瘤病患兒每年檢查一次），若有明顯異常，可以做個視神經(jīng)的核磁檢查，確認(rèn)是否有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤。若確定有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，應(yīng)該在第一年至少進(jìn)行4次眼科檢查和核磁復(fù)查，如果沒有快速增大或者癥狀加重，以后每年一次進(jìn)行相關(guān)檢查。視神經(jīng)膠質(zhì)瘤并不推薦手術(shù)，這是由于手術(shù)可能會導(dǎo)致嚴(yán)重視神經(jīng)損傷，嚴(yán)重者可以致盲。因此，如果癥狀嚴(yán)重并且瘤體快速增大，可能需要到腫瘤化療科選擇進(jìn)行藥物化療，建議一定避免放射線治療，因為放射線可以增加1型神經(jīng)纖維瘤病的各種腫瘤發(fā)生概率。惡性神經(jīng)鞘瘤：這是1型神經(jīng)纖維瘤病里面最常見的一種惡性腫瘤，可以發(fā)生在叢狀神經(jīng)纖維瘤基礎(chǔ)上，或者在新的地方出現(xiàn)。本病在1型神經(jīng)纖維瘤病患者中的終身發(fā)病率是8-13%左右，可能的危險因素（就是可以增加惡性神經(jīng)鞘瘤出現(xiàn)的危險因素）包括過多進(jìn)行放射線治療或者檢查（這就是我推薦我們患者盡可能檢查要做核磁，不要做CT的原因，CT的放射線量會比較大），大片段的NF1基因缺失突變，以及有大片的叢狀神經(jīng)纖維瘤?；颊咄ǔＴ缙诘陌Y狀是疼痛，難以控制的神經(jīng)性疼痛，確診可以通過針吸穿刺或者PET影像學(xué)檢查。手術(shù)是這類疾病治療的最佳選擇，當(dāng)然術(shù)后必須得進(jìn)行輔助化療。手術(shù)與否及方案選擇需要聽從神經(jīng)外科醫(yī)生的指導(dǎo)。各種惡性腫瘤：1型神經(jīng)纖維瘤病患者出現(xiàn)胃腸道間質(zhì)瘤、乳腺癌（高于正常人5倍）、白血病或者淋巴瘤（高于正常人7倍）、嗜鉻細(xì)胞瘤（0.1-5.7%）及平滑肌肉瘤（高于正常人20倍）的概率明顯增高，若有相應(yīng)懷疑癥狀（比如難以控制高血壓需要懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤）應(yīng)該到相應(yīng)科室進(jìn)行會診，鑒于中國門診就診速度極快的特點，我建議您可以把這段話抄下來給相應(yīng)科室大夫，并且告訴他您有1型神經(jīng)纖維瘤病，讓相應(yīng)科室醫(yī)生結(jié)合您的癥狀進(jìn)行相應(yīng)考慮，仔細(xì)排查。當(dāng)然，再次強(qiáng)調(diào)，這些并發(fā)癥并非一定會出現(xiàn)于每一個神經(jīng)纖維瘤病患者，建議我們的病友或者家屬也不需要過度焦慮，或者發(fā)生很大恐慌。如果有相應(yīng)癥狀，可以咨詢我，或者到相應(yīng)我推薦的這些科室進(jìn)行檢查，避免出現(xiàn)治療延誤即可。2017年02月25日57306
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陳國玲主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 眼科 Sturge-Weber綜合征又名腦三叉神經(jīng)血管瘤病。臨床表現(xiàn)：1.顏面皮膚毛細(xì)血管瘤：多位于真皮及皮下組織內(nèi)，大小不等，位于三叉神經(jīng)第1或第2支分布的區(qū)域，常為單側(cè)性，以面部中線為分界。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管瘤：在顏面部血管瘤的同側(cè)，常伴有腦膜葡萄狀血管瘤，常累及大腦枕葉及顳葉。腦的損害常表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作（占80%病例）、皮質(zhì)性癲癇發(fā)作或?qū)?cè)輕度偏癱，甚至半身不遂和同側(cè)偏盲。3.眼部表現(xiàn)：眼部受血管瘤侵犯的情況常見，如視網(wǎng)膜、結(jié)膜、淺層鞏膜、睫狀體及眼瞼等均可受累，虹膜有異色及增生改變。1）脈絡(luò)膜血管瘤：約50%患者有此征，如受累范圍廣，則眼底呈彌漫紅色，稱為“蕃茄醬”眼底。2）青光眼：30%的病例伴有青光眼。多數(shù)青光眼在嬰兒期已發(fā)生，但到兒童及青少年期才發(fā)展。當(dāng)血管瘤累及眼瞼或結(jié)膜，尤其是上瞼時，通常同側(cè)眼有青光眼。顏面血管瘤單側(cè)，時青光眼多為同側(cè)眼發(fā)生。血管瘤為雙側(cè)者，青光眼可為單側(cè)或雙側(cè)眼。顏面血管瘤伴有脈絡(luò)膜血管瘤者，大都并發(fā)青光眼。但不伴有Sturge-Weber綜合征的脈絡(luò)膜血管瘤患者，則很少發(fā)生青光眼。 合并青光眼的治療：這類青光眼對藥物或手術(shù)治療的效果往往都比較差。濾過性手術(shù)及藥物治療均不能控制眼壓時，可試行睫狀體冷凝術(shù)。2012年02月10日3393
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