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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是一組腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。3β-羥類固醇脫氫酶（HSD3B）缺乏癥是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中較為罕見(jiàn)的一類，是由于HSD3B2突變所致。該酶缺乏時(shí)醛固酮、皮質(zhì)醇、睪酮合成均受阻，男孩出現(xiàn)假兩性畸形；女孩出生時(shí)出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化現(xiàn)象。在腎上腺，HSD3B催化生物活性較弱的5-類固醇轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的4-類固醇，該酶缺陷對(duì)所有類型類固醇激素均有影響。北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳咨詢科竇肇華北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳咨詢科竇肇華二、臨床表現(xiàn)1.經(jīng)典型 男性患兒呈假兩性畸形，出生時(shí)外生殖器難辨性別、不同程度小陰莖、尿道下裂、陰唇陰囊皺襞部分融合，甚至可有一未分隔的泌尿生殖竇和盲端陰道。女性患兒外陰正?；蜉p度的男性化，因高水平的DHEA在外周轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的雄激素使陰蒂增大，少數(shù)有陰唇陰囊皺襞融合，呈女性假兩性畸形。所有患兒均有不同程度的失鹽表現(xiàn)。2.非經(jīng)典型 失鹽不明顯，女性患者在腎上腺發(fā)動(dòng)提前或在青春發(fā)育前后出現(xiàn)多毛、痤瘡和月經(jīng)稀發(fā)(多囊卵巢綜合征)。三、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.男孩有不同程度的生殖器官發(fā)育不良（如小陰莖及尿道下裂）；女孩性分化正?；蜉p度男性化。-2.患兒出生后兩周左右，可出現(xiàn)失鹽及腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)。3.實(shí)驗(yàn)室檢查 孕烯醇酮/羥孕酮、17-孕烯醇酮/17α-羥孕酮、脫氫表雄酮/雄烯二酮比值升高；ACTH升高；17α-羥孕酮正?；蛏摺?.常常染色體隱性遺傳。 四、臨床關(guān)鍵知識(shí)點(diǎn)1.男孩外生殖器不同程度女性化，女孩有不同程度的男性化或分化正常。2.臨床上有典型的失鹽與腎上腺皮質(zhì)功能不足癥狀。3.激素檢查與基因檢查是該病確證的兩個(gè)重要的檢查。4.該病為常染色體隱性遺傳，依其作遺傳咨詢。5.治療原則 氫化考地松替代療法；外生殖器異常可手術(shù)矯正。五、病因人體內(nèi)有兩種HSD3B同工酶，分為HSD3B1與HSD3B2。HSD3B1存在于胎盤和性腺，HSD3B2存在于腎上腺皮質(zhì)和性腺，兩種類型的酶蛋白有93.5%的高度同源性。兩種類型酶的基因HSD3B1與HSD3B2均位于第1號(hào)染色體p13.1區(qū)域。HSD3B缺陷癥由HSD3B2突變引起。 六、遺傳咨詢 1.按照成安色體隱性遺傳方式作遺傳咨詢。 2.患者父母風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 患兒純合子隱性致病基因，父母均為該病致病基因雜合子攜帶者；再生育時(shí)，患兒的發(fā)病率為1/4；懷孕后應(yīng)做產(chǎn)前檢查。 3.患者同胞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 患者的同胞中，有1/4的概率發(fā)病，1/4的概率不是致病基因攜帶者，1/2的概率為攜帶致病基因的雜合子。 4.患者與同病基因攜帶者婚配，后代中1/2的為患者，1/2的為雜合子（基因攜帶者）。 5.患者與正常人婚配（不攜帶該病的治病基因） 后代中無(wú)患者，但都是致病基因攜帶者。2020年07月16日
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李明霞副主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 21羥化酶缺乏癥（21-hydroxyulase deficiency）是最先發(fā)現(xiàn)、研究最多和最常見(jiàn)的一種先天性腎上腺皮質(zhì)增生，該酶缺乏導(dǎo)致糖皮質(zhì)和（或）鹽皮質(zhì)類固醇減少，ACTH和雄激素分泌增多，患者出現(xiàn)男性化和失鹽癥狀，嚴(yán)重時(shí)威脅生命。發(fā)病率在愛(ài)斯基摩人約為1/500，白種人和黃種人為1/2萬(wàn)~1/5萬(wàn)。 2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，21羥化酶缺乏癥被收錄其中。 發(fā)病機(jī)理 1．CYP21酶的功能：CYP21即細(xì)胞色素450C羥化酶，它通過(guò)黃素蛋白-P450還原酶從NADPH獲得電子，將17-羥孕酮（17-OHP）氧化為11-去氧化皮質(zhì)醇，后者再經(jīng)11-羥化合成皮質(zhì)醇。在鹽皮質(zhì)激素合成過(guò)程中，CYP21催化孕酮轉(zhuǎn)變?yōu)?1-去氧皮質(zhì)酮。 2．CYP21基因突變：CYP21基因定位于6p，位于HLA-B和HLA-DR基因之間。CYP21與HLA位點(diǎn)有連鎖優(yōu)勢(shì)遺傳現(xiàn)象，在受累家系中，通過(guò)分析HLA型可以認(rèn)證同型合子、異型合子或非受累個(gè)體。CYP21缺乏癥患者曾發(fā)現(xiàn)存在各種HLA抗原和單倍型，例如失鹽型CYP21缺乏癥患者中HLA-B47的頻率很高，而DR1，B14則多見(jiàn)于非經(jīng)典型患者。 CYP21在每條6號(hào)染色體中都有CYP21B和CYP21A兩個(gè)基因，只有CYP21B具有生物學(xué)功能，CYP21A是假基因。CYP21B和CYP21A基因長(zhǎng)約3.3 kb，有10個(gè)外顯子，98%的序列同源。它們的排列從染色體的遠(yuǎn)著絲粒端到近著絲粒端為：C4A-CYP21A-XA-C4B-CYP21B-XB這種串連排列關(guān)系在減數(shù)分裂時(shí)會(huì)造成不平衡配對(duì)，出現(xiàn)重復(fù)或缺失錯(cuò)誤。約95%的突變是CYP21B和CYP21A之間重組錯(cuò)誤，約15%是CYP21A外顯子3~8的大段缺失整合到CYP21B的相同區(qū)域，約80%的患者有基因轉(zhuǎn)換突變，通常是CYP21A的片斷轉(zhuǎn)換到CYP21B。也有一些患者證明是真正的點(diǎn)突變，沒(méi)有基因轉(zhuǎn)換。這些突變引起21-羥化酶活性降低，或完全無(wú)活性。如Ilel72Asn突變，臨床表現(xiàn)為單純男性化型，酶活性檢查發(fā)現(xiàn)只有正常人的3%~7%，但是仍有充足的醛固酮分泌，因而沒(méi)有發(fā)生失鹽癥狀。失鹽型多有嚴(yán)重的酶活性喪失，而非經(jīng)典型酶的活性保存較多。 臨床表現(xiàn) 單純男性化型 只有皮質(zhì)醇合成途徑的CYP21受累，醛固酮合成途徑正常。 ①女性患者外生殖器有不同程度男性化（從陰蒂肥大到大陰唇融合，形成部分性陰莖尿道）。嚴(yán)重的病例一般有生殖竇存留（陰道和尿道只有一個(gè)開(kāi)口）。卵巢、子宮和輸卵管存在，附睪和輸精管缺如。雄激素水平增高的另一個(gè)作用是使身體直線生長(zhǎng)加速，身材比同齡兒童高，骨齡提前。ACTH產(chǎn)生過(guò)多可引起皮膚色素沉著。 ②男性患者表現(xiàn)為非促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟，陰莖增大，陰毛生長(zhǎng)，但是睪丸和促性腺激素仍停留在青春期前水平。皮膚色素沉著和身體直線生長(zhǎng)加速與女性患者表現(xiàn)相同。 失鹽型 皮質(zhì)醇和醛固酮兩種合成途徑的CYP21都受累。新生兒患者除了具有單純男性化型的臨床表現(xiàn)外，還有水鹽失衡的表現(xiàn)；如拒乳、嘔吐、脫水、休克。如得不到及時(shí)救治，死亡率甚高。失鹽型患者大多數(shù)在出生后1~5周發(fā)病，6周以后發(fā)病者極少。 非經(jīng)典型 ①無(wú)癥狀型：又稱隱性CYP21缺乏癥。在經(jīng)典型CYP21缺乏癥家系中，有些成員無(wú)男性化表現(xiàn)，但是血清CYP21催化反應(yīng)步驟的前體類固醇17-OHP水平增高。 ②遲發(fā)型：出生時(shí)外生殖器正常，沒(méi)有男性化改變。而在青春期前出現(xiàn)多毛、痤瘡、身體直線生長(zhǎng)加速和骨齡提前。 輔助檢查 1．單純男性化型：血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮水平升高，24h尿17-酮類固醇（17-KS）和17-生酮類固醇（17-KGS）排量增高，血清電解質(zhì)和醛固酮水平正常，PRA正?；蜉p度升高。染色體核型正常。 2．失鹽型：血清和尿腎上腺皮質(zhì)類固醇譜和單純男性化型相同，血漿醛固酮水平降低，PRA水平顯著升高，低血鈉、低血糖、高血鉀、代謝性酸中毒。染色體核型正常。 3．無(wú)癥狀型 血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮的基礎(chǔ)水平或ACTH興奮的反應(yīng)水平增高，尿17-KS和17-KGS水平增高。 4．遲發(fā)型：與無(wú)癥狀型相似。 診斷與鑒別診斷 除臨床癥狀和體征外，患兒的確診主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查。 1. 普通生化： 失鹽型患兒多于新生兒早期出現(xiàn)明顯的高鉀低鈉血癥及低血糖癥，感染、外傷等應(yīng)急狀態(tài)時(shí)加重。 2. 特殊檢查：女性假兩性畸形和男性非GnRH依賴性性早熟都要想到CYP21缺乏癥的可能性，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)尿17-KS和17-KGS排量增高和（或）血清17-OHP和雄烯二酮水平增高可以確定診斷。[2] 3. B超：雙側(cè)腎上腺肥大。 對(duì)于典型病例診斷并不困難，但對(duì)于非典型病例應(yīng)注意與特發(fā)性性早熟、腎上腺男性化腫瘤、性腺腫瘤、特發(fā)性多毛癥等疾病鑒別。 治療措施 1．急性腎上腺皮質(zhì)危象（失鹽型）的治療 （1）立即建立靜脈通道，滴注等滲鹽水，如血壓低，快速輸注等滲鹽水每千克體重20ml。 （2）低血糖：立即靜脈推注葡萄糖0.25g/kg。 （3）琥珀酸氫化可的松鈉50mg/m，靜脈推注，然后50~100mg/m靜脈滴注維持24h。 （4）低血鈉和高血鉀：9α-氟氫化可的松0.1mg，鼻飼。以后根據(jù)血清電解質(zhì)水平、脫水程度和血壓狀態(tài)決定給氟氫化可的松的劑量和次數(shù)。 2．維持治療 （1）糖皮質(zhì)激素：2歲以下患者醋酸可的松20~25mg/kg，肌注，連續(xù)5d，以后1.5~20mg，每3d肌注1次。如遇應(yīng)激情況，則改為每天注射?？傻乃傻膭┝恳蛉硕?，在治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，24h尿17-KS排量、骨齡和身體直線生長(zhǎng)速度隨時(shí)調(diào)整劑量。 2歲至青春期前患者替代治療改為口服制劑。氫化可的松每日18mg/m，或醋酸可的松每日22mg/m，分3次服用。 青春期以后患者：可改用長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素制劑。每日劑量：潑尼松3.7mg/m、甲基潑尼松龍2.4mg/m或地塞米松0.23mg/m。分次服用。糖皮質(zhì)激素的替代治療是終生需要的。 （2）鹽皮質(zhì)激素：失鹽型患者除了糖皮質(zhì)激素外，還需要補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素。氟氫化可的松0.05~0.3 mg/d，口服。同時(shí)攝入食鹽1~3g/d，以維持血清電解質(zhì)、PRA和血壓在正常范圍為原則。 （3）外生殖器整形：女性患者的陰蒂成形術(shù)宜在經(jīng)過(guò)治療病情穩(wěn)定后、1歲之前進(jìn)行。陰道成形術(shù)可在成年后進(jìn)行。[2] 疾病預(yù)后 1．正確的替代治療可使單純男性化型女性患者具有正常的月經(jīng)和生育力。 2．男性和女性患者替代治療后的成年身高仍達(dá)不到正常人水平。 3．女性患者多有陰道口小，對(duì)異性興趣減低和性欲減退。已結(jié)婚者生育力低，特別是失鹽型患者。 4．女性患者中斷治療易發(fā)生多囊卵巢、進(jìn)行性男性化和骨骺過(guò)早閉合。 5．男性患者中斷治療易發(fā)生睪丸腎上腺殘余細(xì)胞增生、垂體增生、腎上腺腫瘤和腎上腺皮質(zhì)危象。 6．男性和女性患者治療過(guò)度可引起類庫(kù)欣綜合征，生長(zhǎng)停滯，肥胖和骨質(zhì)疏松。2020年03月01日3827
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劉蓉主任醫(yī)師 綿陽(yáng)市中心醫(yī)院 兒科 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥有哪些癥狀呢，它主銷體現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育落后。 寶寶個(gè)子不漲，體重不增加，身高不增加。 在感染等誘因的誘發(fā)下，寶寶會(huì)表現(xiàn)為發(fā)作性的一個(gè)腹瀉，甚至出現(xiàn)脫水的癥狀。 尿少啊，甚至更嚴(yán)重的出現(xiàn)，呃，重度的脫水的話，有些可以出現(xiàn)循環(huán)衰竭。 這種寶寶怎么治療呢，那就是長(zhǎng)期規(guī)范化的使用激素，比如說(shuō)氟氫可的松長(zhǎng)期的使用讓寶寶能夠達(dá)到正常的一個(gè)。 生長(zhǎng)發(fā)育。 狀態(tài)。2019年09月24日2289
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 這個(gè)先天性的腎上腺皮脂增生癥有什么表現(xiàn)呢啊，就是它分很多類型啊，有的他表現(xiàn)就不典型沒(méi)有什么表現(xiàn)就是呃查出來(lái)這個(gè)搶話沒(méi)有問(wèn)題啊，但是典型的表現(xiàn)就是大概三四層可能還更多的表現(xiàn)就是女性男性化啊，女性男性化男性就是特別男性的話呢，就是更更嚴(yán)重的男性化，那么女性男性化的表現(xiàn)就是小孩兒的這個(gè)陰蒂會(huì)特別肥大，有的人一生出來(lái)哦，這是個(gè)男孩兒再仔細(xì)一看他不是個(gè)男孩兒陰蒂像陰莖一樣那么粗大啊，然后這個(gè)陰唇呢，又有點(diǎn)網(wǎng)往里長(zhǎng)就是類似于網(wǎng)睪丸那個(gè)方向長(zhǎng)得嘟囔著，所以發(fā)現(xiàn)這個(gè)生殖器的異常有可能要警惕這個(gè)病啊。2019年05月13日3046
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