小兒肺炎支原體肺炎

進(jìn)入10月份以來，多地醫(yī)院的兒科門診、急診量持續(xù)攀升，多家醫(yī)院兒科門診顯示來就診的患兒中，支原體肺炎感染明顯增多。而且，不少家長發(fā)現(xiàn)，孩子吃了阿奇霉素，病情也無好轉(zhuǎn)，除外合并其他病原感染外，很可能是小兒對(duì)阿奇霉素耐藥，那出現(xiàn)阿奇霉素耐藥怎么辦？尤其是小于8歲的小兒。今天就分享3例支原體肺炎病例，大多是阿奇霉素耐藥，治療無效，換用新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。病例1.小麗，女，5歲3個(gè)月，發(fā)熱、咳嗽一周余，一周前發(fā)熱，體溫在38~39℃，伴干咳，在家給予阿奇霉素口服3天無效，仍低熱、咳嗽增多，來醫(yī)院就診，做血常規(guī)基本正常，肺炎支原體IgM陽性，胸片肺部斑片狀陰性，考慮支原體肺炎，換用米諾環(huán)素治療5天，孩子體溫降至正常，咳嗽明顯減輕，繼續(xù)霧化治療一周左右。病例2.小龍，男，7歲，因?yàn)榘l(fā)熱、咳嗽5天，門診給予阿奇霉素治療5天，孩子仍高熱伴劇烈咳嗽，拍胸片示左下肺炎，呼吸道靶向測(cè)序示支原體感染，建議住院治療，住院后給予多西環(huán)素、甲強(qiáng)龍治療5天，孩子體溫正常，咳嗽明顯減輕，出院后繼續(xù)口服多西環(huán)素及霧化治療。病例3明明，男，6歲，咳嗽一周，無發(fā)熱，門診給予阿奇霉素治療3天，咳嗽加重，夜間咳嗽較多，血常規(guī)基本正常，支原體抗體陽性，胸片兩肺紋理粗，換用克拉霉素4天，咳嗽明顯減輕。今天給大家分享3例支原體感染耐藥病例，旨在提醒家長，面對(duì)來勢(shì)洶洶的支原體肺炎，如果使用阿奇霉素治療3天，咳嗽無減輕、體溫?zé)o下降，大概率考慮耐藥，建議盡早換用新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物。但在治療過程中，要注意：1.藥物的副作用，比如多西環(huán)素對(duì)牙齒的影響，針對(duì)光敏皮炎，要注意防曬避光等，還要注意胃腸道不適等等。2.對(duì)于8歲以下小兒，使用多西環(huán)素、米諾環(huán)素屬于超說明用藥，要家長簽字同意，告知可能出現(xiàn)的副作用。3.療程要用夠，比如多西環(huán)素療程7~10天，不能體溫一降，擔(dān)心副作用就停藥。4.針對(duì)支原體暴發(fā)，建議家長做好預(yù)防工作，盡量少去人多密集場(chǎng)所，注意咳嗽禮儀和手衛(wèi)生。好了，今天就說到這里

近年來，國內(nèi)流行的肺炎支原體多為耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素支原體，阿奇霉素/紅霉素/克拉霉素對(duì)該支原體的殺滅效果差。阿奇霉素/紅霉素/克拉霉素治療肺炎支原體無效的原因，主要是因?yàn)楦腥镜姆窝字гw產(chǎn)生了不能被耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素殺滅的遺傳突變，即便換用進(jìn)口原研阿奇霉素或靜脈給藥，也無法有效消滅耐藥支原體。由于目前的阿奇霉素/紅霉素已無法殺滅耐藥支原體，因此即便以往從未應(yīng)用過阿奇霉素/紅霉素，同樣無法有效治療耐藥支原體感染。根據(jù)目前流行病學(xué)特點(diǎn)，國內(nèi)流行的肺炎支原體多已發(fā)生耐藥突變。醫(yī)院可進(jìn)行肺炎支原體核酸測(cè)試及肺炎支原體耐藥基因檢測(cè)。肺炎支原體感染患兒常規(guī)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物3日仍無法有效控制感染癥狀時(shí)，可判斷感染了耐藥肺炎支原體。多西環(huán)素/米諾環(huán)素對(duì)耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素支原體敏感有效，可快速控制肺炎支原體感染?？诜挽o脈給藥多西環(huán)素/米諾環(huán)素治療肺炎支原體感染的效力一致。門診治療的支原體肺炎患兒可遵照醫(yī)生建議，選擇口服米諾環(huán)素/多西環(huán)素?？梢越档筒槐匾撵o脈用藥，減少家屬和孩子的就醫(yī)壓力。我國兒童支原體肺炎診治指南推薦多西環(huán)素/米諾環(huán)素的用藥療程為10天，以保證肺炎治愈率和降低耐藥發(fā)生率。建議多西環(huán)素間隔12小時(shí)一次給藥，每次給藥2.2mg/kg，體重大于45Kg患兒，口服0.1g/kg.次，每12小時(shí)1次；服用四環(huán)素類藥物患兒存在發(fā)生光照皮炎的可能，建議用藥期間避免直接暴露于陽光或紫外線下，一旦皮膚出現(xiàn)紅斑應(yīng)停藥并就診；多西環(huán)素/四環(huán)素可沉積在牙齒和骨骼中，長期用藥可致牙齒產(chǎn)生不同程度的變色黃染、牙釉質(zhì)發(fā)育不良及齲齒，致骨發(fā)育不良。目前無大樣本應(yīng)用多西環(huán)素等藥物治療支原體感染患兒的長期隨訪數(shù)據(jù)，沒有多西環(huán)素發(fā)生不良反應(yīng)的劑量閾值。在患兒尤其是幼兒用藥前，應(yīng)盡可能通過“肺炎支原體核酸及耐藥基因測(cè)定/抗原”的檢測(cè)確認(rèn)肺炎支原體感染/耐藥支原體感染，避免不必要的用藥。鑒于目前絕大多數(shù)支原體肺炎患兒均為“耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物支原體”感染。因此，即便無條件測(cè)定肺炎支原體耐藥基因，對(duì)于8歲以上肺炎支原體感染患兒、嘗試大環(huán)內(nèi)酯類藥物效果不佳的支原體肺炎患兒，也可以考慮應(yīng)用多西環(huán)素/米諾環(huán)素治療。我國兒童支原體肺炎診治指南也推薦喹諾酮類抗生素（如氧氟沙星、莫西沙星）用于耐藥肺炎支原體感染的治療，其療效確切但由于存在幼年動(dòng)物軟骨損傷和人類肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，18歲以下兒童使用仍應(yīng)監(jiān)護(hù)人知情同意并由醫(yī)生充分評(píng)估治療的風(fēng)險(xiǎn)與效益?？梢赃x擇霧化吸入治療的方式用于輔助治療支原體肺炎，協(xié)助控制氣道炎癥，緩解咳嗽、痰液粘稠等癥狀?？蛇x擇的藥物包括吸入激素布地奈德，促進(jìn)痰液排出的藥物如氨溴索或乙酰半胱氨酸。通常每日給藥兩次。建議居家完成霧化治療，可自行選購霧化機(jī)，藥物可于附近醫(yī)院處方，避免門診霧化治療發(fā)生新的院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。重癥支原體肺炎可以選擇糖皮質(zhì)激素控制肺部及全身炎癥反應(yīng)，增加抗感染治療效力，并且有效控制體溫和患兒狀態(tài)。初治患兒推薦靜脈給藥，患兒炎癥反應(yīng)控制病情穩(wěn)定后醫(yī)生會(huì)逐漸減量激素用藥至減停。短期糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用對(duì)于重癥支原體肺炎的患兒非常重要，不良反應(yīng)較少，監(jiān)護(hù)人不應(yīng)過度擔(dān)心潛在激素不良反應(yīng)而延誤診治時(shí)機(jī)。

摘要新生兒肺炎支原體肺炎起病不典型、病情進(jìn)展快，容易漏診或誤診，需要新生兒專家依據(jù)最新的科學(xué)研究成果和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)形成共識(shí)，以指導(dǎo)實(shí)際診療工作，降低疾病危害，改善患兒預(yù)后。本文針對(duì)新生兒肺炎支原體感染的重點(diǎn)關(guān)注人群、臨床診斷評(píng)估、病原學(xué)檢測(cè)方法、治療方案等進(jìn)行綜合分析，提出共識(shí)方案，以期規(guī)范新生兒肺炎支原體肺炎的臨床診治。肺炎支原體（mycoplasmapneumoniae，MP）是一種介于細(xì)菌和病毒之間能獨(dú)立存活的最小原核微生物。與典型細(xì)菌不同，MP沒有細(xì)胞壁，對(duì)某些針對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物（如β-內(nèi)酰胺類）不敏感。MP也不像大多數(shù)病毒那樣必須寄生于宿主細(xì)胞才能復(fù)制，患兒感染后的臨床表現(xiàn)具有一定的復(fù)雜性和不確定性，特別是免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟的新生兒。肺炎支原體肺炎（mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP）是我國5歲以上兒童最主要的社區(qū)獲得性肺炎［1］，MP作為一種重要的非典型呼吸道病原體，近年來在全球范圍內(nèi)引起了兒科醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。MP感染具有周期性的流行特點(diǎn)，每隔3~7年會(huì)發(fā)生一次大規(guī)模流行［2］，每次流行持續(xù)1~2年。新生兒MPP占新生兒下呼吸道感染的6.7%~10%［3,4］，盡管新生兒MPP發(fā)生率相對(duì)較低，但其臨床癥狀往往不典型且進(jìn)展較快，易被誤診或漏診，尤其對(duì)于早產(chǎn)兒和存在免疫功能缺陷的新生兒，其病情可能更為嚴(yán)重，并伴有較高的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)選擇合適的抗菌藥物進(jìn)行針對(duì)性治療尤為重要。因此，需要新生兒專家依據(jù)最新的科學(xué)研究成果和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)形成共識(shí)，以指導(dǎo)實(shí)際診療工作，降低疾病危害，改善患兒預(yù)后。鑒于以上背景，本專家共識(shí)旨在結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，就新生兒MPP的早期識(shí)別、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的選擇與應(yīng)用、新生兒MPP的治療、重癥病例的處理原則等多個(gè)關(guān)鍵議題展開深入討論，并提出實(shí)用且權(quán)威的建議，為臨床實(shí)踐提供科學(xué)有效的指導(dǎo)方案。本共識(shí)起草過程中參考了“研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照、結(jié)局（participant、intervention、comparisonandoutcome，PICO）”原則，以及國內(nèi)共識(shí)制訂經(jīng)驗(yàn)、國際通用的共識(shí)制訂流程與等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、TheCochraneLibrary、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。指南相關(guān)資源包括中華醫(yī)學(xué)知識(shí)庫、加拿大醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南信息庫等。文獻(xiàn)檢索截止時(shí)間為2024年1月1日，最終入選文獻(xiàn)38篇，包括指南3篇，專家共識(shí)4篇，綜述6篇，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)3篇，隊(duì)列研究5篇，病例對(duì)照研究3篇，病例報(bào)告9篇，其他文獻(xiàn)5篇。本共識(shí)已在國際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)（http：//guidelinesregistry.cn/）注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：PREPARE-2024CN210）。一、新生兒MPP的特點(diǎn)新生兒作為一個(gè)特殊群體，可由孕產(chǎn)婦感染支原體后經(jīng)宮內(nèi)、產(chǎn)道和哺乳期密切接觸而發(fā)病。新生兒MPP通過垂直傳播并不多見，妊娠期間若母親有MP感染，病原體可能通過胎盤屏障侵犯胎兒，從而誘發(fā)一系列潛在的不良后果，如胎兒發(fā)育異常、早產(chǎn)、低出生體重、先天性肺炎以及其他相關(guān)并發(fā)癥。分娩過程中，新生兒在通過產(chǎn)道時(shí)也可能通過接觸母體生殖道內(nèi)攜帶的MP導(dǎo)致感染［5］。新生兒MPP多見于生后2周以上的晚期新生兒，主要通過水平傳播，即新生兒與感染者直接接觸感染，尤其在MP流行季節(jié)，多孩家庭的居住環(huán)境往往是重要的傳播場(chǎng)所，被污染的床單、衣物或其他物體表面若未充分清潔消毒處理，可能成為潛在的感染源，當(dāng)新生兒直接或間接接觸這些被污染的物品時(shí)，有發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在衛(wèi)生條件欠佳或防護(hù)措施不足的情況下。新生兒MPP的臨床表現(xiàn)較為隱匿且多樣化，應(yīng)特別注意以下情況：（1）發(fā)熱不規(guī)則或持續(xù)時(shí)間較長，常規(guī)抗菌藥物治療后發(fā)熱無明顯好轉(zhuǎn)或反復(fù)；（2）呼吸系統(tǒng)癥狀復(fù)雜多樣，包括間歇性咳嗽（尤其為陣發(fā)性、痙攣性咳嗽或無痰干咳），呼吸頻率增快，喘息，甚至出現(xiàn)呼吸困難、鼻翼扇動(dòng)、吸氣性三凹征等，查體可聞及肺部啰音或胸部X線片異常，如單側(cè)或雙側(cè)斑片狀陰影、間質(zhì)性改變或肺實(shí)變。此外還需警惕肺外表現(xiàn)：（1）消化系統(tǒng)癥狀，如奶量減少、喂養(yǎng)困難、嘔吐和腹瀉等，在MPP肺外表現(xiàn)中最為多見［6］；（2）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、煩躁不安、驚厥；（3）心血管系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如心律失常、心肌損害、心包炎等；（4）血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如溶血、血栓、彌散性血管內(nèi)凝血等；（5）皮膚黏膜損害及其他表現(xiàn)。MPP肺外表現(xiàn)可能與毒素作用及免疫損傷有關(guān)，MP胞質(zhì)內(nèi)有多種免疫物質(zhì)，與人體心、肺、肝、腦等臟器存在部分共同抗原，感染后可誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生，形成多種免疫復(fù)合物，造成多臟器損傷［7］。推薦意見一：重視新生兒MPP的早期識(shí)別和評(píng)估，有下列指征者建議進(jìn)行MP檢測(cè)。1.母親孕期有呼吸道感染病史，胎盤病理學(xué)檢查提示絨毛膜羊膜炎或血管炎，新生兒生后2周內(nèi)出現(xiàn)多灶性肺部浸潤和實(shí)變的影像學(xué)表現(xiàn)。2.新生兒生后接觸呼吸道感染患者后出現(xiàn)呼吸道癥狀，如咳嗽（尤其為陣發(fā)性、痙攣性咳嗽或無痰干咳）、呼吸頻率增快、喘息，甚至出現(xiàn)呼吸困難、鼻翼扇動(dòng)、吸氣性三凹征，胸部影像學(xué)證實(shí)肺炎，伴不規(guī)則發(fā)熱或發(fā)熱持續(xù)時(shí)間較長，常規(guī)抗菌藥物治療后臨床癥狀及影像學(xué)無改善。推薦意見二：新生兒MPP臨床表現(xiàn)多樣，肺外伴隨癥狀較多，應(yīng)及時(shí)識(shí)別并判斷是否進(jìn)行MP相關(guān)檢測(cè)。二、新生兒MPP的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)新生兒MPP臨床癥狀不典型，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)于新生兒MPP的診治具有十分重要的意義。MP病原體培養(yǎng)仍是診斷新生兒MP感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”［8］，檢測(cè)標(biāo)本包括咽拭子、痰液、支氣管肺泡灌洗液等，但由于MP培養(yǎng)需要特殊條件且培養(yǎng)時(shí)間長、結(jié)果滯后，不作為新生兒MP感染的首選檢測(cè)方法。傳統(tǒng)方法還包括血清抗體檢測(cè)，如MP-IgM、IgG、IgA抗體。IgM抗體一般在感染后4~5d出現(xiàn)，3~4周后達(dá)到高峰，結(jié)果陽性提示近期感染。MP-IgM抗體檢測(cè)所需血量少、可快速出具結(jié)果，但檢測(cè)結(jié)果陰性不能除外MP感染。此外，MP抗原直接檢測(cè)也是一種檢測(cè)MP感染的重要手段，其特異度高，但敏感度較低，易出現(xiàn)假陰性。對(duì)于病程小于7d且有MP感染者接觸史的門診患兒，推薦末梢血MP-IgM檢測(cè)或咽拭子MP抗原檢測(cè)作為首選［9］。此外，現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用極大地改善了診斷效率：（1）MP核酸檢測(cè)：包括DNA或者RNA，具有高敏感度和高特異度的特點(diǎn)，住院患兒懷疑MPP時(shí)，推薦咽拭子或痰液MP核酸檢測(cè)作為首選［9,10］。（2）宏基因組二代測(cè)序技術(shù)（metagenomicsnext-generationsequencing，mNGS）：通過微生物宏基因組學(xué)分析，可以從混合病原體樣本中鑒定出MP的存在，適用于常規(guī)微生物檢查（培養(yǎng)或核酸檢測(cè)）陰性且經(jīng)驗(yàn)性治療3d無效的患兒，樣本類型優(yōu)先選擇支氣管肺泡灌洗液，其次考慮氣管插管下獲得痰液或鼻咽拭子樣本［11］。推薦意見三：應(yīng)正確選擇針對(duì)新生兒MPP的實(shí)驗(yàn)室病原檢測(cè)方法。1.對(duì)于住院患兒，臨床懷疑MP感染時(shí)，推薦咽拭子或痰液MP-DNA檢測(cè)或MP培養(yǎng)用于新生兒MPP的診斷。2.對(duì)于有MP感染者接觸史的門診患兒，推薦末梢血MP-IgM抗體或咽拭子MP抗原作為首選檢測(cè)手段，結(jié)果陽性可提示MP近期感染，結(jié)果陰性不能完全排除MP感染，判定檢測(cè)結(jié)果需結(jié)合臨床和影像學(xué)特征進(jìn)行綜合分析，必要時(shí)可進(jìn)一步完善咽拭子MP-DNA檢測(cè)。三、新生兒MPP的診斷符合新生兒肺炎臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)合以下任何一項(xiàng)即可診斷新生兒MPP：（1）末梢血MP-IgM抗體陽性；（2）咽拭子或痰液MP-DNA或RNA陽性；（3）咽拭子或痰液MP抗原陽性；（4）MP培養(yǎng)陽性。符合MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)以下情況之一考慮為新生兒重癥MPP：（1）呼吸頻率≥70次/min或出現(xiàn)呼吸暫停；（2）肺部聞及濕啰音和（或）有實(shí)變體征；（3）肺部影像學(xué)顯示肺部受累≥50%，或伴胸腔積液；（4）血?dú)夥治鎏崾竞粑ソ?；?）出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重肺外并發(fā)癥。根據(jù)2023年兒童MPP診療指南［1］，大環(huán)內(nèi)酯類藥物無反應(yīng)性MPP指MPP患兒經(jīng)過大環(huán)內(nèi)酯類藥物正規(guī)治療72h仍持續(xù)發(fā)熱，臨床征象及肺部影像學(xué)無改善或進(jìn)一步加重。難治性MPP指MPP患兒使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物正規(guī)治療7d以上仍持續(xù)發(fā)熱，臨床征象及肺部影像學(xué)加重、出現(xiàn)肺外并發(fā)癥。推薦意見四：在MP流行期間需高度重視新生兒MPP，密切關(guān)注符合MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)新生兒的病情變化，及時(shí)識(shí)別重癥MPP。當(dāng)新生兒確診MPP且經(jīng)過大環(huán)內(nèi)酯類藥物正規(guī)治療72h仍持續(xù)發(fā)熱，臨床征象及肺部影像學(xué)無改善或進(jìn)一步加重時(shí)，除需警惕大環(huán)內(nèi)酯類藥物無反應(yīng)性MPP和難治性MPP外，還需考慮合并其他細(xì)菌、病毒及真菌感染，建議及時(shí)完善相關(guān)檢測(cè)，給予相應(yīng)治療。四、新生兒MPP的治療雖然新生兒MPP發(fā)生率相對(duì)較低，但仍可能發(fā)生持續(xù)發(fā)熱和臨床癥狀惡化，出現(xiàn)呼吸衰竭或危及生命的肺外并發(fā)癥［12,13,14］，早期治療能夠降低MP感染出現(xiàn)后遺癥的概率及嚴(yán)重程度［15,16］。MP由于缺乏細(xì)胞壁，幾乎對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類、磺胺類、甲氧芐氨嘧啶、利福平和其他作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的藥物具有耐藥性，目前關(guān)于新生兒MPP抗菌藥物種類的選擇、劑量和療程，國內(nèi)外還沒有達(dá)成共識(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能是目前公認(rèn)的首選治療藥物。阿奇霉素應(yīng)用方法：新生兒首選口服，病情嚴(yán)重或胃腸吸收障礙時(shí)可謹(jǐn)慎采用靜脈滴注，劑量10mg/（kg·d），每天一次，連用3~4d，重癥可連用5~7d，間隔3~4d后開始第2個(gè)療程，總療程2~4周不等［6，17,18］。輸注濃度不超過1~2mg/ml，滴注時(shí)間不少于1h。部分患兒使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物會(huì)出現(xiàn)嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng)，可在患兒病情減輕、臨床癥狀改善、體溫正常時(shí)由靜脈滴注改為口服。注射用阿奇霉素在說明書中尚未被批準(zhǔn)用于新生兒，但有多項(xiàng)研究推薦［19,20,21］?？死顾貞?yīng)用方法：10~15mg/（kg·d），分2次口服，療程一般10d左右。紅霉素應(yīng)用方法：20~40mg/（kg·d），分2~3次靜脈滴注或口服，療程10~14d。但近年來兒童大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率逐年上升［22］，國外報(bào)道小于2歲兒童發(fā)生難治性MPP的概率為2%［23］，當(dāng)出現(xiàn)難治性MPP、大環(huán)內(nèi)酯類藥物無反應(yīng)性MPP以及重癥MPP時(shí)，需做出相應(yīng)抗菌藥物的調(diào)整，并根據(jù)情況使用全身性糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白治療。新四環(huán)素類藥物可能導(dǎo)致牙齒發(fā)黃和牙釉質(zhì)發(fā)育不良，僅適用于8歲以上兒童，8歲以下兒童使用屬于超說明書用藥。由于存在幼年動(dòng)物軟骨損傷和人類肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，18歲以下兒童使用氟喹諾酮類藥物也屬于超說明書用藥［24］。這兩類藥物在新生兒中的使用均受到限制。既往有多西環(huán)素、莫西沙星等治療新生兒人型支原體及解脲支原體的報(bào)道，認(rèn)為該類藥物對(duì)新生兒影響較小［25,26,27］，在推薦劑量和療程內(nèi)，尚無持久牙齒黃染的報(bào)道。目前有研究報(bào)道氟喹諾酮類藥物并未增加兒童軟骨損傷［28］，與血腦屏障穿透性較差的紅霉素相比，在治療新生兒人型支原體及解脲支原體引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染方面有更大的優(yōu)勢(shì)，但在新生兒人群中尚缺乏可參考的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，需要監(jiān)測(cè)藥物濃度，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)抗生素的選擇［29］。當(dāng)出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物無反應(yīng)性MPP時(shí)，充分評(píng)估利弊并取得監(jiān)護(hù)人知情同意后可考慮使用二線藥物，包括新四環(huán)素類（多西環(huán)素、米諾環(huán)素）和氟喹諾酮類（左氧氟沙星、莫西沙星等）藥物［30］。多西環(huán)素推薦劑量為每次2mg/kg，12h一次，口服或者靜脈滴注。米諾環(huán)素首劑4mg/kg，間隔12h后應(yīng)用維持量，每次2mg/kg，12h一次，口服，一般療程10d。左氧氟沙星每次8~10mg/kg，12h一次，口服或靜脈滴注，療程7~14d。莫西沙星每次10mg/kg，每天一次，靜脈滴注，療程7~14d。糖皮質(zhì)激素可減輕炎癥反應(yīng)，已被證實(shí)可用于重癥和難治性MPP，一般應(yīng)用甲潑尼龍1~2mg/（kg·d），必要時(shí)可增加至4~6mg/（kg·d），療程3~7d。有研究表明，使用≥2mg/（kg·d）甲潑尼龍治療的難治性MPP患兒可以更早地退熱、縮短住院時(shí)間、降低住院費(fèi)用［31,32］。丙種球蛋白1g/（kg·d）連續(xù)應(yīng)用1~2d也是有益的，特別是考慮到皮質(zhì)類固醇的安全性時(shí)［33］。目前支氣管鏡已被推薦使用于懷疑有黏液栓堵塞和塑形支氣管炎者，但新生兒暫無相關(guān)報(bào)道。推薦意見五：對(duì)于診斷明確的MPP新生兒應(yīng)盡早接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，首選紅霉素20~40mg/（kg·d），分2~3次，療程10~14d，或阿奇霉素10mg/（kg·d），每天一次，療程3~4d，必要時(shí)可延長至5~7d，間隔3~4d后開始第2個(gè)療程，總療程2~4周，病情嚴(yán)重者的初始治療或不能經(jīng)口喂養(yǎng)或胃腸吸收障礙的患兒選擇靜脈制劑，病情穩(wěn)定后改為口服藥物序貫治療。推薦意見六：當(dāng)出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物無反應(yīng)性MPP或難治性MPP時(shí)需根據(jù)病情調(diào)整治療方案，在取得監(jiān)護(hù)人知情同意的情況下，必要時(shí)可選用新四環(huán)素類藥物或氟喹諾酮類藥物，同時(shí)積極完善藥敏試驗(yàn)，完善心電圖、肝腎功能和免疫功能檢測(cè)；出現(xiàn)難治性MPP及重癥MPP時(shí)可酌情使用糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）或丙種球蛋白。需根據(jù)患兒臨床嚴(yán)重程度采取不同的診治流程，見圖1。五、新生兒先天性MPP的預(yù)防孕婦感染MP可表現(xiàn)為上呼吸道感染或無癥狀感染，有基礎(chǔ)疾病者更易患肺炎。一項(xiàng)回顧性研究表明，若孕婦在妊娠期患有肺炎，出現(xiàn)子癇及先兆子癇、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒低出生體重、低Apgar評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)更高［34］。MP可以通過母嬰傳播，目前報(bào)道的5例先天性MPP患兒的母親孕期（其中1例孕早期，2例孕中期，2例孕晚期）均確診MP感染（4例上呼吸道感染，1例生殖道感染），新生兒均出現(xiàn)呼吸衰竭或呼吸窘迫，其中僅1例為足月兒，轉(zhuǎn)歸正常，4例早產(chǎn)兒中3例為極早產(chǎn)兒，1例最終死亡，其余轉(zhuǎn)歸為支氣管肺發(fā)育不良［5，12，17，35,36］。近年MP母嬰傳播的報(bào)道提示，若母親孕期出現(xiàn)呼吸道MP感染相關(guān)癥狀，可考慮行MP檢測(cè)，確診MP感染后，因?yàn)榇蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物難以通過胎盤屏障，不易對(duì)胎兒產(chǎn)生致畸作用，首選大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療；不推薦在妊娠期使用四環(huán)素類藥物，以免孕婦有肝毒性風(fēng)險(xiǎn)［37］，且對(duì)胎兒有不良影響［38］；避免在妊娠期使用氟喹諾酮類藥物。新生兒先天性MPP報(bào)道極少，目前尚無研究支持MP感染母親的新生兒需常規(guī)進(jìn)行MP檢測(cè)及接受預(yù)防性治療。推薦意見七：鑒于MP感染后的不良母嬰結(jié)局，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)MP感染母親所生新生兒的重視，及時(shí)識(shí)別并判斷是否進(jìn)行MP相關(guān)檢測(cè)，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果和臨床判斷，及時(shí)啟動(dòng)針對(duì)性的干預(yù)措施。六、結(jié)語新生兒MPP臨床表現(xiàn)多樣，易被漏診、誤診，輕癥MPP大多預(yù)后良好，若發(fā)展為重癥則有較高的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于疑似MPP的新生兒應(yīng)盡早給予合理的檢查手段，而對(duì)于確診MPP的患兒，需根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇合適的治療方案，做到早識(shí)別、早診斷、早治療。來源：中華新生兒科雜志2024,39(7):385-390.

當(dāng)支原體肺炎患兒準(zhǔn)備服用多西環(huán)素/米諾環(huán)素前，我們會(huì)和家長交代一些服藥注意事項(xiàng)，主要包括兩個(gè)方面：1、避免食道損傷：不要躺著服藥；服藥后適當(dāng)飲水，服藥后不要急著躺下（比如坐立或站立15-30分鐘左右），避免藥物成分長時(shí)間附著在食道表面導(dǎo)致食道粘膜損傷。2、避免光毒性反應(yīng)：服藥期間（包括停藥后24小時(shí)左右）要避免陽光暴露。出門前采取嚴(yán)格防曬措施：身體暴露部位盡量衣物遮蔽、戴寬沿帽子，皮膚暴露部位涂抹高防曬指數(shù)的防曬霜。??光毒性反應(yīng)患者使用部分藥物，如四環(huán)素類（如多西環(huán)素/米諾環(huán)素）、喹諾酮類、非甾體類抗炎藥（NSAIDs，以萘普生最常見）、胺碘酮和吩噻嗪類，如果再接受一定量的陽光照射，可出現(xiàn)曬傷樣皮損，常伴燒灼感、疼痛或瘙癢，稱之藥物誘發(fā)的光毒性反應(yīng)。我們把上述藥物稱為光毒性藥。服用這類藥物期間要注意避光，否則可能可出現(xiàn)：1、皮損??光毒性反應(yīng)常在日光暴露后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)并進(jìn)展。典型表現(xiàn)為：陽光暴露區(qū)域（如眼瞼、鼻、上臉頰、嘴唇和頸背部、前臂、手）出現(xiàn)紅斑，小丘疹，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰或大皰。伴隨局部燒灼感和疼痛。2、疼痛和瘙癢光毒性皮損伴隨的疼痛程度往往偏高，呈現(xiàn)中至重度疼痛。部分兒童也會(huì)感到刺癢。有時(shí)皮膚疼痛和刺癢難以分辨，總之十分不適。?預(yù)防方法盡管我們平時(shí)也應(yīng)注意防曬，但使用光毒性藥物時(shí)，更要強(qiáng)調(diào)防曬，否則不但容易發(fā)生曬傷，而且程度往往更重。防曬方法包括：1、陽光強(qiáng)烈時(shí)避免戶外活動(dòng)。如果不得不戶外活動(dòng)，需要采取以下避光措施。2、遮蔽防曬：戴寬沿帽子，穿具有防曬功能的衣服。3、涂抹防曬霜：選擇覆蓋整個(gè)UVA光譜（340-400nm）的廣譜防曬霜，防曬指數(shù)50+。需要提醒的是，穿過玻璃、進(jìn)入室內(nèi)的陽光仍需避免（因?yàn)椴ＡР荒苡行ё韪鬠VA）。而室內(nèi)燈光無需擔(dān)心，因?yàn)椴粫?huì)產(chǎn)生足以損傷皮膚的UVA。使用光毒性藥物后，嚴(yán)格防曬要持續(xù)多久？這需要根據(jù)藥物的半衰期來判斷，如：多西環(huán)素的半衰期：12-22小時(shí)；米諾環(huán)素的半衰期：11.1~22.1小時(shí)。兩種藥物半衰期接近。謹(jǐn)慎的話，距離最后一次服藥24小時(shí)后，可以放寬防曬標(biāo)準(zhǔn)；36-48小時(shí)后，藥物基本代謝，不再誘導(dǎo)光毒性反應(yīng)。?需要強(qiáng)調(diào)的是：防曬是日常皮膚管理的一個(gè)部分，即使不使用光毒性藥物，也要注意防曬，尤其是陽光強(qiáng)烈時(shí)。否則同樣可以出現(xiàn)曬傷。?治療方法藥物引起的光毒性反應(yīng)常按日曬傷管理。1、冷敷/濕敷早期出現(xiàn)紅斑時(shí)，可采取冷敷/濕敷來緩解燒灼感。2、緩解疼痛/炎癥反應(yīng)兒童首選口服布洛芬。不但可以緩解疼痛，而且可以減輕局部炎癥損傷。3、緩解瘙癢如果皮損處瘙癢不適，可嘗試口服抗組胺藥，如西替利嗪或氯雷他定。4、是否停用光毒性藥物？雖然停止服用光毒性藥物后再接觸陽光，可以減少皮膚吸收紫外線，從而減少紫外線損傷。但考慮到這類藥物具有不可替代性，所以通常無需停藥，采取上述冷敷、藥物治療以及繼續(xù)嚴(yán)格避光措施就行。另外，目前缺乏足夠證據(jù)顯示外涂/口服激素可有效減輕曬傷的癥狀和縮短皮損的愈合時(shí)間，所以皮損部位是否外涂激素？癥狀嚴(yán)重者是否口服激素？尚有爭(zhēng)議，可請(qǐng)皮膚?？漆t(yī)生評(píng)估。?（本文節(jié)選自兒科嚴(yán)虎醫(yī)生的公眾號(hào)“兒科嚴(yán)醫(yī)生”——支原體肺炎患兒使用多西環(huán)素/米諾環(huán)素期間不避光，會(huì)怎樣？）

多西環(huán)素對(duì)兒童支原體肺炎有確切療效，目前臨床上還未報(bào)道過支原體對(duì)多西環(huán)素耐藥的病例。那么，使用多西環(huán)素要注意哪些問題呢？什么情況下需要使用多西環(huán)素？答：對(duì)確診或疑似支原體肺炎的患兒，若口服阿奇霉素2-3天仍有發(fā)熱，可更換多西環(huán)素治療。此外，對(duì)于免疫功能正常的患兒(尤其是8歲以上兒童)，初始治療可選擇口服阿奇霉素或多西環(huán)素。2.多西環(huán)素的劑量和療程是怎樣的？答：若多西環(huán)素作為初始治療藥物，每天2-4mg/kg,單次或分2次口服，每天最大劑量不超過200mg,療程是7天.若初始治療口服阿奇霉素3天仍有發(fā)熱，考慮支原體對(duì)阿奇霉素耐藥，更換多西環(huán)素，劑量是每天2-4mg/kg，單次或分2次口服，每天最大劑量不超過200mg,療程為10天.3.多西環(huán)素會(huì)導(dǎo)致孩子牙齒變黃嗎？答：短療程使用，不太可能引起牙齒變色。8歲以下兒童重復(fù)使用或使用較長療程的四環(huán)素類藥物，可引起永久性牙變色。但與其他四環(huán)素類相比，多西環(huán)素不太容易與鈣結(jié)合，如果短療程使用，多西環(huán)素引起牙齒染色的風(fēng)險(xiǎn)很低。美國兒科學(xué)會(huì)允許對(duì)所有年齡兒童使用療程≤21日的多西環(huán)素。一項(xiàng)觀察性研究納入53例兒童，均在8歲前接受過約2個(gè)療程多西環(huán)素以治療洛基山斑疹熱，發(fā)現(xiàn)其恒牙均未出現(xiàn)牙齒染色。4.多西環(huán)素還可能會(huì)引起哪些副作用？答：消化道反應(yīng)：最常見的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，偶有食管炎和食管潰瘍報(bào)道，多發(fā)生在服藥后立即臥床的患者。為了減少這種刺激，多西環(huán)素可以與食物或牛奶同服，食物不影響多西環(huán)素的療效，口服藥物時(shí)可以多喝些水，并且避免臥床口服藥物。光敏反應(yīng)：日光暴露部位輕則出現(xiàn)紅疹，重則出現(xiàn)水皰，應(yīng)避免直接日光暴露或穿防護(hù)衣物并使用防曬霜，可減少光敏反應(yīng)，不過也不用擔(dān)心，光敏反應(yīng)最常見于使用地美環(huán)素，口服多西環(huán)素的兒童不太可能引起光敏反應(yīng)，不過對(duì)于陽光充足時(shí)，外出還是建議做好皮膚的防護(hù)。對(duì)肝腎的影響：使用四環(huán)素類藥物的患者中，肝毒性罕見、但可致命。這種不良反應(yīng)更常見于使用四環(huán)素或米諾環(huán)素，較少見于使用多西環(huán)素，所以說多西環(huán)素的安全性更高。對(duì)血液系統(tǒng)的影響：除了替加環(huán)素外，其他四環(huán)素類藥物血液系統(tǒng)副作用不太常見，但可能包括溶血性貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和嗜酸性粒細(xì)胞增多。5.多西環(huán)素和米諾環(huán)素相比，首選哪個(gè)？答：首選多西環(huán)素，多西環(huán)素比米諾環(huán)素引起的不良反應(yīng)更少。多西環(huán)素是活性最強(qiáng)的四環(huán)素類之一，因其與傳統(tǒng)四環(huán)素類和米諾環(huán)素相比具有許多優(yōu)勢(shì)，所以臨床最常使用。多西環(huán)素也是唯一能用于8歲以下兒童的四環(huán)素類藥物，因?yàn)樵撍幣c鈣的結(jié)合程度低于四環(huán)素，而這種結(jié)合可導(dǎo)致牙齒變色和骨生長發(fā)育遲緩。米諾環(huán)素可引起眩暈，并且似乎呈劑量相關(guān)性。眩暈在女性中比在男性中更常見，其可能出現(xiàn)在治療的第2日或第3日，通常在停藥后1-2日緩解。主訴包括頭暈、共濟(jì)失調(diào)、惡心、嘔吐和耳鳴。其他不太常見的反應(yīng)包括：米諾環(huán)素誘發(fā)的狼瘡，以及心包積液。6.口服多西環(huán)素，再三叮囑下面注意事項(xiàng)答：在臥姿或飲水不充分的情況下，吞服多西環(huán)素藥片或膠囊容易形成食管潰瘍，因此口服多西環(huán)素時(shí)，應(yīng)至少口服半杯水并且采取站立姿勢(shì)。7.多西環(huán)素有推薦的廠家或商品名嗎？答：沒有，不像阿奇霉素更好的選擇是希舒美，多西環(huán)素比較便宜，幾塊錢一盒，廠家、商品名隨意。參考資料：1.UTD2.馬丁代爾藥物大典3.用藥助手APP.

前幾個(gè)月住院的肺炎清一色的都是支原體肺炎，反復(fù)高熱、頻繁劇烈的咳嗽、肺實(shí)變、大葉性肺炎、胸腔積液，真是太多了。很多患兒也都是給了阿奇霉素治療，但事與愿違，用了幾天阿奇霉素還是燒，最后加激素退燒，特別嚴(yán)重的還用了人免疫球蛋白、甚至支氣管鏡治療（家長口中的“洗肺”）之前閱讀文獻(xiàn)就知道亞洲支原體對(duì)阿奇霉素的高耐藥率，今年真是領(lǐng)教了，少部分患兒用了阿奇霉素效果還是可以的，但大多數(shù)支原體肺炎的患兒用了阿奇霉素3天還是燒、癥狀沒有改善，最后也都無奈的加了激素。有了之前阿奇霉素治療效果差的經(jīng)驗(yàn)后，后面住院的支原體肺炎患兒，尤其是8歲以上的兒童，很多我都是直接給了口服多西環(huán)素的治療方案，效果還是不錯(cuò)的，口服的3天之內(nèi)都退燒了，而且后面也沒有加激素，順利出院。多西環(huán)素并不是什么新藥，它屬于四環(huán)素類藥物，但因?yàn)閷?duì)“四環(huán)素牙”的擔(dān)心，導(dǎo)致很多臨床醫(yī)生不敢用，8歲以下不敢用，甚至8歲以上也不敢用。最新的國內(nèi)兒童肺炎支原體診療指南（2023）對(duì)于多西環(huán)素是這樣說的，由于可能導(dǎo)致牙齒發(fā)黃和牙釉質(zhì)發(fā)育不良，僅適用于8歲以上兒童，8歲以下兒童屬于超說明書用藥，需充分評(píng)估利弊，并取得家長知情同意。很遺憾，絕大多數(shù)的臨床醫(yī)生為了安全起見，基本上會(huì)規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，還是都在用阿奇霉素，即便耐藥，也還是繼續(xù)使用，甚至使用第二輪、第三輪，因?yàn)閲鴥?nèi)指南說了，屬于超說明書用藥，而且可能有副作用，臨床醫(yī)生不愿意冒險(xiǎn)給患者使用，所以最后很多患者還是接受了幾輪的阿奇霉素和激素治療。多西環(huán)素，和其他四環(huán)素類藥物不同，是唯一能用于8歲以下兒童的四環(huán)素類藥物，雖然8歲以下兒童重復(fù)使用或長療程使用四環(huán)素類藥物，可引起永久性牙齒變色，但多西環(huán)素不太容易與鈣結(jié)合（這種結(jié)合方式可導(dǎo)致牙齒變色和骨生長發(fā)育遲緩），短療程使用，多西環(huán)素引起牙齒染色的風(fēng)險(xiǎn)很低，所以，美國兒科學(xué)會(huì)允許所有年齡兒童使用多西環(huán)素，療程≤21天。由于支原體肺炎阿奇霉素的高耐藥率，相信多西環(huán)素取代阿奇霉素指日可待。參考資料：UTD兒童肺炎支原體肺炎的合理分步方法-科學(xué)指引(sciencedirect.com)多西環(huán)素治療兒童大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺炎支原體肺炎的臨床療效-PMC(nih.gov)

1.肺炎支原體抗體IgM陽性，不代表本次癥狀就一定是支原體引起的。2.肺炎支原體抗體IgM陰性，不能排除本次癥狀和肺炎支原體無關(guān)。3.如果癥狀早期（1周內(nèi)）化驗(yàn)肺炎支原體抗體IgM陰性，癥狀出現(xiàn)1周后復(fù)查肺炎支原體抗體IgM陽性，到需要考慮支原體感染的可能性。4.對(duì)于不需要住院治療的肺炎兒童，通常沒有必要抽血去檢測(cè)肺炎支原體抗體IgM，因?yàn)闊o論陽性還是陰性，都不能確診或排除支原體感染。5.診斷支原體肺炎，需要結(jié)合年齡、癥狀特點(diǎn)、影像特點(diǎn)(有時(shí)候不需要拍片)、肺炎支原體核酸結(jié)果綜合評(píng)估，對(duì)于癥狀疑似支原體感染的兒童，有條件的醫(yī)院可以做肺炎支原體核酸檢測(cè)。6.對(duì)于沒有肺炎的兒童，只是上呼吸道感染、支氣管炎，都不需要用藥去治療肺炎支原體。7.阿奇霉素通常作為兒童支原體肺炎的首選藥物，如果治療有效的話，口服3天或5天足夠，不需要間隔幾天再吃第二輪、甚至第三輪。8.如果阿奇霉素應(yīng)用3天，仍有發(fā)熱，要考慮支原體對(duì)阿奇霉素耐藥，果斷更換多西環(huán)素，而不是無效的情況下，繼續(xù)使用阿奇霉素，然后還要吃第二輪、甚至第三輪。9.肺炎支原體核酸對(duì)診斷支原體感染的敏感性和特異性高，但確無法區(qū)分是否為正常呼吸道定值，一定需要結(jié)合癥狀綜合判斷，既往感染過肺炎支原體的兒童，肺炎支原體核酸陽性平均會(huì)持續(xù)7周時(shí)間，最長可持續(xù)4-7個(gè)月。10.沒有循證依據(jù)認(rèn)為霧化對(duì)于支原體肺炎的咳嗽有幫助。11.多數(shù)支原體肺炎的兒童，不需要住院治療，口服阿奇霉素?zé)o效的情況下，口服多西環(huán)素通?？梢员苊廨斠汉妥≡?12.支原體肺炎，可以混合病毒感染，如：鼻病毒、腺病毒等，混合其他病毒感染的支原體肺炎，發(fā)熱病程更長，且可能會(huì)出現(xiàn)多西環(huán)素治療失敗。13.在支原體肺炎病程10天內(nèi)，不太容易合并細(xì)菌感染。14.對(duì)于多西環(huán)素治療失敗的兒童，常常提示混合感染或人體過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，可能會(huì)需要使用激素治療。15.支原體肺炎影像出現(xiàn)肺實(shí)變、大葉性肺炎、胸腔積液常見，但絕大多數(shù)兒童不需要支氣管鏡治療(“洗肺“)，肺炎的影像通常會(huì)在4-8周內(nèi)消退。

2016年版《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》中指出，成人肺炎支原體肺炎的治療藥物：首選：多西環(huán)素：首劑200mg口服后100mg服2次/d；米諾環(huán)素：100mg服2次/d；氧氟沙星：500mg靜脈滴注/口服1次/d；莫西沙星：400mg靜脈滴注/口服1次/d。次選：阿奇霉素、克拉霉素、吉米沙星。然而，多西環(huán)素等新型四環(huán)素類抗菌藥并不適用于8歲以下的兒童患者，左氧氟沙星等喹諾酮類抗菌藥物用于18歲以下兒童也屬超說明書用藥?？梢姡瑑和窝字гw肺炎的用藥與成人顯著不同。另外，對(duì)于阿奇霉素的用法，「吃三停四」的觀點(diǎn)廣泛流傳，其實(shí)大部分主流指南并沒有這種推薦。