小兒甲狀腺功能減低癥

工作上，經(jīng)常遇見單純TSH升高（FT3、FT4正常）的新生寶寶，醫(yī)學(xué)上叫做新生兒高TSH血癥，家長拿著抽血報告單咨詢不同的醫(yī)生時，有時會面臨“一個醫(yī)生一個說法”的尷尬窘境：A醫(yī)生說不用吃優(yōu)甲樂，每隔2周復(fù)查一次甲功，根據(jù)復(fù)查結(jié)果再決定是否吃藥，B醫(yī)生卻說必須馬上開始吃小劑量的優(yōu)甲樂，否則萬一寶寶是先天性甲減，延誤了早期治療時機，會影響寶寶今后的智力及體格發(fā)育，并交代在吃優(yōu)甲樂過程中有可能出現(xiàn)矯枉過正，出現(xiàn)甲亢的情況，需定期復(fù)查甲功。是聽A醫(yī)生的呢？還是聽B醫(yī)生的？不吃藥，怕錯過最佳治療時間，吃藥，又怕引起甲亢，家長們實在是進(jìn)退兩難。其實，這種情況在學(xué)術(shù)界是有爭議的，不同的醫(yī)生給出的建議不一致，很正常。但一致的觀點是：無論是否吃藥，都必須定期、動態(tài)（每隔2周）監(jiān)測甲狀腺功能（甲功），以防萬一發(fā)展成先天性甲減，錯過了最佳治療時機（生后3個月內(nèi)開始治療），造成不可逆轉(zhuǎn)的智力低下及生長發(fā)育落后。因此無論是醫(yī)生還是家長，都必須對新生兒高TSH血癥高度重視。雖然有爭議，但應(yīng)爭取規(guī)范治療，2011年先天性甲減診療共識指出：對于新生兒篩查初次結(jié)果顯示干血濾紙片TSH值＞40mU/L，同時B超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲減臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果，立即開始優(yōu)甲樂治療。不滿足上述條件的篩查陽性新生兒應(yīng)等待靜脈血檢查結(jié)果后再決定是否給予治療。對于TSH始終維持在6-10mU/L的患兒是否給予治療尚存在爭議，可先不治療，但必須密切監(jiān)測甲功的變化，當(dāng)TSH水平超過10mU/L時，進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險較大，建議給予優(yōu)甲樂治療。焦慮糾結(jié)的家長們，可以選擇你最信任的醫(yī)生，聽從他的指導(dǎo)建議，對寶寶進(jìn)行規(guī)范的、個體化的診療。

如何診斷先天性甲狀腺功能減退癥（CH）？新生兒先天性甲狀腺功能減退癥（CH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)?（妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病2019）如果足跟血TSH篩查陽性，需要立即召回患兒進(jìn)行血清甲狀腺功能指標(biāo)檢測。已經(jīng)證實的CH病例統(tǒng)計中：90%的患兒TSH＞90mU/L，至少＞30mU/L；75%的患兒TT4＜6.5μg/dl（84nmol/L），F(xiàn)T4＜10pmol/L（0.78ng/dl）。CH中，TBG缺乏和中樞性甲減的TSH并不明顯升高，因此很難通過足跟血篩查TSH發(fā)現(xiàn)并召回確認(rèn)。原發(fā)性甲減、原發(fā)性SCH、TBG缺乏和中樞性甲減血清學(xué)診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)見表1。此標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)出生2周左右的新生兒參考范圍制定，臨床醫(yī)生判斷時應(yīng)充分考慮到各年齡正常參考范圍和不同實驗室測定試劑及其方法的影響。確診CH后需進(jìn)一步檢查病因，如原發(fā)性甲減需要做甲狀腺B超、甲狀腺99Tc（或者123I掃描）、血清Tg和促甲狀腺素受體抑制抗體（TRBAb）測定；中樞性甲減需要做TSHβ基因分析、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）受體基因分析、其他垂體激素測定、視神經(jīng)和下丘腦–垂體的磁共振成像（MRI）檢查等。表1?先天性甲減的血清甲狀腺激素診斷標(biāo)準(zhǔn)注：TSH：?促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone）；FT4：游離甲狀腺素（freethyroxine）；TBG：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxinebindingglobulin）；TT4：總甲狀腺素（totalthyroxine）；T3RUR：T3樹脂攝取率（T3resinuptakeratio）；甲減：甲狀腺功能減退癥；1ng/dl=12.9pmol/L；1μg/dl=12.9nmol/L推薦：新生兒CH篩查應(yīng)當(dāng)在生后72h~7d進(jìn)行。足跟血（濾紙干血斑標(biāo)本）TSH切點值是10~20mU/L（推薦級別A）。推薦：篩查陽性者立即復(fù)查血清TSH、FT4/TT4。診斷標(biāo)準(zhǔn)由各地實驗室根據(jù)本實驗室的參考范圍確定?？梢詤⒖佳錞SH＞9mU/L，F(xiàn)T4＜0.6ng/dl作為CH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。尚需結(jié)合CH病因檢查的結(jié)果（推薦級別A）。

先天性甲狀腺功能減退癥應(yīng)早期診斷，盡早治療，以免對腦發(fā)育造成損害。一旦確診成立，可能需要終身服用，不能中斷，除非暫時性甲狀腺功能減退癥或某些特殊類型的甲狀腺功能減退癥。治療方法就是口服左旋甲狀腺素片（L-T4，國內(nèi)一般50ug/片），每日服用1次，可取得良好的臨床效果。起始劑量：新生兒期先天性甲低初始治療劑量10~15ug/(kg.d)，每日一次口服，盡早使FT4、TSH恢復(fù)正常，F(xiàn)T4最好在治療2周內(nèi)，TSH在治療后4周內(nèi)達(dá)到正常。對于伴有嚴(yán)重先天性心臟病患兒，初始治療劑量應(yīng)減少（目標(biāo)劑量的50%）。治療后2周抽血復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量。高TSH血癥起始劑量：對于TSH大于10mU/L，而FT4正常的高TSH血癥，復(fù)查后TSH仍然增高者應(yīng)立即給予治療，起始劑量可以酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整。備注：一般來說，為了分藥方便，多取1/4片（12.5ug），1/2片（25ug），（33ug）2/3片和3/4片(37.5ug)等，對于發(fā)現(xiàn)早的早期嬰兒，很少會使用超過1片。維持劑量：在隨后的隨訪中，甲狀腺激素維持劑量需個體化。治療目標(biāo)是使得FT4維持在平均值至正常上限范圍之內(nèi)，TSH應(yīng)維持在正常范圍內(nèi)。嬰兒期一般在5~10ug/(kg.d)，1~5歲5~6ug/(kg.d),5~12歲4~5ug/(kg.d)。藥物過量患兒可能導(dǎo)致顱縫早閉和甲狀腺功能亢進(jìn)臨床表現(xiàn)，如煩躁、脾氣大、多汗等，查體心率快、皮膚潮濕，需及時減量，4周后再復(fù)查。隨訪方案：治療過程中應(yīng)注意隨訪，開始每2周隨訪1次；首次血清TSH和T4正常后，1個月后隨訪；血清TSH和T4正常后，1歲內(nèi)，每2~3個月隨訪1次；1歲以上每3個月復(fù)查一次；3歲后，血清TSH和T4維持正常，每6個月1次。服藥注意事項：建議在一天的固定時間服用，以免漏服，如晨起服藥(也可以是睡前，飯前飯后均可)。對于小嬰兒，藥片應(yīng)該碾碎后加入少許水或奶服用，不能用奶瓶喂藥，掛壁會導(dǎo)致服藥量偏小。此外，應(yīng)避免與豆類、鈣劑、鐵劑和纖維素等同時服用，以免影響藥物吸收。停藥時機及方法：先天性甲低伴有甲狀腺發(fā)育異常（如缺如、易位等）常需要終身服藥，其他患者可以在正規(guī)治療2~3年后嘗試停藥，建議采取逐漸減停的方法（不建議驟停），即逐漸減少藥量，直到完全停藥。此外，停藥前建議復(fù)查甲狀腺彩超，了解其形態(tài)。從減量到停藥的過程中，每個月均需要檢測甲功。減量到多少劑量可以停藥，目前沒有共識，一般3歲以上減量至12.5ug隔日一次，維持2~3個月，仍能維持甲功正常，可以試停藥2周。如果停藥后TSH增高或伴有fT4降低，則應(yīng)給予終生替代治療。在隨訪中，根據(jù)血清fT4和TSH水平及時調(diào)整劑量，并注意監(jiān)測甲功和體格發(fā)育情況。本病只要正規(guī)治療，預(yù)后良好。如果未能及時診斷，而在6個月后才開始治療，雖然可以改善發(fā)育情況，但是智力仍會受到嚴(yán)重?fù)p害。

甲狀腺激素的生理作用包括產(chǎn)熱、促進(jìn)生長發(fā)育和組織分化、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起重要作用、影響維生素代謝、對消化系統(tǒng)的影響以及對代謝的影響等。在胎兒期和嬰兒期，甲狀腺激素不足會嚴(yán)重影響腦的發(fā)育、分化和成熟，且不可逆轉(zhuǎn)。因此，甲狀腺功能減退癥又稱「呆小癥」。先天性甲狀腺功能減退癥，是由于甲狀腺激素合成不足，或受體缺陷所致的一種疾病。

甲狀腺功能減退癥表現(xiàn)缺乏特異性，個體差異很大，早期可以癥狀不明顯，有癥狀者也往往延遲出現(xiàn)。新生兒甲低早期可以表現(xiàn)為大體型、臍疝、過度成熟、后囟大、沒活力、嗜睡、安靜、喂養(yǎng)困難、黃疸消退延遲、便秘、頸部皮膚松弛和水腫等表現(xiàn)。甲低新生兒期表現(xiàn)可歸納為：三超：過期產(chǎn)，巨大兒，生理性黃疸消退延遲；三少：少吃，少哭，少動；五低：低溫低，哭聲低，血壓低，反應(yīng)低，肌張力低。如果沒有得到及時治療，長大表現(xiàn)為智力低下、身材矮小、四肢短小、腹部膨隆、大舌頭、臍疝、反應(yīng)遲鈍、大運動發(fā)育落后和語言發(fā)育落后等。

衛(wèi)生部規(guī)定，新生兒先天性甲低篩查方法為足月新生兒出生72小時后，7天內(nèi)，并充分哺乳，足跟采血，滴于專用濾紙片上測定干血濾紙片TSH值。由于技術(shù)及個體差異，約有5%的先天性甲低患兒無法通過新生兒篩查系統(tǒng)檢出。因此，對于甲低篩查陰性病例，如有可疑癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)該采血再次檢查甲狀腺功能。低出生體重兒、早產(chǎn)兒可能出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止新生兒篩查假陰性（就是本來有問題，但是沒有查出來），可在生后2~4周或體重超過2500g時重新采血復(fù)查TSH和fT4，比如存在以下情況需要進(jìn)行第二次篩查（首次篩查后2周）：早產(chǎn)兒；低出生體重兒和極低出生體重兒；危重新生兒；出生后24小時內(nèi)采集的血液樣本；多胞胎；首次篩查異常，未用藥者對于新生兒初篩結(jié)果如果陽性，篩查中心會聯(lián)系患兒父母，召回靜脈采血檢查甲狀腺功能。因此，特別提醒寶爸寶媽們，一定要確保住院時預(yù)留的電話號碼準(zhǔn)確無誤。那么，醫(yī)生如何根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行處理呢？對于新生兒篩查初次結(jié)果顯示足底干血濾紙片TSH值超過40mU/L，同時B超顯示甲狀腺缺如彩超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲低臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果，立即開始左旋甲狀腺素鈉治療。不滿足以上條件者的篩查陽性新生兒則應(yīng)等靜脈血檢查結(jié)果后再決定是否給予治療。靜脈血TSH值超過20mU/L，即使fT4正常，也應(yīng)啟動治療。靜脈血TSH值在6~20mU/L，伴有fT4降低，啟動治療。靜脈血TSH值在6~20mU/L，fT4正常，彩超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲低臨床癥狀與體征者，建議啟動治療。如果彩超正常且無臨床表現(xiàn)，則可以與家長溝通，可考慮啟動治療，不啟動治療者需要2周后靜脈采血復(fù)查甲功。靜脈血TSH值超過10mU/L，而fT4正常，稱高TSH血癥；再次復(fù)查，仍然增高者，應(yīng)予治療。起始治療劑量可酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整。靜脈血TSH值在6~10mU/L，而FT4低下者，建議給予治療。靜脈血TSH值在6~10mU/L，而fT4正常的嬰兒的處理，目前存在爭議，在出生后幾個月內(nèi)TSH可有生理性升高。這種情況的嬰兒，需要密切隨訪甲狀腺功能。