小兒甲狀腺功能減低癥

先天性甲狀腺功能減退癥(CH)是由多種原因引起的甲狀腺激素（TSH）合成、分泌或生物效應(yīng)不足，導(dǎo)致的一組全身性內(nèi)分泌疾病，簡(jiǎn)稱甲減。主要原因是甲狀腺不發(fā)育或發(fā)育不全，可能與體內(nèi)有抑制甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)的免疫球蛋白有關(guān)；其次為甲狀腺素合成途徑中酶缺陷，為常染色體隱性遺傳??；少見(jiàn)的是促甲狀腺激素缺陷與甲狀腺或靶器官反應(yīng)低下所致。該病是兒童時(shí)期常見(jiàn)的智殘性疾病，一旦出現(xiàn)癥狀，是不可逆的，故稱呆小病。臨床型甲減分重型和輕型，前者癥狀明顯，累及的器官、系統(tǒng)廣泛，常有黏液性水腫表現(xiàn)；后者癥狀較輕或不典型。先天性甲減發(fā)病率大約是1/5000。二、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)為智力遲鈍、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，基礎(chǔ)代謝低下，可導(dǎo)致身材矮小、智力低下。早期無(wú)明顯表現(xiàn)，如不能及早及時(shí)治療，對(duì)兒童智力發(fā)育影響很大。（一）新生兒期的癥狀多數(shù)先天性甲狀腺功能減退癥患兒在出生時(shí)并無(wú)癥狀，因母體的甲狀腺素(T4)可通過(guò)胎盤(pán)，維持胎兒出生時(shí)正常T4濃度的25%~75%。新生兒期該癥狀出現(xiàn)的早晚及輕重，與甲減的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。主要有下面10項(xiàng)表現(xiàn)。1.過(guò)期產(chǎn)，孕期超過(guò)42周，孕期胎動(dòng)少;先天性甲狀腺功能低下。2.出生時(shí)體重較重，身長(zhǎng)與頭圍正常，前后囟門(mén)大。3.胎糞排除延遲，生后常有腹脹，便秘。4.多睡少動(dòng)。5.黃疸消退延遲。6.吃得少，喂養(yǎng)困難。7.四肢涼、體溫低(常<35℃)。8.有臍疝。9.呼吸困難，舌大而厚，呼吸道有黏液水腫，氣道不通暢。10.特殊面容，鼻梁低平、眼距寬、舌大，顏面黏液性水腫。上述10項(xiàng)不是每個(gè)新生兒期甲減患兒都能表現(xiàn)出來(lái)，有的只有其中幾種，有的在新生兒期無(wú)異常，到嬰兒期才出現(xiàn)上述表現(xiàn)。如果幼兒有其中的幾點(diǎn)表現(xiàn)，需到醫(yī)院檢查血中T3、T4、TSH，便于盡早確診，以免造成患兒不可逆智力損害。（二）兒童其典型表現(xiàn)1.特殊面容?塌鼻、眼距寬、舌厚而大常伸出口外，表情呆滯、面容浮腫、皮膚粗糙、干燥、貧血貌。面色蒼黃、鼻唇增厚、頭發(fā)稀疏、干脆及眉毛脫落。2.智力發(fā)育遲緩?神經(jīng)反射遲鈍，言語(yǔ)緩慢，發(fā)音不清，聲音低啞，多睡多動(dòng)。表情呆滯，視力、聽(tīng)力、嗅覺(jué)及味覺(jué)遲鈍。有幻覺(jué)、妄想，抑郁、木僵，昏睡，嚴(yán)重者可精神失常。3.生長(zhǎng)發(fā)育落后?骨齡落后，身材矮小，四肢短促，身體上部量大于下部量，行動(dòng)遲緩，行走姿態(tài)如鴨步；牙齒發(fā)育不全；性發(fā)育遲緩，青春期延遲。4.運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀?可有骨痛和肌酸痛，肌張力低。5.其他癥狀?便秘或全身黏液性水腫、心臟擴(kuò)大及心包積液。三、致病基因先天性甲狀腺功能減退癥與多種基因突變有關(guān)。已知致病基因分為兩大類(lèi)：①與甲狀腺發(fā)育有關(guān)的基因；②與甲狀腺激素合成有關(guān)的基因。(一)?????甲狀腺發(fā)育異常相關(guān)基因?大約85％的新生兒先天性甲狀腺功能減退癥是由于甲狀腺發(fā)育不良或發(fā)育異常導(dǎo)致?；純嚎赡転榧谞钕偻耆比缁虍愇患谞钕?。有多個(gè)基因突變可導(dǎo)致甲狀腺發(fā)育異常，如TSHR、TTFI、TTF2、PAX8等基因突變，導(dǎo)致甲狀腺組織發(fā)育不良。1.促甲狀腺激素受體基因（TSHR)?人類(lèi)TSHR基因位于染色體14q31.1區(qū)域，常染色體隱性遺傳。促甲狀腺激素受體與促甲狀腺激素結(jié)合后，能活化腺苷酸環(huán)化酶，介導(dǎo)甲狀腺激素的分泌和甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)。當(dāng)TSHR突變時(shí)，導(dǎo)致多種甲狀腺疾??；患者常為復(fù)合雜合突變或純合突變。TSHR突變導(dǎo)致的先天性甲狀腺功能減退癥罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)有明顯的異質(zhì)性，難以與先天性甲狀腺缺如相鑒別。2.TTF1、TTF2、PAX8等轉(zhuǎn)錄因子編碼基因（1）甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1基因(TTF1)?位于TSHR啟動(dòng)子上游和內(nèi)部，對(duì)于調(diào)節(jié)TSHR表達(dá)起重要作用。TTF1還參與甲狀腺濾泡細(xì)胞的甲狀腺球蛋白基因（TG）、甲狀腺過(guò)氧化物酶（基因TPO）和鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（NIS）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。TTF1又稱NKX2-1，定位于14q13.3區(qū)域，主要在甲狀腺中表達(dá)，還表達(dá)于肺、前腦和垂體。TTF1通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀腺特異基因的轉(zhuǎn)錄，對(duì)甲狀腺移位、增殖和分化起重要作用。（2）甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子2基因(TTF2)?又稱FOXE1，定位于9q22區(qū)域，主要表達(dá)于甲狀腺原基等處。TTF2參與甲狀腺特異基因TG、TPO和NIS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。TTF2能夠抑制甲狀腺特異轉(zhuǎn)錄因子TTF1和PAX8的活性。（3）PAX8基因?位于染色體2q14.1區(qū)域。PAX8的表達(dá)與甲狀腺濾泡細(xì)胞分化發(fā)育和甲狀腺特異基因表達(dá)有關(guān)。（二）與甲狀腺激素合成障礙有關(guān)的基因先天性甲狀腺激素合成障礙的患兒癥狀出現(xiàn)較早，特點(diǎn)為智力發(fā)育遲滯、身體發(fā)育遲緩、生理功能低下。甲狀腺激素合成過(guò)程缺陷者占先天性甲狀腺功能減退癥的10%~15%。與甲狀腺激素合成相關(guān)的基因有NIS、SLC26A4、TPO、DUOX2、TC等，分別導(dǎo)致甲狀腺激素合成障礙，有5個(gè)類(lèi)型：①碘化物運(yùn)輸障礙；②碘化酪氨酸合成障礙；③碘酪氨酸耦合障礙；④無(wú)機(jī)碘再利用障礙；⑤碘化蛋白無(wú)活性。1.NIS基因?又稱SLC5A5，位于19p13.11區(qū)域，主要功能是從血漿中攝取無(wú)機(jī)碘，為甲狀腺激素的合成提供原料。NIS突變可引起甲狀腺功能喪失，不能轉(zhuǎn)運(yùn)碘（甲狀腺碘轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷?。?，甲狀腺激素合成下降，導(dǎo)致先天性甲減。2.SLC26A4基因?位于7q22.3區(qū)域。SLC26A4的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物有高度組織特異性，主要在人甲狀腺中表達(dá)，腎和內(nèi)耳中也有少量表達(dá)。SLC26A4突變使蛋白產(chǎn)物功能受損，碘轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程受到影響，使部分碘有機(jī)化障礙，導(dǎo)致疾病。3.TP0基因?位于2p25.3區(qū)域。TPO為一種合成碘化甲狀腺激素所必需的白質(zhì)。大多數(shù)患者為T(mén)PO的純合或復(fù)合雜合突變。4.DUOX2基因?位于15q21.1區(qū)域，其編碼的蛋白甲狀腺氧化物酶，是催化甲狀腺激素正常合成所需的蛋白復(fù)合物之一。DUOX2的復(fù)合雜合突變，可引起輕微的暫時(shí)性先天性甲狀腺功能減退癥和碘活化障礙；純合子突變則導(dǎo)致嚴(yán)重的永久性甲狀腺功能減退。5.TG基因?位于8q24.22區(qū)域，編碼甲狀腺球蛋白，主要參與甲狀腺激素的合成與儲(chǔ)存，對(duì)甲狀腺的功能起調(diào)節(jié)作用。TG突變可導(dǎo)致甲狀腺激素合成障礙，引起甲狀腺腫和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存病。四、治療與預(yù)后新生兒要及早治療。在出生后1個(gè)月內(nèi)開(kāi)始替代治療，每天口服左旋甲狀腺素。治療開(kāi)始越早，遠(yuǎn)期預(yù)后越好，及時(shí)給予有效治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是可逆的。出生后2個(gè)月內(nèi)確診并接受治療者，80%患者智商可在90以上。隨著患兒的生長(zhǎng)，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)以長(zhǎng)期維持合理劑量。五、遺傳咨詢1.確定患者確定咨詢者家系中有該病的臨床診斷，建立遺傳咨詢檔案。2.繪制家系圖是否符合常染色體隱性遺傳方式。3.致病性基因突變明確家系中該病先證者突變的致病性，進(jìn)行遺傳咨詢。4.患者父母表型正常可能為該缺陷基因攜帶者，其再次生育子女，每一胎有25%的概率受累，50％的概率類(lèi)似父母為表型正?；蚺R床癥狀較輕的攜帶者，25％的概率為基因型正常兒。5.先證者基因檢查對(duì)先證者做該病相關(guān)基因的檢測(cè)，明確變異的致病性和來(lái)源。6.先證者父母分別攜帶者父母各攜帶1個(gè)與先證者相同的基因變異，說(shuō)明其父母為該基因變異攜帶者，通常不發(fā)病或癥狀較輕。六、產(chǎn)前診斷1.確認(rèn)先證者?有臨床表型和基因變異位點(diǎn)。2.夫妻雙方若均為基因致病性突變攜帶者時(shí)，建議在妊娠期對(duì)胎兒進(jìn)行此基因檢測(cè)。當(dāng)確認(rèn)胎兒獲得與先證者相同的2個(gè)基因突變時(shí)，胎兒為該病受累兒，向其父母告知相關(guān)病情，由孕婦及其家屬?zèng)Q定是否繼續(xù)妊娠。3.患者與父母基因不同對(duì)于有典型的臨床表型和明確的基因突變，但其親生父母與患者的突變不同時(shí)，仍需注意父母生殖細(xì)胞嵌合的可能性，建議在下次妊娠時(shí)，對(duì)胎兒體細(xì)胞做該基因的檢測(cè)。

新生兒暫時(shí)性甲減主要是女性在懷孕期間長(zhǎng)期服用治療甲狀腺腫的藥物造成，孩子一般在出生后就會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性甲減。其次，也可能是孩子甲狀腺功能發(fā)育不成熟所致，與年齡小有關(guān)，一般隨著孩子年齡的增長(zhǎng)，暫時(shí)性甲減可以恢復(fù)。暫時(shí)性甲減與先天性甲減有本質(zhì)的區(qū)別，前期不易診斷明確，可以通過(guò)致病基因鑒定查看是否攜帶致病基因，輔助臨床診斷。

工作上，經(jīng)常遇見(jiàn)單純TSH升高（FT3、FT4正常）的新生寶寶，醫(yī)學(xué)上叫做新生兒高TSH血癥，家長(zhǎng)拿著抽血報(bào)告單咨詢不同的醫(yī)生時(shí)，有時(shí)會(huì)面臨“一個(gè)醫(yī)生一個(gè)說(shuō)法”的尷尬窘境：A醫(yī)生說(shuō)不用吃優(yōu)甲樂(lè)，每隔2周復(fù)查一次甲功，根據(jù)復(fù)查結(jié)果再?zèng)Q定是否吃藥，B醫(yī)生卻說(shuō)必須馬上開(kāi)始吃小劑量的優(yōu)甲樂(lè)，否則萬(wàn)一寶寶是先天性甲減，延誤了早期治療時(shí)機(jī)，會(huì)影響寶寶今后的智力及體格發(fā)育，并交代在吃優(yōu)甲樂(lè)過(guò)程中有可能出現(xiàn)矯枉過(guò)正，出現(xiàn)甲亢的情況，需定期復(fù)查甲功。是聽(tīng)A醫(yī)生的呢？還是聽(tīng)B醫(yī)生的？不吃藥，怕錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間，吃藥，又怕引起甲亢，家長(zhǎng)們實(shí)在是進(jìn)退兩難。其實(shí)，這種情況在學(xué)術(shù)界是有爭(zhēng)議的，不同的醫(yī)生給出的建議不一致，很正常。但一致的觀點(diǎn)是：無(wú)論是否吃藥，都必須定期、動(dòng)態(tài)（每隔2周）監(jiān)測(cè)甲狀腺功能（甲功），以防萬(wàn)一發(fā)展成先天性甲減，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)（生后3個(gè)月內(nèi)開(kāi)始治療），造成不可逆轉(zhuǎn)的智力低下及生長(zhǎng)發(fā)育落后。因此無(wú)論是醫(yī)生還是家長(zhǎng)，都必須對(duì)新生兒高TSH血癥高度重視。雖然有爭(zhēng)議，但應(yīng)爭(zhēng)取規(guī)范治療，2011年先天性甲減診療共識(shí)指出：對(duì)于新生兒篩查初次結(jié)果顯示干血濾紙片TSH值＞40mU/L，同時(shí)B超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲減臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果，立即開(kāi)始優(yōu)甲樂(lè)治療。不滿足上述條件的篩查陽(yáng)性新生兒應(yīng)等待靜脈血檢查結(jié)果后再?zèng)Q定是否給予治療。對(duì)于TSH始終維持在6-10mU/L的患兒是否給予治療尚存在爭(zhēng)議，可先不治療，但必須密切監(jiān)測(cè)甲功的變化，當(dāng)TSH水平超過(guò)10mU/L時(shí)，進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)較大，建議給予優(yōu)甲樂(lè)治療。焦慮糾結(jié)的家長(zhǎng)們，可以選擇你最信任的醫(yī)生，聽(tīng)從他的指導(dǎo)建議，對(duì)寶寶進(jìn)行規(guī)范的、個(gè)體化的診療。

如何診斷先天性甲狀腺功能減退癥（CH）？新生兒先天性甲狀腺功能減退癥（CH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)?（妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病2019）如果足跟血TSH篩查陽(yáng)性，需要立即召回患兒進(jìn)行血清甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè)。已經(jīng)證實(shí)的CH病例統(tǒng)計(jì)中：90%的患兒TSH＞90mU/L，至少＞30mU/L；75%的患兒TT4＜6.5μg/dl（84nmol/L），F(xiàn)T4＜10pmol/L（0.78ng/dl）。CH中，TBG缺乏和中樞性甲減的TSH并不明顯升高，因此很難通過(guò)足跟血篩查T(mén)SH發(fā)現(xiàn)并召回確認(rèn)。原發(fā)性甲減、原發(fā)性SCH、TBG缺乏和中樞性甲減血清學(xué)診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。此標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)出生2周左右的新生兒參考范圍制定，臨床醫(yī)生判斷時(shí)應(yīng)充分考慮到各年齡正常參考范圍和不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定試劑及其方法的影響。確診CH后需進(jìn)一步檢查病因，如原發(fā)性甲減需要做甲狀腺B超、甲狀腺99Tc（或者123I掃描）、血清Tg和促甲狀腺素受體抑制抗體（TRBAb）測(cè)定；中樞性甲減需要做TSHβ基因分析、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）受體基因分析、其他垂體激素測(cè)定、視神經(jīng)和下丘腦–垂體的磁共振成像（MRI）檢查等。表1?先天性甲減的血清甲狀腺激素診斷標(biāo)準(zhǔn)注：TSH：?促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone）；FT4：游離甲狀腺素（freethyroxine）；TBG：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxinebindingglobulin）；TT4：總甲狀腺素（totalthyroxine）；T3RUR：T3樹(shù)脂攝取率（T3resinuptakeratio）；甲減：甲狀腺功能減退癥；1ng/dl=12.9pmol/L；1μg/dl=12.9nmol/L推薦：新生兒CH篩查應(yīng)當(dāng)在生后72h~7d進(jìn)行。足跟血（濾紙干血斑標(biāo)本）TSH切點(diǎn)值是10~20mU/L（推薦級(jí)別A）。推薦：篩查陽(yáng)性者立即復(fù)查血清TSH、FT4/TT4。診斷標(biāo)準(zhǔn)由各地實(shí)驗(yàn)室根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室的參考范圍確定?？梢詤⒖佳錞SH＞9mU/L，F(xiàn)T4＜0.6ng/dl作為CH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。尚需結(jié)合CH病因檢查的結(jié)果（推薦級(jí)別A）。

先天性甲狀腺功能減退癥應(yīng)早期診斷，盡早治療，以免對(duì)腦發(fā)育造成損害。一旦確診成立，可能需要終身服用，不能中斷，除非暫時(shí)性甲狀腺功能減退癥或某些特殊類(lèi)型的甲狀腺功能減退癥。治療方法就是口服左旋甲狀腺素片（L-T4，國(guó)內(nèi)一般50ug/片），每日服用1次，可取得良好的臨床效果。起始劑量：新生兒期先天性甲低初始治療劑量10~15ug/(kg.d)，每日一次口服，盡早使FT4、TSH恢復(fù)正常，F(xiàn)T4最好在治療2周內(nèi)，TSH在治療后4周內(nèi)達(dá)到正常。對(duì)于伴有嚴(yán)重先天性心臟病患兒，初始治療劑量應(yīng)減少（目標(biāo)劑量的50%）。治療后2周抽血復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量。高TSH血癥起始劑量：對(duì)于TSH大于10mU/L，而FT4正常的高TSH血癥，復(fù)查后TSH仍然增高者應(yīng)立即給予治療，起始劑量可以酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整。備注：一般來(lái)說(shuō)，為了分藥方便，多取1/4片（12.5ug），1/2片（25ug），（33ug）2/3片和3/4片(37.5ug)等，對(duì)于發(fā)現(xiàn)早的早期嬰兒，很少會(huì)使用超過(guò)1片。維持劑量：在隨后的隨訪中，甲狀腺激素維持劑量需個(gè)體化。治療目標(biāo)是使得FT4維持在平均值至正常上限范圍之內(nèi)，TSH應(yīng)維持在正常范圍內(nèi)。嬰兒期一般在5~10ug/(kg.d)，1~5歲5~6ug/(kg.d),5~12歲4~5ug/(kg.d)。藥物過(guò)量患兒可能導(dǎo)致顱縫早閉和甲狀腺功能亢進(jìn)臨床表現(xiàn)，如煩躁、脾氣大、多汗等，查體心率快、皮膚潮濕，需及時(shí)減量，4周后再?gòu)?fù)查。隨訪方案：治療過(guò)程中應(yīng)注意隨訪，開(kāi)始每2周隨訪1次；首次血清TSH和T4正常后，1個(gè)月后隨訪；血清TSH和T4正常后，1歲內(nèi)，每2~3個(gè)月隨訪1次；1歲以上每3個(gè)月復(fù)查一次；3歲后，血清TSH和T4維持正常，每6個(gè)月1次。服藥注意事項(xiàng)：建議在一天的固定時(shí)間服用，以免漏服，如晨起服藥(也可以是睡前，飯前飯后均可)。對(duì)于小嬰兒，藥片應(yīng)該碾碎后加入少許水或奶服用，不能用奶瓶喂藥，掛壁會(huì)導(dǎo)致服藥量偏小。此外，應(yīng)避免與豆類(lèi)、鈣劑、鐵劑和纖維素等同時(shí)服用，以免影響藥物吸收。停藥時(shí)機(jī)及方法：先天性甲低伴有甲狀腺發(fā)育異常（如缺如、易位等）常需要終身服藥，其他患者可以在正規(guī)治療2~3年后嘗試停藥，建議采取逐漸減停的方法（不建議驟停），即逐漸減少藥量，直到完全停藥。此外，停藥前建議復(fù)查甲狀腺彩超，了解其形態(tài)。從減量到停藥的過(guò)程中，每個(gè)月均需要檢測(cè)甲功。減量到多少劑量可以停藥，目前沒(méi)有共識(shí)，一般3歲以上減量至12.5ug隔日一次，維持2~3個(gè)月，仍能維持甲功正常，可以試停藥2周。如果停藥后TSH增高或伴有fT4降低，則應(yīng)給予終生替代治療。在隨訪中，根據(jù)血清fT4和TSH水平及時(shí)調(diào)整劑量，并注意監(jiān)測(cè)甲功和體格發(fā)育情況。本病只要正規(guī)治療，預(yù)后良好。如果未能及時(shí)診斷，而在6個(gè)月后才開(kāi)始治療，雖然可以改善發(fā)育情況，但是智力仍會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p害。

甲狀腺激素的生理作用包括產(chǎn)熱、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和組織分化、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起重要作用、影響維生素代謝、對(duì)消化系統(tǒng)的影響以及對(duì)代謝的影響等。在胎兒期和嬰兒期，甲狀腺激素不足會(huì)嚴(yán)重影響腦的發(fā)育、分化和成熟，且不可逆轉(zhuǎn)。因此，甲狀腺功能減退癥又稱「呆小癥」。先天性甲狀腺功能減退癥，是由于甲狀腺激素合成不足，或受體缺陷所致的一種疾病。

甲狀腺功能減退癥表現(xiàn)缺乏特異性，個(gè)體差異很大，早期可以癥狀不明顯，有癥狀者也往往延遲出現(xiàn)。新生兒甲低早期可以表現(xiàn)為大體型、臍疝、過(guò)度成熟、后囟大、沒(méi)活力、嗜睡、安靜、喂養(yǎng)困難、黃疸消退延遲、便秘、頸部皮膚松弛和水腫等表現(xiàn)。甲低新生兒期表現(xiàn)可歸納為：三超：過(guò)期產(chǎn)，巨大兒，生理性黃疸消退延遲；三少：少吃，少哭，少動(dòng)；五低：低溫低，哭聲低，血壓低，反應(yīng)低，肌張力低。如果沒(méi)有得到及時(shí)治療，長(zhǎng)大表現(xiàn)為智力低下、身材矮小、四肢短小、腹部膨隆、大舌頭、臍疝、反應(yīng)遲鈍、大運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后和語(yǔ)言發(fā)育落后等。