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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 胸腺腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展摘要胸腺上皮性腫瘤是一種罕見的前縱隔腫瘤，發(fā)病率較低，目前手術(shù)仍是胸腺腫瘤最主要的治療手段。然而對(duì)于晚期不可切除的胸腺腫瘤來說，非手術(shù)治療是必然選擇。傳統(tǒng)的治療方式包括化療及放療，但療效有限。隨著免疫治療應(yīng)用于臨床，部分研究已開展關(guān)于胸腺腫瘤免疫治療的探索。胸腺腫瘤發(fā)病率較低，目前的免疫治療研究多為小型回顧性分析。本文對(duì)胸腺腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。胸腺上皮性腫瘤(TET)是一種罕見的前縱隔腫瘤，發(fā)病率較低，約0.13/10萬人[1]。根據(jù)WHO分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，目前組織學(xué)分類區(qū)分為胸腺瘤(A型、AB型、B1型、B2型、B3型)和胸腺癌(C型)。與胸腺瘤相比，胸腺癌組織學(xué)行為上明顯表現(xiàn)為惡性，存在顯著的細(xì)胞異型性，不具有器官樣結(jié)構(gòu)，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，5年生存率僅28%~67%[3]。手術(shù)仍是胸腺腫瘤最主要的治療手段，手術(shù)完全切除和腫瘤組織學(xué)是影響預(yù)后的最重要因素。對(duì)于不能手術(shù)切除的患者來說，非手術(shù)治療是必然選擇。胸腺瘤的非手術(shù)治療主要包括放療和化療，近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，免疫治療和靶向治療也逐漸開始探索。近年來隨著免疫治療的發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種惡性腫瘤的療效已得到證實(shí)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要包括程序性死亡因子受體-1(PD-1)、程序性死亡因子受體配體-1(PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(CTLA-4)等。PD-1主要在T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞中表達(dá)，與PD-L1和PD-L2配體結(jié)合，抑制局部抗腫瘤免疫應(yīng)答。阻止PD-1與PD-L1結(jié)合可阻斷這種抑制作用，恢復(fù)部分T細(xì)胞功能，增強(qiáng)局部抗腫瘤作用[4]。由于胸腺腫瘤發(fā)病率較低，目前的免疫治療研究多為小型回顧性分析。本文旨在對(duì)胸腺腫瘤免疫治療的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。PD-L1在胸腺腫瘤中的表達(dá)PD-L1在腫瘤中的表達(dá)被評(píng)估為一種潛在的免疫效果預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，在胸腺腫瘤中表達(dá)豐富。Katsuya等[5]報(bào)道23%的胸腺瘤和70%的胸腺癌PD-L1高表達(dá)，該研究使用抗體為E1L3N。Yokoyama等[6]報(bào)道54%的胸腺瘤和80%的胸腺癌過度表達(dá)PD-L1，該研究使用抗體為EPR1161。Marchevsky等[7]應(yīng)用SP142克隆研究38例胸腺瘤和8例胸腺癌，發(fā)現(xiàn)92%的胸腺瘤和50%的胸腺癌表現(xiàn)出較高的PD-L1表達(dá)。盡管評(píng)估胸腺腫瘤細(xì)胞PD-L1程度的各項(xiàng)研究使用了不同抗體，但均獲得了類似結(jié)果，表明胸腺腫瘤上皮細(xì)胞表現(xiàn)出相對(duì)豐富的PD-L1表達(dá)(表1)。這些結(jié)果支持免疫治療在胸腺腫瘤中的潛在臨床療效，目前該治療方式仍處于臨床試驗(yàn)階段。表1胸腺腫瘤PD-L1的表達(dá)概況PD-L1表達(dá)與胸腺腫瘤預(yù)后關(guān)系PD-L1表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議，目前研究數(shù)據(jù)并不一致。Katsuya等[5]的研究表明胸腺癌比胸腺瘤的PD-L1表達(dá)率更高(從A、AB和B型的23%增至胸腺癌的70%，E1L3N抗體)，但與胸腺腫瘤預(yù)后無相關(guān)性。Weissferdt等[8]也報(bào)道PD-L1表達(dá)與胸腺腫瘤預(yù)后無相關(guān)性。而Padda等[9]認(rèn)為胸腺腫瘤侵襲性越強(qiáng)，PD-L1表達(dá)越高，患者總體生存率越低。與之相反，Arbour等[10]的研究發(fā)現(xiàn)胸腺瘤比胸腺癌的PD-L1表達(dá)率明顯增高(10/12例胸腺瘤表達(dá)陽(yáng)性，4/11例胸腺癌表達(dá)陽(yáng)性，E1L3N抗體)，且PD-L1高表達(dá)與更長(zhǎng)的總生存期相關(guān)。表2胸腺腫瘤的免疫治療不同研究得出不同甚至相反結(jié)論的原因可能在于：(1)目前尚未明確PD-L1表達(dá)是否確實(shí)可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后和生存率，是否可以成為指導(dǎo)免疫治療的生物標(biāo)記物。有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陰性表達(dá)的腫瘤中，部分也對(duì)免疫治療發(fā)生作用。(2)PD-L1是一種可誘導(dǎo)的標(biāo)記物，隨時(shí)間推移可上調(diào)、下調(diào)。其表達(dá)可能在化療或靶向治療后改變，如胸腺腫瘤在蘇尼替尼治療后可出現(xiàn)PD-L1表達(dá)增加[11]。這對(duì)存檔腫瘤樣本是否適合評(píng)估PDL-1狀態(tài)提出了疑問。(3)PD-L1表達(dá)和預(yù)后數(shù)據(jù)受到技術(shù)變量挑戰(zhàn)。即使同一腫瘤類型，使用不同的抗體克隆、染色方案和評(píng)價(jià)方案均會(huì)對(duì)研究產(chǎn)生影響。胸腺腫瘤中免疫治療的臨床研究1．帕博利珠單抗目前研究表明，帕博利珠單抗在胸腺癌治療中有積極作用。美國(guó)一項(xiàng)單臂、單中心、二階段研究[12]納入40例患者，每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗，最長(zhǎng)持續(xù)2年。其中1例(3%)表現(xiàn)為完全緩解，8例(20%)部分緩解，總體反應(yīng)率22.5%(9/40)；21例(53%)病情穩(wěn)定，10例(25%)病情進(jìn)展，共30例(75%)實(shí)現(xiàn)了疾病控制(病情緩解+病情穩(wěn)定)。9例完全或部分反應(yīng)患者的中位反應(yīng)時(shí)間為22.4個(gè)月(95%CI：12.3~34.7)，21例病情穩(wěn)定患者的中位持續(xù)時(shí)間為6.8個(gè)月(95%CI：1.8~11.7)。該研究中，中位無進(jìn)展生存期4.2個(gè)月(95%CI：2.9~10.3)，中位總生存期24.9個(gè)月(95%CI：15.5~未達(dá)到)。該研究共錄入37例腫瘤標(biāo)本的PD-L1免疫組化數(shù)據(jù)(22C3抗體)。PD-L1表達(dá)超過50%的患者中，6例部分或完全反應(yīng)，5例疾病進(jìn)展，1例死亡。PD-L1表達(dá)小于50%的患者中，23例疾病進(jìn)展，14例死亡。PD-L1高表達(dá)患者比低或無表達(dá)的中位生存期更長(zhǎng)(24個(gè)月對(duì)2.9個(gè)月)。高表達(dá)患者的總生存率也比低或無表達(dá)患者更長(zhǎng)。該研究在36例樣本中成功進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，觀察到130個(gè)體細(xì)胞突變，每例體細(xì)胞突變中位數(shù)3個(gè)；4例未發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變。最常見突變類型是錯(cuò)義突變[80個(gè)，62%(80/130)]，其中51個(gè)(64%，51/80)被確定為有害突變。最常見突變基因是TP53[13例，36%(13/36)]。然而，研究發(fā)現(xiàn)突變基因與免疫治療的療效及副作用無相關(guān)性。韓國(guó)一項(xiàng)單臂、單中心、二期研究[13]納入33例患者，其中胸腺癌26例，胸腺瘤7例。每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗，最長(zhǎng)持續(xù)2年。7例胸腺瘤中，2例部分緩解，5例病情穩(wěn)定，總體反應(yīng)率28.6%(95%CI：8.2%~64.1%)，疾病控制率100%(95%CI：64.6%~100%)。26例胸腺癌中，5例部分緩解，14例病情穩(wěn)定，總體反應(yīng)率19.2%(95%CI：8.5%~37.9%)，疾病控制率73.1%(95%CI:?53.9%~86.3%)。胸腺瘤和胸腺癌的中位無進(jìn)展生存期均為6.1個(gè)月(95%CI：4.3~7.9對(duì)95%?CI：5.1~7.1)，胸腺癌中位總生存期14.5個(gè)月，胸腺瘤中位總生存期仍未達(dá)到。該研究共計(jì)入24例患者腫瘤標(biāo)本的PD-L1免疫組化數(shù)據(jù)(22C3抗體)，其中14例(58.3%)PD-L1高表達(dá)(5例有部分或完全反應(yīng))，10例PD-L1表達(dá)較低或無表達(dá)(均無病情緩解)。這和上述美國(guó)研究結(jié)論一致，胸腺瘤PD-L1表達(dá)率越高，臨床緩解率越高。該研究的免疫組化結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)與PD-L1mRNA表達(dá)有較強(qiáng)相關(guān)性。與無應(yīng)答者相比，4例有應(yīng)答者的腫瘤上均有較高PD-L1mRNA表達(dá)。研究未發(fā)現(xiàn)與mRNA表達(dá)相關(guān)的基因差異表達(dá)。2．納武利尤單抗2018年，日本一項(xiàng)關(guān)于不可切除或復(fù)發(fā)性胸腺癌的單臂、多中心Ⅱ期研究[14]納入15例患者，每2周靜脈注射3mg/kg納武利尤單抗。未觀察到完全或部分緩解結(jié)果，11例(73.3%)病情穩(wěn)定，4例病情進(jìn)展，中位無進(jìn)展生存期3.8個(gè)月(95%CI：1.9~7.0)。因未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，該研究提前終止。目前尚無充分證據(jù)解釋帕博利珠單抗和納武利尤單抗在胸腺腫瘤臨床研究中的明顯差異。該研究未檢測(cè)患者PD-L1表達(dá)情況，其表達(dá)率是否是納武利尤單抗療效的重要影響因素尚未可知。3．阿維魯單抗阿維魯單抗是一種全人類抗PD-L1IgG1單克隆抗體。2019年一項(xiàng)阿維魯單抗治療胸腺腫瘤研究[15]納入8例患者(胸腺瘤7例，胸腺癌1例)，每2周靜脈注射10~20mg/kg阿維魯單抗。其中，3例胸腺瘤患者接受了20mg/kg劑量治療，1例表現(xiàn)為確定的部分緩解，1例表現(xiàn)為未確定的部分緩解，1例病情穩(wěn)定。另外的3例胸腺瘤患者和1例胸腺癌患者接受了10mg/kg劑量治療，胸腺癌患者病情穩(wěn)定；胸腺瘤患者中1例表現(xiàn)為確定的部分緩解，1例表現(xiàn)為未確定的部分緩解，1例病情穩(wěn)定。盡管入組時(shí)已排除自身免疫性疾病及使用免疫抑制劑的患者，仍有5例(62.5%)患者應(yīng)用阿維魯單抗后出現(xiàn)嚴(yán)重(3或4級(jí))免疫相關(guān)不良事件，包括自身免疫性皮肌炎/肌炎和呼吸肌功能不全。研究提前終止。該研究還報(bào)道了胸腺腫瘤免疫治療前后的分子生物學(xué)分析。研究檢測(cè)了54例胸腺腫瘤標(biāo)本的PD-L1免疫組化數(shù)據(jù)，其中胸腺瘤19例，胸腺癌35例。胸腺瘤患者中，16例(84%，16/19)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，3例PD-L1表達(dá)陰性。胸腺癌患者中，31例(89%，31/35)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，其中17例(49%，17/35)低陽(yáng)性表達(dá)，14例(40%，14/35)高陽(yáng)性表達(dá)；4例(11%，4/35)未檢測(cè)到表達(dá)。研究對(duì)入組患者治療前、后的組織樣本進(jìn)行PD-L1免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療前、后的腫瘤組織樣本(共2例)中均有分散的PD-L1陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，對(duì)照組正常胸腺組織也有類似發(fā)現(xiàn)。對(duì)2例胸腺腫瘤組織治療前、后的腫瘤內(nèi)免疫浸潤(rùn)分析發(fā)現(xiàn)，治療前2例均有未成熟T細(xì)胞，表達(dá)TdT、CD1a/CD5、CD4/CD8。治療后1例有成熟的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞，未發(fā)現(xiàn)Tdt和CD1a，該患者為可證實(shí)的部分緩解；另1例治療后仍有表達(dá)TdT、CD1a/CD5、CD4/CD8的未成熟T細(xì)胞，該患者病情穩(wěn)定。該研究樣本量太少，未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。該研究對(duì)8例患者的外周血免疫細(xì)胞亞群進(jìn)行了分析。通過外周血單個(gè)核細(xì)胞分離檢測(cè)技術(shù)，共完成治療前、后123個(gè)免疫細(xì)胞亞群檢測(cè)。與無應(yīng)答者相比，部分緩解患者的腫瘤組織樣本中，治療前有更高的淋巴細(xì)胞數(shù)和更低的B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(cDCs)和NK細(xì)胞數(shù)，而且T細(xì)胞抗原受體(TCR)多樣性更高?？偨Y(jié)與展望因胸腺腫瘤罕見，大的隨機(jī)性研究完成困難，目前均為小樣本研究。根據(jù)NCCN指南[16]，含鉑雙藥化療方案是轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)或復(fù)發(fā)性疾病的主要治療方法。一線化療失敗后，免疫治療是一個(gè)可以考慮的選擇，帕博利珠單抗已被NCCN指南作為二線治療推薦。未來需進(jìn)一步探尋免疫治療作用機(jī)制，闡明PD-1/PD-L1在胸腺腫瘤中的意義，減少免疫相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，發(fā)現(xiàn)新的研究方向。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/JMTUAHBDDVcWyjDy9nxagQ2024年07月22日
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李鑒主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 胸外科 靶向治療近年來，一些研究報(bào)道了胸腺瘤中的分子轉(zhuǎn)變，提示也許可以在有選擇的患者中應(yīng)用靶向治療。生物靶向治療以其針對(duì)性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢(shì)，逐漸應(yīng)用于晚期胸腺腫瘤的治療，并使部分患者臨床獲益。與胸腺瘤相關(guān)的基因有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）、Kit、K-ras、Bcl-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）和腫瘤侵襲因子等，為靶向治療提供了分子基礎(chǔ)。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)KIT基因在60%～88%的胸腺癌組織中高表達(dá)，而在胸腺瘤組織中表達(dá)率僅為0～23%。c-kit屬于生長(zhǎng)因子受體類原癌基因，具有酪氨酸激酶活性。在胸腺癌中c-kit過度表達(dá)較常見，但在胸腺瘤中較少見。有研究顯示20名胸腺瘤及15名胸腺癌患者經(jīng)免疫組化檢測(cè)，其中5%（1/20）胸腺瘤患者c-kit陽(yáng)性，73%（11/15）胸腺癌患者c-kit陽(yáng)性。伊馬替尼是一種口服靶向抑制c-kit等的多激酶抑制劑。Salter等報(bào)告了一項(xiàng)伊馬替尼治療c-kit或PDGFＲ表達(dá)陽(yáng)性胸腺癌患者的前瞻性臨床研究結(jié)果，共入組11例患者，無有效病例，3例(27%)SD，中位疾病穩(wěn)定時(shí)間為6個(gè)月。Giaccone等報(bào)告了伊馬替尼治療2例B3型胸腺瘤和5例胸腺癌的臨床試驗(yàn)，無有效病例，2例(29%)SD，5例PD。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為2個(gè)月，中位生存時(shí)間為4個(gè)月。目前，多項(xiàng)研究證實(shí)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）過度表達(dá)在胸腺瘤和胸腺癌中很常見，但EGFR突變很少見。而在胸腺瘤患者中EGFR的表達(dá)高于胸腺癌患者。EGFR靶向藥物的療效往往與EGFR基因突變關(guān)系更為密切。由于胸腺腫瘤中EGFＲ突變的發(fā)生率很低，故而EGFＲ分子靶向藥物(吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗等)在胸腺瘤中療效不佳。Kurup等報(bào)道了吉非替尼治療26例患者（19例胸腺瘤，7例胸腺癌）的II期臨床研究，PR1例，SD15例，無完全緩解患者。中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月（1個(gè)月-17個(gè)月）。Palmieri等報(bào)道2例EGFＲ高表達(dá)的胸腺瘤患者應(yīng)用西妥昔單抗治療后近期療效達(dá)PR;Farina等報(bào)道1例EGFR高表達(dá)的B2型胸腺瘤患者應(yīng)用西妥昔單抗治療6個(gè)月，近期療效為PR。組蛋白去乙?；?histonedeacetylase，HDAC)參與組蛋白的翻譯后修飾，從而影響DNA的包裝和染色質(zhì)重塑。HDAC抑制劑通過改變基因表達(dá)模式，導(dǎo)致細(xì)胞分化、生長(zhǎng)停滯，和/或腫瘤細(xì)胞凋亡。有報(bào)道HDAC抑制劑Belinostat在治療轉(zhuǎn)移性胸腺瘤患者中有效。II期臨床研究顯示，在21例可評(píng)價(jià)療效的患者中，2例PＲ(均為胸腺瘤)，13例SD，6例PD。目前正在進(jìn)行Belinostat聯(lián)合化療治療晚期或復(fù)發(fā)的胸腺瘤的臨床研究。生長(zhǎng)抑素（somatostatin,SST）受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，在很多腫瘤中表達(dá)，包括胸腺上皮腫瘤。奧曲肽是一種八肽生長(zhǎng)抑素類似物，對(duì)選擇性的SST亞型受體（SST2）有高親和力，可能通過阻斷胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-likegrowthfactor1,IGF-1）或抑制VEGF，發(fā)揮在胸腺上皮細(xì)胞中的體外抑制作用。東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）進(jìn)行的一項(xiàng)奧曲肽（或者聯(lián)合潑尼松）治療晚期、無法切除、奧曲肽顯像陽(yáng)性的胸腺腫瘤患者的II期研究顯示奧曲肽與潑尼松聯(lián)合可作為治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期胸腺瘤的新方法。38名患者接受奧曲肽0.5mg皮下注射，每日三次，2月后如病情進(jìn)展則退出治療組，如治療有效則繼續(xù)奧曲肽單藥治療，如病情穩(wěn)定則行奧曲肽聯(lián)合強(qiáng)的松0.6mg/kg口服，每日一次治療。接受奧曲肽單藥治療的38名患者中4例部分緩解(PR)占10.5%。其中21人行奧曲肽與潑尼松聯(lián)合治療，2例達(dá)完全緩解(CR)，6例部分緩解（38%）。全組總的有效率為31.6%（12/38）。聯(lián)合治療組的患者無進(jìn)展生存期(progression-freesurvival，PFS)較好，患者獲得了更好的生活質(zhì)量和更長(zhǎng)的生存期。胸腺癌與胸腺瘤患者中IGF-1受體（IGF-1receptor,IGF-1R）有較高表達(dá)水平，Cixutumumab是一種人源化的抗體，通過高親和性地結(jié)合于IGF-1Ｒ阻斷受體及有效介導(dǎo)受體內(nèi)化和降解，抑制受體活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。Rajan等報(bào)道了Cixutumumab治療49例胸腺上皮腫瘤（37例胸腺瘤，12例胸腺癌）的II期臨床研究結(jié)果：37例胸腺瘤患者中5例PR，28例SD，4例PD。12例胸腺癌患者中無PR，5例SD，7例PD。胸腺癌患者血清中可檢測(cè)到高濃度的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-Fibroblastgrowthfactor,b-FGF)。據(jù)報(bào)道，80%的胸腺癌中發(fā)現(xiàn)KIT過表達(dá)，10%的這類病例攜帶編碼該受體的基因突變型。胸腺上皮細(xì)胞可見PDGF和PDGFRα的過表達(dá)。有研究曾經(jīng)提示，以VEGF、KIT和PDGF為治療靶點(diǎn)的藥物可能對(duì)胸腺上皮癌有療效。Strobel等報(bào)道了舒尼替尼治療4例胸腺癌患者，其中3例有效。有記錄顯示胸腺上皮腫瘤患者出現(xiàn)一定程度的免疫功能障礙，免疫監(jiān)視異?？赡軐?dǎo)致腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展。據(jù)報(bào)道，舒尼替尼可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞從而提高T細(xì)胞功能，并且逆轉(zhuǎn)免疫抑制作用。Thomas等進(jìn)行了舒尼替尼治療胸腺上皮腫瘤的II期臨床試驗(yàn)，旨在探討舒尼替尼對(duì)于接受過至少一種鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的胸腺上皮腫瘤患者的療效。這項(xiàng)試驗(yàn)開展于2012年5月15日－2013年10月2日期間，入選患者既往接受過至少一種含鉑類方案的藥物化療后疾病進(jìn)展，患者每日一次口服50mg舒尼替尼，6周為一周期（即治療4周停藥2周），服藥直到腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。該研究共入組41例患者，其中胸腺癌25例，胸腺瘤16例。1例胸腺癌入組后經(jīng)確認(rèn)未符合入選標(biāo)準(zhǔn)，故沒有按方案進(jìn)行治療。1例接受治療的患者由于死亡而未能評(píng)價(jià)。試驗(yàn)的中位隨訪期為17個(gè)月。23例能夠進(jìn)行評(píng)估的胸腺癌中，6例部分緩解，15例疾病穩(wěn)定，2例進(jìn)展。16例胸腺瘤中，1例部分緩解，12例疾病穩(wěn)定，3例進(jìn)展。常見的Ⅲ、Ⅳ度治療相關(guān)毒副反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少癥（8例）、乏力（8例）和口腔粘膜炎（8例）。5例患者出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降，其中3例為Ⅲ度毒副反應(yīng)。治療期間死亡患者3例，其中1例患者死于心臟驟停，可能與治療相關(guān)。研究認(rèn)為，舒尼替尼在胸腺癌治療中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，需要進(jìn)一步研究以確定可能的有關(guān)生物標(biāo)志物。該研究系首個(gè)靶向治療對(duì)復(fù)治胸腺癌患者能夠產(chǎn)生持久肯定療效的臨床試驗(yàn)。在胸腺癌患者中的客觀緩解率達(dá)到26％，中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.4個(gè)月，由于本研究大多數(shù)胸腺癌患者之前接受了多線治療，其中58%的患者治療無效，因此本研究的結(jié)果意義深遠(yuǎn)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，p53在胸腺癌中的表達(dá)高于胸腺瘤，并且p53的高表達(dá)與晚期及不可切除兩因素相關(guān)。90％的混合型和淋巴細(xì)胞型胸腺瘤為CD20陽(yáng)性，因此采用美羅華(Rituximab)治療胸腺瘤也將是令醫(yī)生感興趣的課題。此外，原肌球蛋白受體激酶（tropomyosinreceptorkinase,Trk），細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependentkinase,CDK）A抑制劑和類固醇受體輔活化子（steroidreceptorcoactivator,Src）抑制劑等用于治療難治性胸腺瘤或胸腺癌患者的研究也已開展。小結(jié)目前胸腺腫瘤的發(fā)病原因尚不清楚，手術(shù)完整切除是其最主要的治療方式，在復(fù)發(fā)和局部晚期無法手術(shù)切除的患者中，放療、化療和分子靶向治療發(fā)揮著重要的作用。由于胸腺惡性腫瘤發(fā)病率低，其化學(xué)治療至今尚無大宗報(bào)告，從目前研究顯示胸腺腫瘤的化療指征是：手術(shù)不能完全切除的侵襲性患者，Ⅲ、Ⅳ期或術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者。有效的化療方案有CAP、PE、C0AP、PACE等。對(duì)術(shù)前腫瘤太大而難以手術(shù)切除者術(shù)前化療可能有利于手術(shù)完整切除。對(duì)于化療后復(fù)發(fā)的患者可考慮其它方案再次化療，仍有望緩解。隨著對(duì)胸腺腫瘤分子生物學(xué)研究的日益深入，分子靶向藥物在胸腺腫瘤的個(gè)體化治療中有著廣闊的研究前景。今后在提高胸腺腫瘤化療以及靶向治療療效、探索一些新的治療方式、以及準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腫瘤的惡性程度等方面仍需進(jìn)一步的研究?；?免疫治療（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）PD-1/PD-L1單抗臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于鉑類化療后進(jìn)展的胸腺癌患者，PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab）可取得約20%–22%的客觀緩解率，一些患者病情長(zhǎng)期控制。有報(bào)道40例難治性胸腺癌患者使用帕博利珠單抗，緩解率22.5%，其中1例完全緩解。同時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他腫瘤。特別是胸腺瘤患者，因胸腺本身參與免疫耐受，免疫治療可引發(fā)嚴(yán)重自身免疫攻擊。報(bào)道顯示，帕博利珠單抗治療胸腺瘤的患者中，超過70%出現(xiàn)3-4級(jí)免疫副作用（如肌炎、心肌炎、重癥肌無力危象等），需大劑量激素干預(yù)；即便是胸腺癌患者，約15%也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重irAE。因此，免疫治療主要考慮用于晚期胸腺癌患者且需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)副作用，不作為胸腺瘤的一線常規(guī)療法。免疫治療與靶向藥物聯(lián)合2022年的CAVEATT試驗(yàn)報(bào)告了Avelumab（PD-L1抗體）聯(lián)合Axitinib（血管生成抑制劑）用于經(jīng)過一線治療后進(jìn)展的胸腺癌，結(jié)果顯示客觀緩解率34%，中位PFS約8個(gè)月。然而，這一組合也觀察到較高比例的多發(fā)肌炎等免疫不良反應(yīng)。目前Avelumab+Axitinib已被NCCN指南列為胸腺癌后線可考慮方案。針對(duì)胸腺瘤，由于免疫毒性問題，尚無批準(zhǔn)的免疫治療方案，只有在嚴(yán)格選擇和臨床試驗(yàn)中嘗試。實(shí)際應(yīng)用中，可先檢測(cè)腫瘤PD-L1表達(dá)水平（胸腺癌和B3型胸腺瘤常高度表達(dá)）以輔助決策，但仍無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。在使用免疫治療時(shí)，應(yīng)事先告知患者潛在的高風(fēng)險(xiǎn)，并在治療早期密切留意肌無力癥狀、肌肉酶、心肌酶等指標(biāo)的變化。免疫治療新突破，胸腺上皮腫瘤療效喜人在胸腺腫瘤的所有類型中,胸腺上皮腫瘤（TETs）雖然比較罕見，但是在前縱隔腫瘤中，它卻是最常見的類型[1]。目前，腫瘤病灶完整的手術(shù)切除是胸腺上皮腫瘤唯一的治療選擇，但是，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人來說，化療往往是唯一的治療方法[2]。目前，鉑基化療被認(rèn)為是治療胸腺上皮瘤最為有效的一線化療方案[3]，但是對(duì)于那些化療無效的病人來說，可供選擇的治療方案卻少之又少。前期已經(jīng)有研究證明，胸腺上皮腫瘤[4]中PD-L1的表達(dá)率高達(dá)70%，雖然PD-L1的表達(dá)與PD-1治療效果之間的關(guān)系并不明確，但是這卻給化療無效的患者帶來了新的希望。近日，JinhyunCho等人在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上公布了他們利用帕博利珠單抗（Pembrolizumab，K藥）治療胸腺上皮腫瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[5]，勢(shì)必將會(huì)為此類病人的治療提供新的選項(xiàng)?；厩闆r參與試驗(yàn)的病人為傳統(tǒng)鉑基化療失敗的胸腺上皮腫瘤患者，ECOG評(píng)分≤2分，帕博利珠單抗的治療方案按照每3周200mg進(jìn)行，直到病人出現(xiàn)病情進(jìn)展、死亡、無法接受的毒副作用或病人自行退出。每3周對(duì)病人進(jìn)行一次全面的體檢，每9周通過CT和MRI評(píng)估病人的治療效果。整個(gè)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)事件為總體有效率（ORR），次要終點(diǎn)事件為無進(jìn)展生存期（PFS）、總體生存率（OS）、療效持續(xù)時(shí)間（DOR）、生物標(biāo)志物和治療安全性。治療結(jié)果共有33名患者（胸腺瘤7人，胸腺癌26人）參與了本次研究，平均年齡57歲，16人（48.5%）為ⅣA期，17人（51.5）為ⅣB期。19人（57.3%）之前接受過至少兩線的化療，10人（30.3%）至少接受過3線以上的化療。所有病人均接受了至少一個(gè)療程的帕博利珠單抗治療，平均隨訪時(shí)間14.9個(gè)月，在7名胸腺瘤病人中，有5人病情得到了穩(wěn)定控制，2人獲得了局部療效，總體有效率為28.6%，疾病控制率為100%！在26名胸腺癌病人中，5人獲得了局部療效，14人病情得到了穩(wěn)定控制，總體有效率為19.2%，疾病控制率為73.1%，這26名病人的平均療效持續(xù)時(shí)間達(dá)到了9.7個(gè)月。在腫瘤體積改變方面，7名胸腺瘤病人中共有5人的腫瘤體積出現(xiàn)了縮小，縮小率高達(dá)71.4%，在26名胸腺癌病人中，這個(gè)數(shù)據(jù)為46.2%（12人）。在所有參與試驗(yàn)的患者中，平均無進(jìn)展生存期為6.1個(gè)月，平均總體生存期也達(dá)到了14.5個(gè)月。直到試驗(yàn)結(jié)束，仍有1名胸腺瘤病人和5名胸腺癌病人仍在接受帕博利珠單抗的治療。1530163511765538.png不良反應(yīng)在所有病人中，最常見的不良事件是呼吸困難（11；33.3%），胸壁疼痛（10；30.3%），厭食（7；21.2%），疲勞（7；21.2%），和咳嗽（6；18.1%）。在胸腺瘤患者中，有5人（71.4%）出現(xiàn)了3級(jí)以上不良反應(yīng)，包括了心肌炎（3；42.9%），肝炎（2；28.6%），甲狀腺炎（1；14.3%），結(jié)腸炎（1；14.3%），結(jié)膜炎（1；14.3%），和腎炎（1；14.3%）；在胸腺癌患者中，有4人（15.4%）出現(xiàn)了3級(jí)以上不良反應(yīng)，包括肝炎（2；7.7%），重癥肌無力（2；7.7%）和亞急性肌陣攣（1；3.8%）。PD-L1分析研究人員還分析了24名病人的PD-L1表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)14人（58.3%）呈現(xiàn)PD-L1高表達(dá)狀態(tài)（>50%），而在這14人中，共有5人（35.7%）獲得了局部療效。在那些PD-L1表達(dá)不明顯的病人中，沒有人通過帕博利珠單抗治療獲得局部療效。1530163533484964.png本次Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)那些化療后復(fù)發(fā)的胸腺上皮腫瘤患者來說可謂是雪中送炭，胸腺瘤28.6%和胸腺癌19.2%的總體生存率完全說明了K藥在治療這類病人方面的無限潛力。同時(shí)，研究人員對(duì)病人PD-L1表達(dá)的分析也顯示，在胸腺上皮腫瘤中，PD-L1的表達(dá)情況可能與治療效果有著一定的關(guān)系。雖然不良反應(yīng)的發(fā)生率還比較高，但是相信進(jìn)一步的研究將更有力的推動(dòng)PD-1在胸腺腫瘤中的應(yīng)用。2020年12月09日2268
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丁建勇主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 胸外科 胸腺上皮來源惡性腫瘤免疫治療的探索與挑戰(zhàn)（最新綜述解讀）研究背景1） 與其他實(shí)體腫瘤開展免疫治療不一樣的是，胸腺上皮來源的惡性腫瘤中，大約近三分一直的胸腺瘤患者合并有自身免疫性疾病，而這里面最多的是重癥肌無力，還有就是純紅再障等更少見的情況。2） 理解胸腺上皮來源腫瘤合并的自身免疫性疾病，首先要有一個(gè)概念。自身免疫性疾病與伴癌綜合癥是不一樣的。不僅僅是概念不一樣，其病理生理以及臨床處理完全不一樣。自身免疫性疾病是胸腺正常功能的失調(diào)，因?yàn)樾叵儇?fù)責(zé)中樞性的對(duì)自身組織的免疫耐受，通過對(duì)胸腺內(nèi)不成熟的T細(xì)胞的陰性和陽(yáng)性選擇。也就是說該耐受的沒有耐受，產(chǎn)生了自身抗體。與之相反，伴癌綜合癥往往來自于腫瘤細(xì)胞釋放的激素/細(xì)胞因子或者多肽，導(dǎo)致代謝異常。或者因?yàn)槟[瘤的新生抗原激發(fā)出來的自身抗體。往往在腫瘤切除術(shù)后會(huì)消失。常見的一個(gè)現(xiàn)象是Lambert-Eaton綜合癥，它是由針對(duì)突觸前膜的鈣離子同道的自身抗體所導(dǎo)致的肌無力。這個(gè)也是為什么臨床上有胸腺癌的病人合并有“肌無力”。3） PD-L1的表達(dá)在90%的正常胸腺上皮中都有被觀察到。在胸腺瘤與胸腺癌中，PD-L1的表達(dá)也是很高的。一些基礎(chǔ)研究也表明，腫瘤惡性程度的高低與PD-L1的表達(dá)水平密切相關(guān)。因此在胸腺瘤與胸腺癌的病人中應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)PD-1與PD-L1有了理論上的爭(zhēng)議，理由如下：a 正常胸腺上皮表達(dá)PD1和PD-L1 ； b 幾乎所有的研究標(biāo)本來自于早期手術(shù)切除的胸腺瘤，而非轉(zhuǎn)移性或者晚期的胸腺腫瘤，而后者是免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要的潛在對(duì)象； c 胸腺瘤周圍的大量的成熟與非成熟的T細(xì)胞更多的是一種結(jié)構(gòu)性東西，并非抗腫瘤反應(yīng)； d 化療，放療或者靶向治療等等有著潛在的免疫調(diào)節(jié)作用，影響PD-L1的表達(dá)研究現(xiàn)狀 臨床上20-30%的胸腺瘤和70-80%的胸腺癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)就是一個(gè)不可切除的，復(fù)發(fā)的或者轉(zhuǎn)移性疾病。對(duì)這樣的病人，臨床上主要的治療選擇是細(xì)胞毒藥物的復(fù)合以及某些靶向藥物比如sunitinib，有效率與生存率都是很有限的。由于其它實(shí)體腫瘤的治療經(jīng)驗(yàn)，特別是在鱗癌方面的，PD-L1抑制劑在晚期或者轉(zhuǎn)移性胸腺上皮惡性腫瘤，特別是胸腺惡性腫瘤。這方面有一些有限的個(gè)例研究，也有4項(xiàng)臨床研究考察PD/PD-L1的抑制劑在進(jìn)展期胸腺上皮惡性腫瘤的有效性與安全性。臨床研究 第一項(xiàng)臨床研究，2期臨床研究，pembrolizumab（PD1抑制劑）用于40例胸腺癌病人。Pembrolizumab給藥劑量時(shí)200mg每3周。在40個(gè)病人中，6個(gè)病人發(fā)生了嚴(yán)重的自身免疫性疾病：2例多發(fā)肌炎和心肌炎。1例胰腺炎，肝炎和1型糖尿病。這項(xiàng)研究表明有效率是23%，有1例完全緩解的病人，有8例病人部分緩解。21例病人病情無進(jìn)展。無疾病進(jìn)展時(shí)間和生存時(shí)間分別為4.2和24.9個(gè)月。PD-L1高表達(dá)的病例中，6/10例有效；而低表達(dá)的病例3/27例有效。 第二項(xiàng)臨床研究來自韓國(guó)，研究設(shè)計(jì)類似。入組的病人26個(gè)為胸腺癌，7個(gè)胸腺瘤。結(jié)果是胸腺瘤病人中2例部分有效，5例疾病無進(jìn)展；中位的PFS時(shí)間為6.1個(gè)月；7個(gè)胸腺瘤病人中有5個(gè)病人，26個(gè)胸腺癌病人中有4個(gè)病人發(fā)生了嚴(yán)重的副作用，這里指的是3級(jí)以上的副作用。高表達(dá)的PD-L1的表達(dá)是有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 另外一項(xiàng)2期臨床研究，是日本學(xué)者用nivolumab來做胸腺癌病人的。第一期有15例病人入選，但沒有看到一例有效。因此研究得以總結(jié)，在其它研究中，入組的病人往往都接受過多線治療。只有2例病人有嚴(yán)重副作用，具體機(jī)制不清楚。 第4項(xiàng)臨床研究是1期的，使用的藥物是avelumab，一個(gè)完全人源的PD-L1的抑制劑。這項(xiàng)研究納入的8個(gè)病人，1個(gè)是胸腺癌，另外7個(gè)是胸腺瘤。2例胸腺瘤病人有部分緩解。而且有意思的3個(gè)病人在第一次給藥有就有反應(yīng)。5例病人有治療相關(guān)的嚴(yán)重副反應(yīng)，導(dǎo)致用藥被叫停。2020年02月16日5699
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