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郭強(qiáng)主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 風(fēng)濕病科 中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）是一種慢性炎癥性風(fēng)濕性肌肉骨骼疾病，好發(fā)于中軸骨骼。長期以來，如果患者對非甾體抗炎藥（NSAID）無效，唯一的替代選擇是腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi），近年來，axSpA的藥理選擇范圍顯著擴(kuò)大。目前，TNFi以及白細(xì)胞介素17抑制劑（IL-17i）和Janus激酶抑制劑（JAKi）的可用性為患有這種疾病的人提供了更多的治療選擇和希望。不同治療方案的數(shù)據(jù)主要來自安慰劑對照試驗，迄今為止沒有在axSpA中進(jìn)行過相關(guān)的頭對頭研究，因此，在常規(guī)臨床實踐中，整個患者管理過程，需要在不同藥物之間做出選擇?；趥€人需求并得到可用科學(xué)證據(jù)支持的個性化護(hù)理方法是至關(guān)重要。現(xiàn)有的建議傾向于對有效性數(shù)據(jù)和觀察性研究安全性數(shù)據(jù)的偏好，因為這些數(shù)據(jù)更好地反映了現(xiàn)實生活中的人群和臨床實踐。2022年10月21日，ASAS-EULAR管理axSpA的建議是在2016版的基礎(chǔ)上，基于現(xiàn)有的兩項系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述[2,3]對中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）的非藥物和藥物治療管理建議作了進(jìn)一步更新，該管理內(nèi)容就個性化醫(yī)療達(dá)成了5項總體原則和15項建議，并得到所有作者、ASAS執(zhí)委會和EULAR理事會的批準(zhǔn)。A.axSpA主要在于肌肉骨骼和肌肉骨骼外表現(xiàn)通常會對患者的生活產(chǎn)生重要影響，風(fēng)濕病醫(yī)生作為該疾病的專家，應(yīng)重視協(xié)調(diào)多學(xué)科管理。B.治療axSpA患者的主要目標(biāo)是：通過控制癥狀和炎癥、預(yù)防進(jìn)行性結(jié)構(gòu)損傷以及保持/正常化功能和社會參與，最大限度地提高與健康相關(guān)的長期生活質(zhì)量。C.axSpA患者的最佳管理需要結(jié)合非藥物和藥物治療方式。D.axSpA治療應(yīng)以最佳的護(hù)理為目標(biāo)，且必須基于患者和醫(yī)生的共同決策。E.axSpA的治療對個人、醫(yī)療和社會成本都很高，醫(yī)生在其管理中應(yīng)考慮這些因素。新版axSpA管理指南的5項總體原則與2016版相同，是基于2016版指南給出的13條建議，保留其中8條（＃2、3、6、7、8、13、14、15），對其中3條（＃1、4、5）進(jìn)行了編輯術(shù)語方面的修改，更新了其余2條（＃9、12），并新增2條建議（＃10、11），具體如下：1.axSpA患者治療應(yīng)根據(jù)疾病的當(dāng)前體征和癥狀（軸向、外周型、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)）以及包括合并癥和社會心理因素在內(nèi)的患者特征進(jìn)行個體化治療。2.axSpA患者的疾病監(jiān)測應(yīng)包括患者臨床報告結(jié)局、臨床發(fā)現(xiàn)、實驗室和影像學(xué)檢查，所有這些都使用適當(dāng)?shù)膬x器并與臨床表現(xiàn)相關(guān)，監(jiān)測頻率應(yīng)根據(jù)癥狀、嚴(yán)重程度和治療情況因人而異。3.治療應(yīng)根據(jù)預(yù)定的治療目標(biāo)為指導(dǎo)。4.應(yīng)對患者進(jìn)行有關(guān)axSpA的教育，并鼓勵患者定期鍛煉和戒煙，應(yīng)考慮物理治療。5.患有疼痛和僵硬的患者應(yīng)使用非甾體抗炎藥作為一線藥物治療，直至達(dá)到最大劑量，同時考慮風(fēng)險和益處。對于對非甾體抗炎藥反應(yīng)良好的患者，如果需要控制癥狀，最好連續(xù)使用。6.在先前推薦的治療失敗、禁忌和/或耐受性差后，可能會考慮使用鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛和阿片類藥物）來治療殘余疼痛。7.可考慮在肌肉骨骼炎癥部位局部注射糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。中軸型疾病患者不應(yīng)長期接受系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療。8.純中軸性疾病患者通常不應(yīng)接受csDMARDs治療；外周關(guān)節(jié)炎患者可考慮使用柳氮磺胺吡啶。9.盡管使用了常規(guī)治療，仍持續(xù)性疾病活動度高的患者，應(yīng)考慮使用TNFi、IL-17i或JAKi；目前的做法是從TNF-α抑制劑或IL-17抑制劑開始（1a/A）。10.有復(fù)發(fā)性葡萄膜炎或活動性炎癥性腸?。↖BD）病史的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮TNFi（2b/B）；對于患有嚴(yán)重銀屑病的患者，IL-17i可能是首選（1a/B）。11.對治療無反應(yīng)應(yīng)促使重新評估診斷并考慮合并癥的存在。12.第一種bDMARDs或tsDMARDs治療失敗后，可換用另一種bDMARDs（TNFi或IL-17i）或JAKi：TNFi失敗后換用另一種TNFi（2b/B）、TNFi失敗后換用IL-17抑制劑（1b/A）。（見圖1）13.如果患者處于持續(xù)緩解狀態(tài)，則可以考慮逐漸減量bDMARD。14.對于有難治性疼痛或有致殘性和結(jié)構(gòu)性損傷影像學(xué)證據(jù)的患者，無論年齡大小，應(yīng)考慮全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；對于有嚴(yán)重致殘畸形的患者，可以考慮在專業(yè)中心進(jìn)行脊柱矯正截骨術(shù)。15.如果疾病過程中發(fā)生重大變化，如脊柱骨折，應(yīng)考慮炎癥以外的其他原因，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u估，包括影像學(xué)檢查。綜上所述，前5項建議側(cè)重于治療目標(biāo)和監(jiān)測、非藥物管理和非甾體抗炎藥(NSAIDs)作為首選藥物治療；建議6-8涉及鎮(zhèn)痛藥，不鼓勵長期使用糖皮質(zhì)激素和常規(guī)合成疾病緩解抗風(fēng)濕藥(DMARD)治療單純的中軸受累；建議9描述了生物DMARDs（bDMARDs，即TNFi）的適應(yīng)癥，IL-17i和靶向合成DMARD（tsDMARD，即Janus激酶抑制劑）用于強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動評分≥2.1且≥2種NSAID失敗且C反應(yīng)蛋白升高、MRI炎癥的患者骶髂關(guān)節(jié)或放射學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎，目前的做法是啟動TNFi或IL-17i；建議10針對肌肉骨骼外表現(xiàn)，首選TNF單克隆抗體治療復(fù)發(fā)性葡萄膜炎或炎癥性腸病，IL-17i治療明顯的銀屑病；建議11提出治療失敗應(yīng)促使重新評估診斷并考慮合并癥的存在；建議12強(qiáng)調(diào)如果確認(rèn)活動性的axSpA治療失敗，建議切換到另一個b/tsDMARD；建議13提示對于持續(xù)緩解患者逐漸減量，而不是立即停用bDMARD。最后的建議（＃14、15）涉及手術(shù)和脊柱骨折患者方案。2022年11月18日
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郭強(qiáng)主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 風(fēng)濕病科 軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）是一種常見的風(fēng)濕病，目前更多人認(rèn)為他跟強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是同一個疾病中的不同過程。既然談到AS，很可能給我們的一個印象是男性發(fā)病率更高，而且男性患者的病情比女性更嚴(yán)重，更容易出現(xiàn)功能障礙乃至殘疾。相對而言，男性患者對治療的反應(yīng)相對較好，而女性患者的身體不適常常延綿不斷。對于axSpA也有類似的現(xiàn)象嗎？最近有幾位學(xué)者對axSpA在男女之間的異同進(jìn)行了討論，筆者在此簡要地進(jìn)行分享。 01 發(fā)病機(jī)制 男性axSpA患者的中軸關(guān)節(jié)病變可能與人類白細(xì)胞抗原-B27關(guān)系較女性更為密切。此外，男性患者血清白介素18濃度較女性患者高，而女性患者血清白介素6濃度較男性患者高，提示不同的炎癥機(jī)制參與了axSpA的發(fā)生與發(fā)展。男性患者的白介素17水平及Th17細(xì)胞數(shù)量也較女性患者高。 在炎癥與免疫之外，有研究表明男性患者雄激素水平高有利于提高疼痛閾值，而女性的高雌激素作用恰好與之相反。此外，女性患者神經(jīng)痛覺感受器較男性多，故更容易出現(xiàn)疼痛。另一方面，體脂指數(shù)較高的女性患者axSpA病情活動性更高，而男性患者體脂指數(shù)較低則與axSpA高度病情活動性有關(guān)。 02 診斷 以往多數(shù)文獻(xiàn)報道AS的患病率在男女之間的比例為10:1左右，即男性是女性的10倍，但在新近的axSpA研究中，男女患病率的比例僅為2:1左右。然而，女性患者axSpA的診斷較男性患者要多延誤3~4年。這個現(xiàn)象可能跟女性患者癥狀不典型有關(guān)。 03 合并癥與預(yù)后 男性axSpA發(fā)生骨質(zhì)疏松及脆性骨折的風(fēng)險高于女性，但女性患者出現(xiàn)炎癥性腸病及急性葡萄膜炎的風(fēng)險則高于男性。男性axSpA患者在病程晚期脊柱病變的嚴(yán)重程度確實高于女性，但男女之間發(fā)生脊柱融合的風(fēng)險接近。男性更多地出現(xiàn)腰椎病變，而女性則以頸椎病變多見。對于外周關(guān)節(jié)受累，女性的發(fā)生率略高于男性。盡管男女之間存在上述差異，但axSpA給他們帶來的痛苦是接近的。 04 病情評估 客觀指標(biāo)如血沉及C反應(yīng)蛋白，男性axSpA患者明顯高于女性患者。但在主觀評分方面，女性患者由于對疼痛更為敏感，所以明顯高于男性。在結(jié)合主觀及客觀評分的病情指標(biāo)，如強(qiáng)直性脊柱炎病情活動性評分，女性患者整體還是高于男性患者。 05 治療 目前備受關(guān)注的是生物制劑對男性及女性axSpA治療的差異。多數(shù)研究提示，男性及女性axSpA患者治療反應(yīng)相近，僅有少數(shù)研究提示男性患者優(yōu)于女性患者。近年新寵司庫奇尤單抗對男性及女性axSpA作用相近。然而，在長期使用腫瘤壞死因子抑制劑后，女性患者更容易出現(xiàn)失效而需要轉(zhuǎn)用其他生物制劑。 綜上所述，性別差異參與了axSpA的發(fā)病，導(dǎo)致其在臨床表現(xiàn)和預(yù)后不同。所以在臨床工作中，應(yīng)充分考慮性別不同而選擇不同的策略。2021年02月24日1521
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石星亮主治醫(yī)師 南醫(yī)三院 風(fēng)濕免疫科 脊柱關(guān)節(jié)病，Axial spondyloarthritis (axSpA) ，是一種影響脊柱關(guān)節(jié)的炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為慢性腰部、背部疼痛、僵硬、活動障礙。脊柱關(guān)節(jié)病包括強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎、未分化脊柱關(guān)節(jié)炎等。目前臨床上常用的治療包括運動療法、消炎止痛藥物、生物制劑、免疫抑制劑等。近年關(guān)于脊柱關(guān)節(jié)病的治療有了不少的進(jìn)步，一些治療觀點有所改變，對于藥物的機(jī)制更加清楚，還有一些新藥已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究。下面就介紹一下相關(guān)的進(jìn)展。首先，對于診斷為脊柱關(guān)節(jié)病的病人，我們一般都會建議患者要開始脊柱功能鍛煉或運動療法。有研究顯示物理治療或者按時訓(xùn)練是可以改善脊柱關(guān)節(jié)病的疾病活動度，減輕疼痛，改善關(guān)節(jié)功能和脊柱的活動度，但改善的作用很小。也沒有證據(jù)顯示單純的運動療法可以減少骨頭破壞和骨贅形成。因此對于脊柱關(guān)節(jié)病患者，運動療法有一定的輔助治療作用，但一定要配合藥物治療。非甾體類消炎止痛藥（NSAIDs）在脊柱關(guān)節(jié)病治療中十分常用，臨床上常用的NSAIDs有塞來昔布、布洛芬、洛索洛芬、依托考昔等。該類藥能夠有效的控制關(guān)節(jié)炎癥，大部分的指南都推薦用于脊柱關(guān)節(jié)病，特別在疾病早期使用NSAIDs，可以一定程度上阻止骨頭破壞。但使用這類藥物之前，要全面評估患者的胃腸道風(fēng)險、腎功能、心血管風(fēng)險，根據(jù)患者的實際情況來選用具體藥物。激素類的消炎止痛藥物，例如潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等，不推薦用于脊柱關(guān)節(jié)病的治療。盡管該藥能夠短時間的控制炎癥、減輕疼痛，但長期使用會有明顯的不良反應(yīng)。因為脊柱關(guān)節(jié)病是一種自身免疫相關(guān)的疾病，臨床也常常使用到免疫抑制劑，如柳氮磺吡啶、羥氯喹、甲氨蝶呤。研究顯示免疫抑制劑對中軸型的脊柱關(guān)節(jié)病效果不大，但對外周性的脊柱關(guān)節(jié)病有效。對于脊柱關(guān)節(jié)病的病人，是否需要加用免疫抑制劑治療，目前仍有所爭議。有觀點認(rèn)為加用免疫抑制劑不能明顯的增加療效，長期服用反而會增加副作用。而有的觀點則認(rèn)為脊柱關(guān)節(jié)病是一種免疫病，必然存在風(fēng)濕抗體的異常，只不過目前仍沒有找到一種很有代表性的抗體指標(biāo)。因此加用免疫抑制劑應(yīng)該可以降低風(fēng)濕抗體，從源頭上控制病情，對疾病的遠(yuǎn)期進(jìn)展有改善。我們認(rèn)為目前免疫抑制劑在脊柱關(guān)節(jié)病上是可以使用的，但單純使用免疫抑制劑抗炎效果較弱，不能快速的控制炎癥，阻止疾病發(fā)展，但如果能夠配合使用生物制劑、消炎止痛藥物使用，則能夠起到協(xié)同作用，起到最佳的效果。在脊柱關(guān)節(jié)病治療中，生物制劑的地位很高，在生物制劑沒有面世之前，很多脊柱關(guān)節(jié)病是不能得到完全的緩解的。目前在脊柱關(guān)節(jié)病中使用較多的是抗TNF-α，代表藥物有依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、賽托珠單抗、戈利木單抗等。這類藥物阻斷了脊柱關(guān)節(jié)病中的關(guān)節(jié)炎癥因子，TNF-α，從而達(dá)到控制炎癥的目的。這類藥物能夠明顯的減輕患者的臨床癥狀，可以短期內(nèi)達(dá)到病情緩解，炎癥指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白、血沉等也會明顯降低，磁共振上面的骨頭異常信號也會明顯減輕。因此這類藥被大部分的指南推薦用于影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)有骨頭發(fā)炎、破壞的脊柱關(guān)節(jié)病患者中。但很多研究都顯示單用TNF-α抑制劑，也是不能完全阻止骨頭破壞的。因此我們實際臨床用藥中，建議要聯(lián)合使用消炎止痛藥物或免疫抑制劑。另外一類生物制劑在脊柱關(guān)節(jié)病中應(yīng)用也是越來越廣泛，就是IL-17抑制劑。常用的IL-17抑制劑有蘇金單抗、依克珠單抗、布羅達(dá)單抗、比美珠單抗等。該藥對于銀屑病關(guān)節(jié)炎有不錯的效果，能夠明顯的減輕關(guān)節(jié)炎癥，減輕銀屑病皮損。和TNF-α抑制劑一樣，IL-17抑制劑對脊柱關(guān)節(jié)病的骨質(zhì)破壞也有很好的抑制作用，也能夠明顯的減輕臨床癥狀。對于那些使用TNF-α抑制劑無效的患者，可以選擇換用IL-17抑制劑也是有效的。以上就是脊柱關(guān)節(jié)病臨床上常用的治療方法，以上的結(jié)論大部分都基于對單藥或2種藥物聯(lián)用得出的結(jié)論。在我們的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，如果只是使用其中一到兩種藥物治療脊柱關(guān)節(jié)病，很難完全阻止骨頭破壞的發(fā)展。對于骨破壞發(fā)生風(fēng)險較高的病人，需要聯(lián)合使用免疫抑制劑、消炎止痛藥物以及生物制劑，再配合康復(fù)鍛煉，這樣總體效果較好，不良反應(yīng)發(fā)生率也不高。參考文獻(xiàn)：Ritchlin C et al. Axial spondyloarthritis: new advances in diagnosis and management. BMJ2021.2021年02月23日1428
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廖澤濤副主任醫(yī)師 中山三院 風(fēng)濕免疫科 慢作用抗風(fēng)濕藥（DMARDs）是治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎常用的口服類藥物，可以延緩關(guān)節(jié)破壞和病情的進(jìn)展，常用藥有甲氨蝶呤等。也許有人看到這些藥品的說明書會被嚇到：（甲氨蝶呤）主治各類急性白血病、乳腺癌、肺癌、銀屑病……；不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道不適等。這種藥同時還用于治療癌癥，會不會副作用特別大？帶著這部分患者的疑慮，好大夫在線請教了中山三院風(fēng)濕免疫科的廖澤濤大夫?！凹装钡视糜阢y屑病性關(guān)節(jié)炎治療時，通常用量為每周10-15mg（即4-6片），與腫瘤治療的劑量相差很大。對于藥物可能產(chǎn)生的副作用，大多數(shù)患者只要合理監(jiān)控，就不用過于擔(dān)心；而自身有肝功能異?；蛘邔λ幬锓磻?yīng)比較敏感的患者，也有調(diào)藥、換藥等方式可以解決?！绷螡蓾蠓虮硎?。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高不影響治療如果銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者本身沒有肝臟問題，可以在使用免疫抑制劑兩周后復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶；之后一個月再次復(fù)查，以評估是否適合使用這種藥物。“一般來說不要超過正常范圍（即0-40U/L）的1.5倍，比如50-60左右，不影響治療方案，但同時應(yīng)合用一些護(hù)肝的藥物；之后每隔三個月到醫(yī)院復(fù)查就可以了。但是如果肝功能指標(biāo)到了正常值的2-3倍，就需要減量或者換藥：如果患者經(jīng)濟(jì)條件允許，可以換用生物制劑；如果經(jīng)濟(jì)條件有限，需要暫停治療，并服用保肝藥物。待肝功能好轉(zhuǎn)之后，再選擇肝損害小的抗風(fēng)濕藥物?！绷螡蓾蠓蚪ㄗh。如果銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者患有基礎(chǔ)肝?。ㄈ绮《拘愿窝祝糠挚癸L(fēng)濕藥對肝臟的副作用就會比較明顯，如甲氨蝶呤。合并有乙肝的患者，抗風(fēng)濕病藥物會導(dǎo)致體內(nèi)的乙肝病毒復(fù)制，這時候需要適當(dāng)使用一些抗乙肝病毒的藥物。定期查白細(xì)胞監(jiān)測骨髓抑制銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者使用抗風(fēng)濕藥后，部分患者對藥物比較敏感，可能會出現(xiàn)骨髓抑制的不良反應(yīng)：血細(xì)胞減少、血小板減少貧血等。為了避免這種情況，患者在治療初期需要較密切復(fù)查血細(xì)胞，病情得到緩解、治療方案穩(wěn)定后，可以三個月復(fù)查一次。以最常見的白細(xì)胞減少為例子，如白細(xì)胞只是略低于正常值，可以繼續(xù)用藥并持續(xù)觀察，同時可以服用鯊肝醇、維生素B4等常用的升白藥輔助治療。但是如果白細(xì)胞明顯減低，一般是3.0*109/L以下，廖澤濤大夫認(rèn)為，這類患者應(yīng)該立即停藥并做相應(yīng)處理。胃腸道不適等副作用通常不影響治療很多患者擔(dān)心治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的口服抗風(fēng)濕藥“傷胃”，實際上大部分患者的胃腸道反應(yīng)不是很明顯，多為輕度惡心、腹痛、腹脹、消化不良、厭食等，而且經(jīng)過護(hù)胃對癥治療后多能好轉(zhuǎn)少數(shù)比較敏感的患者，可能會出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、口腔潰瘍的癥狀，需要比較積極的對應(yīng)治療，確實不能耐受的患者則需要調(diào)整藥物此外，常用的DMARD還算不上嚴(yán)格意義上的免疫抑制劑，對全身的免疫力影響并不大，不會明顯增加結(jié)核、肺炎等感染類疾病的發(fā)病風(fēng)險。2015年01月15日10087
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廖澤濤副主任醫(yī)師 中山三院 風(fēng)濕免疫科 生物制劑是近年來治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的一個重大突破，取得了很好的療效，常用的是抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的一類制劑。一般來說，使用一個療程（三個月），病情會有明顯的改善。但是，生物制劑價格昂貴，而且需要定期注射治療，為了盡可能地發(fā)揮藥物效價比、更安全地治療疾病，選擇生物制劑，還是有很多事情需要注意。病情嚴(yán)重的患者適用生物制劑治療研究表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用,生物制劑可以阻斷腫瘤壞死因子-α在體內(nèi)的炎癥作用，改善疾病造成的關(guān)節(jié)腫痛，治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎。其特點是針對性強(qiáng)，起效相對傳統(tǒng)口服抗風(fēng)濕病藥更快，并且對疾病造成的骨關(guān)節(jié)破壞有較好的抑制作用。那么，是不是所有銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者都適用于生物制劑治療呢？通常來說，如果銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者病情較重，或者疾病發(fā)展較快，口服藥不能控制，可以考慮使用生物制劑治療；同時，對于口服藥副作用嚴(yán)重的患者，也需要考慮使用生物制劑治療。進(jìn)口和國產(chǎn)制劑有什么區(qū)別？治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎，一般來說，進(jìn)口生物制劑的費用大約是國產(chǎn)的1.5到2倍，國產(chǎn)制劑比如益賽普和強(qiáng)克，一般用藥三個月治療費用是兩萬元左右；而進(jìn)口制劑有類克、恩利、修美樂等，三個月花費在三到四萬之間。在病情的緩解率上，雖然沒有正式對比進(jìn)口制劑和國產(chǎn)制劑的研究，但個人臨床經(jīng)驗國產(chǎn)制劑還是略遜于進(jìn)口制劑；因此，對于經(jīng)濟(jì)上可以接受的患者，進(jìn)口制劑可能是更好的選擇。靜脈用生物制劑必須在大醫(yī)院注射部分銀屑病性關(guān)節(jié)炎的患者因為家離醫(yī)院較遠(yuǎn)、關(guān)節(jié)疼痛行動不便，所以很難規(guī)律注射，那么可否購買之后自己注射或是在社區(qū)醫(yī)院注射呢？對于皮下注射的制劑，如果前兩次在大醫(yī)院用藥后沒有注射反應(yīng)或是反應(yīng)較輕，那么接下來就可以考慮購買回家注射；但是對于靜脈注射的制劑，一旦發(fā)生輸液反應(yīng)，社區(qū)醫(yī)院缺少防治經(jīng)驗，會對患者造成很大的危險。因此，對于靜脈注射的生物制劑，為了安全，還是建議患者到大醫(yī)院注射。注射生物制劑前要做結(jié)核預(yù)篩由于生物制劑會靶向抑制體內(nèi)腫瘤壞死因子的作用，導(dǎo)致人體對感染的抵抗力降低，因此感染是常見的副作用之一。在注射之前需要對患者是否容易感染結(jié)核進(jìn)行預(yù)篩，通?；颊咝枰M(jìn)行胸片檢查和PPD皮試，如果PPD皮試結(jié)果為陽性，說明存在感染結(jié)核的風(fēng)險，需要接受預(yù)防性的抗結(jié)核治療；如果是強(qiáng)陽性或者胸片發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病灶，就暫時不適用生物制劑來治療，而應(yīng)該先進(jìn)行規(guī)范的抗結(jié)核治療。另外對于合并有乙肝的患者，還需要結(jié)合抗乙肝病毒的核苷類藥物治療。至于很多患者擔(dān)心的生物制劑會不會增加得癌癥的風(fēng)險，目前認(rèn)為關(guān)系不大。雖然國外有研究發(fā)現(xiàn)，長期使用生物制劑會增加患淋巴癌的風(fēng)險，但是國內(nèi)大多數(shù)患者的生物制劑一般僅使用幾個月，這個問題不必?fù)?dān)心。生物制劑治療多久可以停藥？由于生物制劑價格昂貴，因此何時可以停藥也是很多患者和醫(yī)生關(guān)注的問題。多數(shù)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者接受3個月的生物制劑治療會有明顯的療效，皮損和關(guān)節(jié)腫痛明顯得到改善，血液檢查指標(biāo)好轉(zhuǎn)，這時醫(yī)生會依據(jù)患者經(jīng)濟(jì)情況，考慮繼續(xù)鞏固治療、逐漸減量或停用生物制劑。但一般來說口服抗風(fēng)濕藥如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特等，即使生物制劑治療期間也不要自行停藥，而應(yīng)該咨詢風(fēng)濕?？漆t(yī)生的意見調(diào)整。停用生物制劑后更需要堅持口服藥治療，如果病情持續(xù)穩(wěn)定，口服藥也是可以逐漸減量的，并非需要一直保持同一方案治療。特別需要指出的是，即使通過生物制劑治療達(dá)到了病情的很好緩解，如果貿(mào)然自行停止所有治療，病情也將極易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致前功盡棄，所以患者千萬不能掉以輕心。2015年01月15日14658
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呂良敬主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 風(fēng)濕病科 1.常用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎的生物制劑有哪些，哪些患者適合用生物制劑？目前常用于銀屑病關(guān)節(jié)炎的生物制劑主要包括兩類：一、依那西普（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）二、抗腫瘤壞死因子α的單克隆抗體：英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗。生物制劑主要用于中、重度患者或者其他藥物（如甲氨蝶呤）治療療效不佳的患者，使用前應(yīng)檢查患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，并排除活動性結(jié)核及肝炎等疾病，使用過程中也應(yīng)定期隨訪檢查。2.用國產(chǎn)和進(jìn)口的生物制劑，大約分別需要多少費用？二者有什么區(qū)別？目前銀屑病關(guān)節(jié)炎常用的進(jìn)口生物制劑共三種：恩利、類克、修美樂，足量用藥時每月費用大概為19000、13000、16000元國產(chǎn)生物制劑常用的有兩種：益賽普和強(qiáng)克，二者價格類似，足量用藥時每月費用大概為6500。上述費用可能因各地促銷活動不同而有所改變。進(jìn)口和國產(chǎn)生物制劑在生產(chǎn)廠家不同，國產(chǎn)藥多為進(jìn)口藥的仿制品。3.生物制劑需要到大醫(yī)院注射，還是可以買回來去社區(qū)醫(yī)院注射？或自己注射？生物制劑可通過門診醫(yī)生開具的處方購買，然后根據(jù)藥物的不同類型選擇社區(qū)醫(yī)院注射或者自己注射：進(jìn)口依那西普（恩利）、阿達(dá)木單抗（修美樂）均可自己完成注射；國產(chǎn)依那西普（益賽普或強(qiáng)克）、英夫利昔單抗（類克）可就近于社區(qū)醫(yī)院注射。4.現(xiàn)在生物制劑最主要的不良反應(yīng)是什么？發(fā)生率有多高？常見的不良反應(yīng)主要有注射部位的局部反應(yīng)，如紅斑、瘙癢、疼痛或腫脹等，一般持續(xù)3-5天；另外感染也是常見的不良反應(yīng)之一。其他有頭痛、眩暈、皮疹、咳嗽、腹痛、血液系統(tǒng)受損、過敏反應(yīng)等，發(fā)生率較低。5. 使用生物制劑治療會增加患者感染的風(fēng)險嗎？臨床試驗數(shù)據(jù)顯示30%左右的患者在使用生物制劑時發(fā)生感染，但多為普通感染，其感染率稍高于使用安慰劑者，多數(shù)患者給予對癥治療后可以繼續(xù)治療。6.生物制劑真的會增加得癌癥的風(fēng)險嗎？美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）發(fā)表的大型Meta分析顯示，生物制劑用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，與安慰劑或其他緩解疾病抗風(fēng)濕藥相比，并不會增加患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險。目前進(jìn)一步的相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。7.控制到什么程度，可以停用生物制劑？是不是之后只用口服藥就可以控制了？患者臨床癥狀緩解，相關(guān)炎性指標(biāo)恢復(fù)正常并穩(wěn)定可逐漸減量至停止使用生物制劑，同時應(yīng)加用口服藥物長期維持。2014年11月03日9384
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楊鐵生主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 銀屑病性關(guān)節(jié)炎使用口服抗風(fēng)濕藥的煩惱1.常用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎的口服抗風(fēng)濕藥有哪些?答：(1)非甾類抗炎藥(NSAIDs)適用于輕、中度活動性關(guān)節(jié)炎者，具有抗炎、止痛、退熱和消腫作用，但對皮損和關(guān)節(jié)破壞無效。(2)慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARDs)防止病情惡化及延緩關(guān)節(jié)組織的破壞。①甲氨蝶呤②柳氮磺吡啶③青霉胺④硫唑嘌呤⑤環(huán)孢素⑥來氟米特(3)糖皮質(zhì)激素 用于病情嚴(yán)重和一般藥物治療不能控制者。因不良反應(yīng)多，突然停用可誘發(fā)嚴(yán)重的銀屑病類型和疾病復(fù)發(fā)，因此一般不宜選用，更不應(yīng)長期使用。但也有學(xué)者認(rèn)為小劑量糖皮質(zhì)激素可緩解患者癥狀，可作為DMARDs起效前的“橋梁”作用。(4)植物藥制劑(雷公藤)2.服藥后病情老有反復(fù)，關(guān)節(jié)仍腫痛，是否要換藥或者加量?答：病情反復(fù)，關(guān)節(jié)腫痛說明沒有完全控制病情。要根據(jù)病情和實驗室檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量和品種。3.擔(dān)心免疫抑制劑有肝損傷，如何監(jiān)測和保護(hù)?肝功能不好的患者是否可以使用?答：定期檢查肝腎功能，發(fā)現(xiàn)肝腎功能指標(biāo)升高，就要就診。是否繼續(xù)服用藥物，要看指標(biāo)高多少。輕度升高可以在服用保肝藥的同時繼續(xù)服藥。不要自己決定，要到門診找大夫就診。4.使用免疫抑制劑是否容易引起感染?如何防護(hù)?答：如果能夠在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，一般不易出現(xiàn)感染，如出現(xiàn)發(fā)熱等要及時到門診就診。5.用藥后白細(xì)胞低于4.0應(yīng)如何治療?是使用升白藥，還是停用免疫抑制劑?答：具體是否停用藥物也要根據(jù)病情和實驗室檢查來決定?？梢苑蒙准?xì)胞藥物。6.吃免疫抑制劑后胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重，能換藥嗎?還是使用改善胃腸功能的藥品?答：如果胃腸道反應(yīng)特別嚴(yán)重，要停服免疫抑制劑，換用其他藥物。7.免疫抑制劑需要終生使用嗎，還是病情好轉(zhuǎn)后可以停藥?答：免疫抑制劑服用時間以及是否停藥需要根據(jù)病情和實驗室檢查結(jié)果來決定。定期復(fù)查，到風(fēng)濕免疫科就診。8.當(dāng)血沉，CRP，肝腎功能等指標(biāo)達(dá)到什么水平時可以停藥?答：血沉，CRP，肝腎功能等指標(biāo)正常后還是要維持一段時間，何時停藥要根據(jù)病情來決定。不要自己隨便停藥。9.停藥前是否需要先減量，貿(mào)然停藥可能出現(xiàn)什么問題?答：有些藥物是要逐漸加量的。突然停藥可能會病情引起復(fù)發(fā)。2014年10月26日9542
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楊鐵生主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 銀屑病性關(guān)節(jié)炎，生物制劑該怎么用1.常用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎的生物制劑有哪些，哪些患者適合用生物制劑?目前研究較多的用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的腫瘤壞死因子-α抑制劑有依那西普( etanercept)、英夫利西單抗( infliximab)和阿達(dá)木單抗( adalimumab)。研究結(jié)果顯示,用腫瘤壞死因子-α抑制劑可很好地改善銀屑病關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)癥狀、關(guān)節(jié)功能和生存質(zhì)量,并顯著延緩關(guān)節(jié)放射學(xué)進(jìn)展，同時可緩解銀屑病的其他臨床癥狀,如皮膚損害、肌腱端炎和指炎等，且患者的耐受性較好。目前,依那西普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗已被FDA批準(zhǔn)用于銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療,同時也是歐洲醫(yī)藥制品評估理事會批準(zhǔn)的用于銀屑病關(guān)節(jié)炎治療的腫瘤壞死因子拮抗劑,也是被大部分學(xué)者認(rèn)可的能夠真正阻止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的藥物。先要明確診斷，判斷病情，才能決定是否需要使用生物制劑。常用于關(guān)節(jié)腫痛較重，血沉及C反應(yīng)蛋白增高，并且常規(guī)治療無效時，才考慮使用。但是使用之前需要排查結(jié)核、肝炎病毒感染、細(xì)菌感染、腫瘤等，無以上情況才能考慮。但一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用。2.用國產(chǎn)和進(jìn)口的生物制劑，大約分別需要多少費用?二者有什么區(qū)別?益塞普的價格雖然比國外同類產(chǎn)品低很多，但還屬于貴藥，不屬于醫(yī)保范疇藥，一個療程3個月，需2到3萬元左右。進(jìn)口的要貴很多。區(qū)別不是很大。3.生物制劑需要到大醫(yī)院注射，還是可以買回來去社區(qū)醫(yī)院注射?或自己注射?不需要到大醫(yī)院注射，一般社區(qū)醫(yī)院即可注射。一般不主張自己注射。4.現(xiàn)在生物制劑最主要的不良反應(yīng)是什么?發(fā)生率有多高?副作用主要是抵抗力下降，容易感染，如結(jié)核、腫瘤、肝炎等，所以用生物制劑之前需要排除這些疾病。目前觀察到的益賽普的常見不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)、皮疹和上感等。其中注射部位反應(yīng)(局部疼痛和發(fā)紅)是最常見的，發(fā)生率大于16%，多于甲氨蝶呤，而對肝功能損害的影響明顯小于甲氨蝶呤。5.使用生物制劑治療會增加患者感染的風(fēng)險嗎?答：文獻(xiàn)報道確實會增加感染風(fēng)險，因此要定期復(fù)查就診。6.生物制劑真的會增加得癌癥的風(fēng)險嗎?答：文獻(xiàn)報道有增加患癌癥的風(fēng)險，還是要定期復(fù)查就診，以減少風(fēng)險。7.控制到什么程度，可以停用生物制劑?是不是之后只用口服藥就可以控制了?答：病情穩(wěn)定后維持一段時間，可以停用生物制劑，但還是要使用口服藥控制病情。定期復(fù)查，監(jiān)測病情進(jìn)展。2014年10月26日11660
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戴生明主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師 戴生明一、什么是銀屑病關(guān)節(jié)炎？銀屑病俗稱牛皮癬，該病好發(fā)于青壯年，臨床表現(xiàn)以紅斑、鱗屑為主，全身均可發(fā)病，以頭皮、四肢伸側(cè)較為常見，多在冬季加重。部分患者除了皮膚損害外，還出現(xiàn)關(guān)節(jié)和周圍軟組織的疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運動障礙。該部分患者，被皮膚科醫(yī)生稱為“關(guān)節(jié)病型銀屑病”、被風(fēng)濕科醫(yī)生稱為“銀屑病關(guān)節(jié)炎”。約75%的患者皮疹出現(xiàn)在關(guān)節(jié)炎之前，二者同時出現(xiàn)者約15%，皮疹出現(xiàn)在關(guān)節(jié)炎之后的患者約10%。銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可累及全身大小關(guān)節(jié)，部分可累及脊柱，但以末端指(趾)節(jié)間關(guān)節(jié)病變最具特征性。依據(jù)臨床特點，關(guān)節(jié)炎分為五種類型：①非對稱性單關(guān)節(jié)炎，此種類型占5%～10%，主要表現(xiàn)為手指和腳趾遠(yuǎn)端指(趾)節(jié)間關(guān)節(jié)的炎癥，呈彌漫性指(趾)腫脹，呈臘腸狀，同時伴有指甲的損害。②非對稱性少關(guān)節(jié)炎，此種類型占50%～70%，可同時影響2～3個關(guān)節(jié)。③對稱性多關(guān)節(jié)炎，此種類型占15%～25%，臨床表現(xiàn)類似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，但血清類風(fēng)濕因子陰性。④脊柱關(guān)節(jié)炎，此類型占20%～30%，多見于男性患者，典型的表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎，可伴有或不伴有脊柱炎，與HLA-B27抗原密切相關(guān)。因為這些特點，銀屑病關(guān)節(jié)炎又常被歸類為脊柱關(guān)節(jié)病的一種。⑤殘毀性關(guān)節(jié)炎，此類型約占5%，關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為持續(xù)進(jìn)展并導(dǎo)致骨溶解、嚴(yán)重的畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直。二、在銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療過程中，患者常常關(guān)心哪些問題？1使用免疫抑制劑是為了改善皮損還是關(guān)節(jié)癥狀？對于銀屑病關(guān)節(jié)炎，除了消炎止痛藥外，一般需用慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARD)防止病情惡化及延緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞。如單用一種DMARD無效時也可聯(lián)合用藥，如甲氨蝶呤作為基本藥物，加柳氮磺吡啶。以下簡述幾種常用的DMARD：①甲氨蝶呤 對皮損和關(guān)節(jié)炎均有效，可作為首選藥?？煽诜?、肌注或靜注，開始每周一次7.5～10mg，如無不良反應(yīng)，癥狀較重者可逐漸增加劑量至每周15-25mg，待病情控制后逐漸減為維持量。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。②柳氮磺吡啶 對外周關(guān)節(jié)炎有效，但對皮疹無效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)，使用方法為每日小劑量(0.75～1.0g)開始，之后每周增加適宜劑量，如療效不明顯可增至最大量(每日2.0-3.0g)，服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。③雷公藤多苷 具有抗炎止痛及免疫抑制雙重效應(yīng)，對皮損和關(guān)節(jié)炎均有效。常用劑量為每日3次每次20mg。因雷公藤具有性腺毒性，青壯年患者尤其絕經(jīng)期前婦女不宜應(yīng)用。④環(huán)孢素 美國FDA已通過將其用于重癥銀屑病治療，對銀屑病皮損和關(guān)節(jié)炎均有效。服藥期間應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、血肌酐和血壓等。⑤來氟米特 對皮損和關(guān)節(jié)炎均有效，適用于中、重度病人。常用劑量為每日20mg。不良反應(yīng)有脫發(fā)、腹瀉、皮膚瘙癢等。2 服藥后病情老有反復(fù)，關(guān)節(jié)仍腫痛，是否要換藥或者加量？對于頑固的銀屑病皮疹或銀屑病關(guān)節(jié)炎，可用甲氨蝶呤、來氟米特、雷公藤、環(huán)孢素A等免疫抑制劑治療。該類藥物的起效時間約為1-2個月，在6個月以內(nèi)療效將逐漸呈現(xiàn)出來，此時不用著急。如持續(xù)用藥6月以上仍有關(guān)節(jié)腫痛，應(yīng)調(diào)整治療方案，如果原劑量偏小可適當(dāng)加大；如果劑量已用到最大量則可考慮換另一種；如原來只用一種也可改為兩種聯(lián)用，但需注意不良反應(yīng)的風(fēng)險可能會增加。3擔(dān)心免疫抑制劑有肝損傷，如何監(jiān)測和保護(hù)？肝功能不好的患者是否可以使用？大多數(shù)藥物(包括酒類飲品)進(jìn)入人體后，會被肝臟代謝，可能會造成肝損害。免疫抑制劑也不例外，對于少數(shù)患者可能會誘發(fā)肝功能損害。因此在剛開始服用免疫抑制劑的前3個月內(nèi)，需要每月化驗肝功能，之后可以每3個月化驗或自覺不適時化驗。對于乙肝病毒攜帶者，應(yīng)慎用免疫抑制劑。對于活動性肝炎或轉(zhuǎn)氨酶異常升高3倍以上的患者，應(yīng)禁用免疫抑制劑。4 使用免疫抑制劑是否容易引起感染？如何防護(hù)？顧名思義，免疫抑制劑具有抑制免疫作用，即降低人的抵抗力，因此會增高感染的風(fēng)險。但在常用劑量下，甲氨蝶呤、來氟米特、雷公藤繼發(fā)感染的風(fēng)險很小，而環(huán)孢素繼發(fā)感染的風(fēng)險則有所增加。最好的防護(hù)措施是減少藥物劑量(但會降低療效)，和避免接觸感染源。5 用藥后白細(xì)胞低于4.0應(yīng)如何治療？是使用升白藥，還是停用免疫抑制劑？如果是血白細(xì)胞略低于4.0，且相對穩(wěn)定，可不予處理。如果出現(xiàn)血白細(xì)胞進(jìn)行下降，則應(yīng)停用該種藥物或減少其劑量，具體措施應(yīng)由有經(jīng)驗的醫(yī)生決定。6 吃免疫抑制劑后胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重，能換藥嗎？還是使用改善胃腸功能的藥品？服用任何藥物都可能會出現(xiàn)腹部不適、惡心等不良反應(yīng)，如果很輕微，用藥一段時間后即會消失。如果胃腸反應(yīng)嚴(yán)重，可改用小劑量，逐漸適應(yīng)后再逐漸增加劑量。不推薦用其他藥物來改善胃腸道癥狀，以免再出現(xiàn)其他不良反應(yīng)(每種藥物都可能會出現(xiàn)不良反應(yīng))。7 吃免疫抑制劑后渾身乏力正常么，脫發(fā)正常么？服用免疫抑制劑后，脫發(fā)現(xiàn)象較常見，一般能重新長出新頭發(fā)。但渾身乏力的現(xiàn)象不常見。8 免疫抑制劑需要終生使用嗎，還是病情好轉(zhuǎn)后可以停藥？對于銀屑病關(guān)節(jié)炎，一般需要終生治療，但不是終生服用同一種藥物。在病情好轉(zhuǎn)后，一般可減少劑量。在病情緩解后，可改用不良反應(yīng)更少的DMARD維持。9 當(dāng)血沉、CRP、肝腎功能等指標(biāo)達(dá)到什么水平時可以停藥？血沉或CRP升高，一般表明病情仍處活動狀態(tài)，但血沉或CRP正常并不完全代表病情已緩解。主要應(yīng)觀察關(guān)節(jié)有無腫脹、有無疼痛，有無皮疹等，綜合判斷病情活動狀態(tài)?；灨喂δ芑蚰I功能，主要用于監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，與病情評估無關(guān)。10停藥前是否需要先減量，貿(mào)然停藥可能出現(xiàn)什么問題？免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素不同，突然停藥不會出病情惡化，但停用較長時間后可能會出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。當(dāng)病情得到很好控制后，可以適當(dāng)減少免疫抑制劑的劑量或者換用無免疫抑制作用的DMARD維持治療。2014年10月13日23189
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