遺傳性皮膚病

產(chǎn)前診斷可以避免遺傳性疾病在患者家庭中再次出現(xiàn)。只要家族中有相關(guān)疾病的患者，并且已經(jīng)做過基因檢測得到明確的診斷結(jié)果，建議再次懷孕時進行產(chǎn)前診斷，根據(jù)基因檢測結(jié)果對胎兒是否患病進行精確診斷，以確保疾病不要在家族中再次出現(xiàn)。這里需要特別說明的是，由于市面上基因檢測公司良莠不齊，方法多種多樣。為了保證產(chǎn)前診斷的可靠性，產(chǎn)前診斷中心需要對報告的位點重新進行方法學驗證，確定我院采用的檢測方法可以準確、可靠地對患者的突變進行檢測時，方可提供產(chǎn)前診斷。如無法提供患者或攜帶者樣本，我們無法進行方法學驗證時，不能進行產(chǎn)前診斷，請大家諒解。 產(chǎn)前診斷需要通過穿刺獲取胎兒的樣本進行檢測，而抽取孕婦的血進行“無創(chuàng)性產(chǎn)前篩查（NIPT）”只能針對常見的染色體畸形，如：“唐氏綜合癥”進行篩查，還不能針對單基因遺傳性皮膚病進行診斷。因此，我們的遺傳性皮膚病的產(chǎn)前診斷多能通過以下兩種方式進行：絨毛穿刺活檢和羊水穿刺。這兩種方式的優(yōu)缺點如下： 1. 診斷時間：絨毛穿刺活檢通常在孕11-13+6周進行，可以更早的明確診斷。但需要在穿刺前進行超聲檢查，根據(jù)胎盤的位置和厚度，來判斷是否可以做絨毛穿刺。部分患者可能因為胎盤位置不佳，而不能進行絨毛穿刺。對于不能進行絨毛穿刺者，可以在孕中期（16-17周）以后進行羊水穿刺。羊水穿刺一般在孕17-26周進行，通過抽取羊水細胞來對胎兒進行檢測，診斷的孕周相對絨毛活檢要晚。通過這兩種方法得到遺傳性皮膚病的初步診斷結(jié)果一般在穿刺后1-2周內(nèi)，胎兒染色體核型、CNV等產(chǎn)科結(jié)果一般需要2-4周。 2. 檢測費用：檢測前方法學驗證一般需460元/人（僅限單位點突變，具體請咨詢）。絨毛穿刺加上染色體核型、QF PCR、CNV SEQ和WES檢測分析共約6100元；羊水穿刺或臍血穿刺價格相似。符合廣州市相關(guān)政策的孕婦如領(lǐng)取到廣東省產(chǎn)前診斷政府補助優(yōu)惠券，可抵扣相應(yīng)條目的費用，具體優(yōu)惠政策及領(lǐng)取優(yōu)惠券方式請到居住地所在街道咨詢。（注：如在廣州愛博恩婦產(chǎn)醫(yī)院就診，服務(wù)費另計） 3. 準確性：兩種方法的準確性基本上是一樣的，但絨毛穿刺進行產(chǎn)科方面檢測時，會有1%的可能無法明確染色體核型，還需行羊水穿刺進一步明確診斷。而羊水穿刺所得細胞可以進行培養(yǎng)，2-3周可以再重復一次培養(yǎng)結(jié)果，在避免污染方面，羊水穿刺更有優(yōu)勢。不過污染的情況極少發(fā)生，通常只是一個驗證而已。 4. 穿刺難度及風險：因為絨毛膜穿刺時間更早，胎兒更小，因此難度會比羊水穿刺大一些，但兩者造成流產(chǎn)等不良結(jié)局的風險沒有明顯差異。 5. 為何不在南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院直接進行產(chǎn)前診斷？這是因為皮膚病醫(yī)院是?？漆t(yī)院，缺乏婦產(chǎn)科，無法完成絨毛膜、羊水或者臍血穿刺。而且中山大學附屬第三醫(yī)院 / 廣州愛博恩婦產(chǎn)醫(yī)院的產(chǎn)前診斷中心不僅可以提供針對遺傳性皮膚病的產(chǎn)前診斷，在常規(guī)染色體畸形及其他常見遺傳性疾病診斷中有大量豐富經(jīng)驗。專業(yè)事情需要由專業(yè)機構(gòu)完成。 6. 已經(jīng)在南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院進行基因檢測，為何還要再進行驗證？ 其實任何一次產(chǎn)前診斷，我們都是要在診斷之前先進行預(yù)實驗的，這個預(yù)實驗實際上就是驗證的過程，之前在北京大學第一醫(yī)院我們也是常規(guī)要進行這個操作的。 7. 具體地址： （1）中山大學附屬第三醫(yī)院天河院區(qū)產(chǎn)科門診：廣州市天河區(qū)天河路600號（地鐵三號線崗頂站）門診樓3樓，遺傳咨詢診室。建議微信關(guān)注“中山大學附屬第三醫(yī)院”公眾號掛號：天河院區(qū)——婦產(chǎn)科——產(chǎn)科門診——遺傳咨詢門診。周一至周五上午開診。 （2）中山大學附屬第三醫(yī)院嶺南醫(yī)院產(chǎn)科門診：廣州市黃埔區(qū)開創(chuàng)大道2693號，地鐵六號線蘇元站）門診樓2樓，遺傳咨詢診室?！爸猩酱髮W附屬第三醫(yī)院” 公眾號：嶺南醫(yī)院——婦產(chǎn)科——產(chǎn)科門診——遺傳咨詢。周一至周五上午開診。 （3）廣州愛博恩婦產(chǎn)醫(yī)院門診：廣州市天河區(qū)龍口東路2-6號（中山大學附屬第三醫(yī)院遠洋院區(qū)）每周二下午遺傳咨詢門診。需提前預(yù)約。

1 臨床資料 先癥者男，5歲。雙手背、足背有1mm至5mm大黑褐色色素沉著斑，間雜以色素減退斑3年。患兒2歲時其母親發(fā)現(xiàn)患兒雙手背、足背有散在褐色斑點及色素減退性淡白斑點，隨著年齡的增長，斑點逐漸增多，且擴展至腕部、踝部，夏重冬輕，日曬后加重，無自覺癥狀。近1年雙手背、足背色素沉著及色素減退斑更加明顯。色素減退斑大者約2cmx2cm,曾在當?shù)蒯t(yī)院診斷為白癜風，治療效果不佳?；純杭韧w健，父母非近親結(jié)婚。體格檢查：一般狀況好，系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科情況:雙手背、足背、腕部、踝部可見彌漫性對稱分布的粟粒至黃豆大褐色色素沉著斑，間有色素減退斑，相互交錯而呈網(wǎng)狀外觀，形態(tài)不規(guī)則（圖1）。面部、頸部、胸部V區(qū)、口唇粘膜、耳朵、雙前臂、雙小腿未見明顯皮疹?；純杭覍倬茏鼋M織病理檢查。家系調(diào)查： 3代共28人中， 5人患本?。▓D2），發(fā)病時間均在10歲以內(nèi)。先癥者的舅公、表舅雙手背、足背皮疹明顯，其外祖父、母親皮疹較少，在踝部、膝蓋、背部可見少量色素脫失斑點，而在耳朵可見散在的較明顯的雀斑樣斑點。診斷：遺傳性對稱性色素異常癥。2 討論 遺傳性對稱性色素異常癥(dyschromatosis symmetrical hereditarian,DSH )，亦稱土肥肢端色素沉著癥、肢端對稱性色素異常癥，是一種少見的顯性遺傳性皮膚病。DSH起病于幼年，青春期明顯，進展緩慢，持續(xù)終生，典型的臨床表現(xiàn)為兩側(cè)手足背對稱性多發(fā)性色素沉著斑夾雜色素脫失斑形成的網(wǎng)狀斑，面部如額、鼻、頰、及耳部等處可有雀斑樣皮損及點狀色素減退斑，有時累及前臂和小腿伸側(cè)，無自覺癥狀。本例患兒自幼出現(xiàn)皮疹，隨年齡增大逐漸加重，雙手背、足背皮疹典型，且本家系3代5例患病，患者雙親中至少有一方患病，連續(xù)3代都有患者，無隔代遺傳現(xiàn)象，發(fā)病與性別無關(guān)，正常成員與正常人婚配子代不發(fā)病，符合常染色體顯性遺傳。近年來，國內(nèi)外對本病做了大量的研究工作，2003年張學軍等[1]首次將本病的致病基因定位于1q11-1q21區(qū)間內(nèi)，同年，日本Miyamura等[2]發(fā)現(xiàn)本病致病基因定位于1q11-1q21區(qū)間的雙鏈RNA特異性腺苷脫氨酶基因上（DSRAD/ADAR1基因），從而明確了DSRAD/ADAR1基因為該病的致病基因。DSRAD基因全長30kb，包括15個外顯子[3]。目前對DSH家系DSRAD基因突變的研究發(fā)現(xiàn)其突變多分布于DSRAD基因的除一號外顯子外的其他14個不同外顯子及4個內(nèi)含子上[4]。臨床上本病應(yīng)與網(wǎng)狀肢端色素沉著癥、遺傳性泛發(fā)性色素異常癥、家族性進行性色素沉著癥、皺褶部網(wǎng)狀色素異常癥、先天性皮膚異色癥、色素失禁癥、皮膚異色病樣淀粉樣變性、著色性干皮病等相鑒別。根據(jù)其皮損表現(xiàn)及其他臨床癥狀可資鑒別。目前本病尚無特殊治療方法。隨著近年激光治療在色素性疾病中適用范圍的不斷加大，可試用激光進行美容治療，如532nm Q開關(guān)Nd-YAG激光。圖1雙手背、足背部皮損 正常男、女 男、女患者 先癥者圖2 遺傳性對稱性色素異常癥患者家系圖［參 考 文 獻］［1］ Zhang XJ,Gao M,Li M,et.al.Identification of a locus for dyschromatosis symmetrica at chromosome 1q11-1q21［J］.J Invest dermatol,2003,120（5）:776-780.［2］ Miyamura Y,Suzuki T,Mutations of the RNA-Specific adenosine deaminase Gene（DSRAD）are involved in dyschromatosis symmetrica hereditaria［J］.Am Jhum Genet,2003,73（3）:693-699.［3］ Wang Y, Zeng y, Murray JM,et al.Genomic organization and chromosomal location of the human dsRNA adenosinedeaminase gene:the enzyme for glutamate-activated ion channel RNA editing［J］.J Mol Biol,1995,15（2）:1389-1397.［4］ 劉艷，劉峰，王曉鵬，等.遺傳性對稱性色素異常癥一家系基因突變研究［J］.中國麻風皮膚病雜志，2011，27（2）：105-106.

患者提問：疾病:汗管角化癥病情描述:臉上，手上，手臂上長了好多圈圈一樣的褐色斑點，表面不平，有凸出感，很形象美觀未填寫希望提供的幫助:請醫(yī)生給我一些治療上的建議,目前病情是否需要手術(shù)？,是否需要就診?就診前做哪些準備？所就診醫(yī)院科室:當?shù)卮筢t(yī)院武漢市第一醫(yī)院皮膚科周飛紅回復：把所有的皮疹都拍圖給我看看。患者提問：圖片患者提問：好幾年前，在武昌陸軍醫(yī)院看過，醫(yī)生說是遺傳，開了點擦的藥，忘了什么藥名，沒效果，就沒繼續(xù)看了，那時候還不多，現(xiàn)在已經(jīng)嚴重影響到外形了，臉上，眼睛下面都是，周醫(yī)生，期待你能幫幫我！患者提問：我掛你的號，半個月都沒有你的號啊患者提問：每天都得化妝，也蓋不住患者提問：下班時間打擾你，很不好意思啊！武漢市第一醫(yī)院皮膚科周飛紅回復：汗孔角化癥是一種少見的遺傳性角化性皮膚病。臨床上以邊緣堤狀隆起，中央處皮膚輕度萎縮為特征，往往無自覺癥狀，多見于男性。一般在幼年時發(fā)病，但也有到成年以后才發(fā)病。本病病程緩慢，皮損可長期存在，很難痊愈。該病包括5種亞型，該病呈常染色體顯性遺傳，其外顯率與年齡相關(guān)，通常情況下，青少年時期即開始出現(xiàn)損傷，到30—50歲時完全外顯。病人一般都有家族史，在一家中常有幾代成員中發(fā)病，但也有無遺傳證據(jù)而散發(fā)于人群者。臨床表現(xiàn)： 本病初起為一角化性小丘疹，緩慢向四周擴展，邊緣漸漸隆起，形成一環(huán)形、地圖形、或不規(guī)則形的邊界清楚的斑片，邊緣呈堤狀隆起，中央部分干燥平滑，輕度萎縮，略微凹陷，無毳毛，毛囊口處可見角質(zhì)丘疹。皮損呈淡褐色或褐色，邊緣顏色較暗。皮損大小不定，小的可以如綠豆大小，大的直徑可在4~6厘米甚至更大。數(shù)目可多可少，從幾個到數(shù)十個不等。 皮損多發(fā)于四肢、手足，其次面部、頸部、肩部、踝部、頭皮、臀部。甲、口腔粘膜、陰部粘膜甚至角膜也可累及。皮損可為單發(fā)，也可為廣泛對稱分布。臨床上可分為經(jīng)典斑片型（Mielli型），淺表播散型、播散性掌跖汗孔角化癥（Mantoux型）、單側(cè)線狀型、角化過度型、增生炎癥型、播散性淺表性光化性汗孔角化癥等類型。 組織病理：取角化隆起的部位做檢查，可見特征性的改變。在角質(zhì)層內(nèi)有一楔形的雞眼樣板，它是一個由角化不全細胞所組成的細胞柱，在雞眼樣板下方的顆粒層減少或消失，棘細胞層內(nèi)有胞漿嗜酸性染、核深染的角化不良細胞。組織病理上角化的發(fā)生與汗孔并無關(guān)系，因此汗孔角化癥的命名是欠確切的。治療： 1.外用5-氟尿嘧啶霜封包或者5-氟尿嘧溶液治療，外用10%水楊酸軟膏或0.05%~0.1%維A酸軟膏治療。 2.維甲酸類藥物：阿維A酯、阿維A或異維A酸口服往往在用藥期有效。 3.也可采用CO2激光、手術(shù)切除、液氮冷凍或電灼術(shù)等治療，但美容效果差。 4.與日光照射有關(guān)的病例，特別是播散性淺表性光化性汗孔角化癥可服用氯喹，外用遮光劑治療 。 本文系周飛紅醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

魚鱗病是一組以皮膚角化異常、鱗屑為主要臨床表現(xiàn)的皮膚病?；颊叱霈F(xiàn)皮膚角化的鱗屑很像魚鱗，一塊一塊大量脫屑，因此稱為魚鱗病。魚鱗病不是單一的疾病，而是很大的一組疾病，可能有幾十種亞型，不同亞型差別比較大。魚鱗病是皮膚科最常見的一組遺傳性疾病，不同類型發(fā)病率存在差異，最常見的尋常型魚鱗病，在我國的發(fā)病率可能高達5%—10%左右。魚鱗病分不同的類型，絕大多數(shù)類型在出生時或者出生不久即可表現(xiàn)出臨床癥狀，立刻發(fā)?。粚こＰ汪~鱗病發(fā)病稍微晚一些，可以到兩、三歲再發(fā)病。還有一種類型叫獲得性魚鱗病，發(fā)病比較晚，一般是成年以后，在某個特殊事件誘發(fā)下出現(xiàn)。比如服用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，或者合并霍奇金淋巴瘤這樣的疾病之后，出現(xiàn)的魚鱗病即為獲得性魚鱗病。不同類型的魚鱗病，病情輕重的差別也比較大。雖然魚鱗病患者的外觀不太好看，但是日常的接觸是不會有任何傳染性的，所以請大家不用擔心傳染問題，也不要歧視魚鱗病患者。獲得性魚鱗病如果找到發(fā)病因素，比如合并了霍奇金淋巴瘤，那么把淋巴瘤治好了，魚鱗病就好了；如果患者是因為服用一些免疫抑制劑而導致發(fā)病，那么停藥之后病情自然就能逆轉(zhuǎn)。但更多的患者其實是遺傳性魚鱗病，患者體內(nèi)存在基因缺陷。目前的技術(shù)還不能安全有效并且廉價地改變體內(nèi)基因，所以目前多數(shù)遺傳性魚鱗病只能控制，不能有效根治。本文系好大夫在線btabogados.com原創(chuàng)作品，未經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載。

魚鱗病是一組常見的皮膚病，臨床上可分為尋常型魚鱗病、性連鎖魚鱗病、先天性大皰性魚鱗病癢紅皮病、板層狀魚鱗病以及罕見的魚鱗病綜合征等多種類型，絕大多數(shù)魚鱗病是遺傳性疾病。如果懷疑得了魚鱗病，或者曾經(jīng)被診斷為魚鱗病的患者，就診檢查有什么注意事項呢？針對這個問題，好大夫在線采訪了北京大學第一醫(yī)院皮膚性病科的林志淼副教授。林大夫指出，魚鱗病的共同特點是全身皮膚或者局部皮膚出現(xiàn)猶如魚鱗樣不易脫落的角化性鱗屑，是一種皮膚角化過程出現(xiàn)異常的疾病。不同類型魚鱗病的臨床嚴重程度可以差異極大，從最輕的表現(xiàn)為小腿脛前皮膚季節(jié)性干燥脫屑的尋常型魚鱗病，到嚴重可以導致嬰兒死亡的火棉膠樣嬰兒，或并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、眼瞼外翻、肢體發(fā)育障礙的重癥魚鱗病患者。臨床上如何早期、準確地做出魚鱗病類型的診斷、判斷魚鱗病的嚴重程度和并發(fā)癥，對于治療的選擇具有重要的意義。同時，由于魚鱗病是遺傳性疾病，家族中很有可能會有多名患者，或者相關(guān)家庭成員的后代可能會遺傳到此類魚鱗病，如何來判斷后代的風險，并且進行相關(guān)檢查和干預(yù)，避免家族中再次出現(xiàn)類似疾病的患兒，也是我們所有患者和家屬最迫切關(guān)注的話題。治療方面，盡管遺傳性魚鱗病目前多數(shù)都無法徹底根治，但若能早期準確地判斷魚鱗病的類型，并且根據(jù)病情及可能的并發(fā)癥進行疾病治療方案的選擇，是完全可以有效地對魚鱗病進行控制的。同時，魚鱗病患者的長期治療中非常注重潤膚和保濕，如何根據(jù)分型以及不同的季節(jié)條件選擇不同用藥，從而達到緩解皮膚角化和鱗屑癥狀，進而最大程度改善魚鱗病患者生活質(zhì)量，也是我們的患者最關(guān)心的話題。林大夫表示，問診魚鱗病時一般會詳細詢問患者的發(fā)病年齡，疾病發(fā)展的經(jīng)過，皮疹分布的部位，鱗屑的顏色、厚度，并發(fā)的瘙癢程度，以及其他內(nèi)臟器官或者系統(tǒng)是否受累的情況，同時，詳細的家庭成員發(fā)病情況及是否存在近親結(jié)婚，對于疾病分型的判斷也是十分重要的，在咨詢林大夫的時候務(wù)必盡量提供這些有用的信息，以方便林大夫準確、快速判斷病情，并指導您的下一步診治。很多魚鱗病患者需要口服維甲酸來控制，這類藥物應(yīng)該如何選擇，口服維甲酸有哪些副作用，對于以后生育存在什么樣的影響，以及對于小孩骨骼發(fā)育的影響程度如何，林志淼大夫都有豐富的經(jīng)驗和完整的藥物調(diào)整及副作用監(jiān)控的方法。詳細事宜可以根據(jù)情況與林大夫進行深入交流。對于有生育要求的患者，更需要積極尋找疾病原因。重癥魚鱗病患者或者后代有再發(fā)魚鱗病風險的人群，可以通過基因檢查明確導致魚鱗病的基因突變位點，已知突變位點后可在懷孕18-20周左右進行羊水穿刺及產(chǎn)前診斷，這對于預(yù)防后代患病很有幫助。做基因檢查需要相關(guān)家庭成員抽血測定，具體抽血的相關(guān)事宜及注意事項可以與林志淼大夫聯(lián)系。林志淼大夫出診信息：地點：北京大學第一醫(yī)院門診樓五層皮膚性病科；時間：周一、周三全天，周四下午。有哪些途徑可以掛上林志淼大夫的號？除了通過北大醫(yī)院門診直接掛號外，也可以使用窗口預(yù)約、微信預(yù)約、114掛號。通過好大夫在線的預(yù)約轉(zhuǎn)診服務(wù)，也可以預(yù)約林志淼大夫周三全天以及周四下午的號。在好大夫在線提交加號申請時，請上傳患病部位的照片。需要復診的患者可在就診后于林大夫處領(lǐng)取“好大夫在線二維碼名片”，通過微信下載手機客戶端向林大夫進行“老患者報到”，方便診后有異常情況時及時聯(lián)系林大夫。

單基因遺傳性皮膚病是一大類表型各異，輕重不等的疾病，總數(shù)約1000種。隨著分子生物學技術(shù)及人類基因組計劃的進展，遺傳性皮膚病領(lǐng)域產(chǎn)生了許多重大突破。從上世紀80年代至今，大部分單基因遺傳性皮膚病的分子遺傳學基礎(chǔ)已被探明，這為廣泛開展基因診斷和產(chǎn)前診斷奠定了基礎(chǔ)。一些重癥遺傳性皮膚病，如交界型和營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa，EB）、著色性干皮病、先天性角化不良以及板層狀魚鱗病等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅生命，有必要通過產(chǎn)前診斷阻斷疾病的遺傳，提高人口素質(zhì)，減輕家庭和社會負擔。1 產(chǎn)前診斷方法1．1 胎兒皮膚活檢結(jié)合組織學檢測重癥遺傳性皮膚病的產(chǎn)前診斷開始于1980年，兩組學者先后應(yīng)用胎兒皮膚活檢結(jié)合組織病理和電子顯微鏡的技術(shù)，在交界型EB [1]和先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病 [2]的家系中成功實施了產(chǎn)前診斷。胎兒皮膚活檢可通過胎兒鏡或結(jié)合超聲引導進行。一些色素異常性疾病如白化病以及角化性皮膚病如丑胎魚鱗病等可在胎兒鏡下發(fā)現(xiàn)異常。獲得的標本可用光學和電子顯微鏡做形態(tài)學檢查。隨著單克隆抗體和免疫組化技術(shù)的進展，還可在蛋白水平檢測胎兒皮膚標本，增加了診斷的可靠性。胎兒皮膚活檢可在懷孕15－22周中進行。其最大的局陷是只有疾病存在形態(tài)學變化時才可以實施，并且創(chuàng)傷相對較大。國際上開展此類技術(shù)較多的是英國的St John皮膚病研究所，共進行了191例[3]。隨著分子生物學的進展，從1994年起，基于DNA檢測的產(chǎn)前診斷基本取代了以上方法。1．2 基于DNA檢測的產(chǎn)前診斷從1990年代起，得益于分子生物學技術(shù)的快速進展，大部分單基因遺傳性皮膚病的分子遺傳學基礎(chǔ)已被探明。因此，基于DNA檢測的產(chǎn)前診斷在英國、美國、日本等地陸續(xù)開展。1995年，幾組學者[4－7]相繼報道了在營養(yǎng)不良型或交界型EB的家系中實施的基于DNA檢測的產(chǎn)前診斷。2002年北京大學第一醫(yī)院皮膚科在國內(nèi)率先開展了此項工作[8]。至今，該研究組已經(jīng)在10多個營養(yǎng)不良型EB、著色性干皮病以及板層狀魚鱗病的家系中成功實施了產(chǎn)前診斷。近年來，國內(nèi)也有部分單位開始開展了類似工作[9，10]。相信隨著分子生物學技術(shù)的逐步普及，國內(nèi)開展此項工作的單位會越來越多。1．2．1 絨毛膜取樣絨毛膜取樣是指從孕婦子宮獲取少量胎盤中的絨毛組織，該組織的DNA與胎兒是相同的，可用于基因檢測。現(xiàn)在最常采用的是在超聲引導下的經(jīng)腹穿刺絨毛活檢。本方法最大的優(yōu)點是可以在孕早期獲得標本，一般可在妊娠10－12周施行，因此可以較早期地開展DNA檢測。但其缺點是技術(shù)要求稍高，母體組織污染的可能性稍大，其流產(chǎn)發(fā)生率及對胎兒發(fā)育的影響風險可能高于羊膜腔穿刺術(shù)，但以上方面也取決于產(chǎn)科醫(yī)師的技術(shù)及熟練程度。英國的St John皮膚病研究所近年來基本都采用此方法，至今已完成了近100例[3]。1．2．2 羊膜腔穿刺羊膜腔穿刺是最常用的侵襲性產(chǎn)前診斷技術(shù)，現(xiàn)在已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于胎兒染色體疾病及先天性代謝病的產(chǎn)前診斷。羊膜腔穿刺多在孕中期進行（孕12－20周），技術(shù)相對成熟，風險較小，一次可抽取羊水10－20毫升，獲得的細胞足夠進行DNA檢測。羊水中主要有胎兒腎細胞與胎兒上皮細胞，可用于羊水細胞培養(yǎng)。除非有前置胎盤等情況，一般羊水被母體細胞污染的可能性不大。國內(nèi)基本都采用此方法，因可與羊水細胞培養(yǎng)排查染色體疾病同時進行，相對比較方便。1．2．3 著床前遺傳檢測著床前遺傳檢測（Preimplantation genetic diagnosis）是指結(jié)合試管嬰兒技術(shù)，在體外受精后，當胚胎發(fā)育到8－12個細胞的階段，應(yīng)用顯微操作從中取1個或2個細胞進行DNA檢測，明確胚胎無疾病后再移植入子宮。其中的技術(shù)難點是單細胞PCR，因其誤診率相對較高，往往還需要之后的絨毛膜取樣或者羊膜腔穿刺取樣來進一步證實。本方法的技術(shù)要求很高，花費也要大很多?，F(xiàn)在國外運用此方法較多的疾病是囊性纖維化[11]；在皮膚科領(lǐng)域，英國已在皮膚脆性－外胚層發(fā)育不良綜合征的家系中實施過此項技術(shù)[12]。1．2．4 無創(chuàng)性產(chǎn)前檢測1950年代已發(fā)現(xiàn)母體血液中含有游離的胎兒細胞，這使得無創(chuàng)的產(chǎn)前檢測成為可能。其中最有實用價值的是胎兒有核紅細胞，它在孕8－12周時可以檢測到。本方法的關(guān)鍵是如何富集和純化胎兒細胞，排除母血的污染。近年來此技術(shù)已取得了一些進展[13]，但在臨床應(yīng)用中仍需要進一步的探索，如富集胎兒細胞的最佳時間，影響因素，建立特異而敏感的分析方法，克服假陰性、假陽性問題等。只有解決好這些問題，這種方法才能成為理想的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷方法。如今此方法在遺傳性皮膚病中尚無開展，但可能會成為未來的發(fā)展方向。2 產(chǎn)前診斷的適應(yīng)癥不是所有的遺傳性皮膚病都有必要作產(chǎn)前診斷，其主要原因不是技術(shù)問題，而是倫理學問題。近年來開展的產(chǎn)前診斷多是對于重癥的遺傳性皮膚病，例如重型EB（主要是營養(yǎng)不良型和交界型）、著色性干皮病（主要是A型和C型）、板層狀魚鱗病及重型外胚層發(fā)育不良等。此類疾病嚴重危害患者的健康，對于其生活質(zhì)量和心理會產(chǎn)生嚴重的影響，并會給其家庭及社會帶來很大的負擔。而對于一些輕癥的遺傳病，例如尋常性魚鱗病、遺傳性對稱性色素異常癥及羊毛狀發(fā)等等，對于患者的健康并沒有嚴重的影響，有些僅僅代表著一些少見的性狀，反映著生物的多樣性，對此一般沒有實施產(chǎn)前診斷的必要。近年來國內(nèi)外產(chǎn)前診斷的最佳選擇包括：重型EB，重型魚鱗病，著色性干皮病，重型外胚層發(fā)育不良等；其次的選擇包括：白化病，Hailey-Hailey病等。而輕型EB，輕型魚鱗病，色素異常及毛發(fā)異常性疾病等應(yīng)該不是產(chǎn)前診斷的較好選擇，因為其涉及到可能的墮胎，不太符合現(xiàn)代的倫理學原則。事實上國內(nèi)外實施的產(chǎn)前診斷也主要集中于重型EB，重型魚鱗病等少數(shù)疾病。經(jīng)過近年來的不斷探索，北京大學第一醫(yī)院皮膚科對以上幾種疾病現(xiàn)已可以常規(guī)地開展產(chǎn)前診斷。3 產(chǎn)前診斷面臨的問題3．1 倫理學問題：產(chǎn)前診斷主要涉及到的倫理問題包括：1 選擇性墮胎：如果胎兒被診斷為患病，父母一般會選擇墮胎。這可能會違反有些人的宗教信仰。另外，墮胎對于父母及家屬的心理也會產(chǎn)生影響。2 性別鑒定：對于一些X-連鎖遺傳病，如X-連鎖少汗型外胚層發(fā)育不良、X-連鎖魚鱗病等，一般只有男性胎兒可能患病，因此通過性別鑒定便可基本作出正確的產(chǎn)前診斷。這也涉及到一些倫理學問題。3 過度醫(yī)療：對于輕型遺傳病的產(chǎn)前診斷一直存在很大的爭議，雖然患者家庭可能有強烈的要求，但會被很多人認為是過度醫(yī)療。對于有爭議的病種，建議實施前與倫理學專家探討。鑒于產(chǎn)前診斷涉及到的倫理學問題較多，實施前獲得當?shù)貍惱砦瘑T會的批準是十分必要的。3．2 法律問題：由于產(chǎn)前診斷是近年來才開展的新興技術(shù)，國內(nèi)的相關(guān)法律法規(guī)也在逐步完善之中。國家于1994年制定了《中華人民共和國母嬰保健法》，衛(wèi)生部也制定了《產(chǎn)前診斷管理辦法》以及一些配套文件，各地政府也出臺了相應(yīng)的法規(guī)。各機構(gòu)在開展產(chǎn)前診斷之前，必須充分學習和掌握相關(guān)的內(nèi)容。另外，針對可能出現(xiàn)的假陰性、假陽性問題，患者和醫(yī)生應(yīng)該充分溝通，在知情同意過程中，必須有充分的風險告知，以避免可能的法律糾紛。皮膚科醫(yī)生在開展此類工作時，如遇到一些可能涉及法律的問題，有必要咨詢相關(guān)的法律專家。3．3 資質(zhì)問題：目前，具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的機構(gòu)多是婦產(chǎn)科，醫(yī)生需要參加相應(yīng)的法律法規(guī)及技術(shù)培訓，并且考取相應(yīng)的證書才有實施的資格。而遺傳性皮膚病的產(chǎn)前診斷顯然需要皮膚科和婦產(chǎn)科醫(yī)生的共同參與。婦產(chǎn)科以外的醫(yī)生獲得此資質(zhì)的很少，北京大學第一醫(yī)院皮膚科已通過了北京市的培訓和考核，獲得了產(chǎn)前診斷的資質(zhì)。3．4 費用問題：目前國內(nèi)尚沒有遺傳性皮膚病DNA檢測產(chǎn)前診斷的收費標準。而針對不同的病種，實施產(chǎn)前診斷需要的成本費用可能是幾千至幾萬元。筆者所在的研究組最早實施的幾例產(chǎn)前診斷是利用申請的研究經(jīng)費開展的，但是隨著開展例數(shù)的不斷增多，經(jīng)費來源已捉襟見肘。現(xiàn)在多數(shù)患者都是主動要求自愿捐贈來進行家系疾病的產(chǎn)前診斷。隨著經(jīng)濟水平和道德文化水平的不斷提高，相信國家或者相關(guān)衛(wèi)生部門會制定明確的收費標準，并加大對此類工作的支持力度，國內(nèi)也會陸續(xù)出現(xiàn)各種遺傳性皮膚病的基金會等非政府組織，來推動和資助此類科研和臨床工作。4 問題與展望遺傳性皮膚病的產(chǎn)前診斷是近30年才逐步發(fā)展和成熟起來的技術(shù)，現(xiàn)在在國內(nèi)，通過羊膜腔穿刺和DNA檢測，已經(jīng)能對多種重癥遺傳性皮膚病常規(guī)開展此項工作。這是現(xiàn)代醫(yī)學造福人類健康的成功范例，對于提高出生人口素質(zhì)，減少該類疾病發(fā)生率、減輕患者家屬及社會的負擔具有顯著意義。 隨著分子生物學技術(shù)在國內(nèi)皮膚科的廣泛普及，如何發(fā)展和規(guī)范DNA檢測產(chǎn)前診斷技術(shù)，以便更安全和有效地為患者家庭服務(wù)，將會是以后要面對的課題。相信隨著相關(guān)法律法規(guī)的逐步完善，隨著各實驗室規(guī)范及質(zhì)量控制的不斷進步，以上問題應(yīng)該會得到有效的解決。展望未來，隨著科技的不斷進步，無創(chuàng)性產(chǎn)前檢測及著床前遺傳檢測應(yīng)該是產(chǎn)前診斷將來的發(fā)展趨勢。我國在此領(lǐng)域已經(jīng)達到國際先進水平，相信在不遠的將來，這些更安全和高效的技術(shù)會在國內(nèi)得到廣泛的應(yīng)用?！緟⒖嘉墨I】[1] Rodeck CH, Eady RA, Gosden CM. Prenatal diagnosis of epidermolysis bullosa letalis[J]. Lancet, 1980, 1(8175):949-952.[2] Golbus MS, Sagebiel RW, Filly RA et al. Prenatal diagnosis of congenital bullous ichthyosiform erythroderma (epidermolytic hyperkeratosis) by fetal skin biopsy[J]. N Engl J Med, 1980, 302(2):93-95.[3] Fassihi H, Eady RA, Mellerio JE, et al. Prenatal diagnosis for severe inherited skin disorders: 25 years' experience[J]. Br J Dermatol, 2006, 154(1):106-113.[4] Hovnanian A, Hilal L, Blanchet-Bardon C et al. DNA-based prenatal diagnosis of generalized recessive dystrophic epidermolysis bullosa in six pregnancies at risk for recurrence[J]. J Invest Dermatol, 1995, 104(4):456–461.[5] Vailly J, Pulkkinen L, Miquel C et al. Identification of a homozygous one-basepair deletion in exon 14 of the LAMB3 gene in a patient with Herlitz junctional epidermolysis bullosa and prenatal diagnosis in a family at risk for recurrence[J]. J Invest Dermatol, 1995, 104(4):462–466.[6] Dunnill MG, Rodeck CH, Richards AJ et al. Use of type VII collagen gene (COL7A1) markers in prenatal diagnosis of recessive dystrophic epidermolysis bullosa[J]. J Med Genet, 1995, 32(9):749–750.[7] McGrath JA, Dunnill MG, Christiano AM et al. First trimester DNAbased exclusion of recessive dystrophic epidermolysis bullosa from chorionic villus sampling[J]. Br J Dermatol, 1996, 134(4):734–739.[8] Yang Y, Ding B, Wang K, et al. DNA-based prenatal diagnosis in a Chinese family with Xeroderma Pigmentosum group A[J]. Br J Dermatol, 2004, 150(6): 1190-1093.[9] 李汶，高伯笛，李麓蕓，等．有汗型外胚層發(fā)育不良一家系的Cx30突變檢測及產(chǎn)前診斷[J]．中華醫(yī)學遺傳學雜志，2006；23(6):618-621.[10] 梁鍵瑩，陶炯，張定國，等. 成功實施一例去除母體細胞污染的大皰性表皮松解癥的產(chǎn)前診斷[J].中華皮膚科雜志, 2009, 42 (7): 448-450.[11] Handyside AH, Lesko JG, Tarín JJ, et al. Birth of a normal girl after in vitro fertilization and preimplantation diagnostic testing for cystic fibrosis[J]. N Engl J Med, 1992, 327 (13): 905–909.[12] Fassihi H, Grace J, Lashwood A, et al. Preimplantation genetic diagnosis of skin fragility-ectodermal dysplasia syndrome[J]. Br J Dermatol, 2006, 154 (3): 546-550.[13] Sekizawa A, Kimura T, Sasaki M, et al. Prenatal diagnosis of Duchenne muscular dystrophy using a single fetal nucleated erythrocyte in maternal blood[J]. Neurology, 1996, 46(5): 1350–1353.