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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 五、如何正確選擇過敏原sIgE檢測？?臨床常規(guī)開展的IgE檢測包括血清總IgE和sIgE，過敏性疾病和非過敏性疾病兩類個體的總IgE水平有很大重疊，難以界定總IgE的具體“正?！迸R界值［57］。但AD病情嚴重的患者傾向于有更高的總IgE水平，然而這種相關(guān)性并非完全線性，總IgE水平僅限于一定范圍內(nèi)隨著疾病嚴重度的增加而增高［58］。因此，總IgE升高并不能單獨診斷過敏性疾病，要結(jié)合sIgE的結(jié)果進行解讀；而總IgE升高也可能與其他皮膚疾病如類天皰瘡或高IgE綜合征等相關(guān)［59‐60］。（一）血清sIgE檢測方法和體系：sIgE檢測是過敏性疾病病因診斷的重要方法，當前臨床應(yīng)用的sIgE檢測方法和檢測體系多樣，檢測結(jié)果存在一定差異，缺乏實驗室間互認的檢測結(jié)果。根據(jù)過敏原檢測結(jié)果的形式可分為定性、半定量和定量分析［57］。定性分析：根據(jù)檢測值高于或低于閾值來界定陽性或陰性結(jié)果，不能檢測出sIgE的濃度。目前定性檢測已不推薦作為sIgE檢測方法［57］。半定量分析：可對陽性結(jié)果的強度進行分級（如1~6級），因該方法無標準曲線校準，不能得到確定的sIgE濃度。免疫印跡法多為半定量分析，sIgE單位多為IU/ml或U/ml。sIgE半定量檢測由于價格較低，常用于過敏原篩查［57］。定量分析：基于多點校準曲線獲得sIgE濃度。熒光免疫法、化學發(fā)光法、酶聯(lián)免疫捕獲法等為定量分析方法，血清sIgE單位用“kUA/L”［57］。熒光免疫法的ImmunoCAP系統(tǒng)因其高靈敏度和特異性被歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學會（EAACI）和世界過敏組織（WAO）分別認為是體外過敏原檢測的“金標準”和參考標準［9，61‐62］。各臨床機構(gòu)可根據(jù)不同過敏原特點和臨床目標選擇適合的過敏原檢測方法及體系。定量sIgE檢測的臨床價值：①特異性IgE濃度越高，發(fā)生過敏的風險越大［57］；②食物sIgE定量檢測水平的下降速度可以預測食物過敏產(chǎn)生耐受性的可能性［57］；③血清sIgE/總IgE比值可以作為潛在的生物學參數(shù)預測過敏原特異性免疫治療的療效［57］，因此建議采用定量sIgE檢測。此外，對于低齡兒童，sIgE低值（0.1~0.35kUA/L）同樣不可忽視，建議采用檢測下限低的高靈敏度定量檢測方法。（二）AD患者過敏原檢測種類的選擇：對于需要進行血清sIgE檢測的AD患者，需要仔細了解患者的病史、地域，并了解流行病學上常見的過敏原種類，以便設(shè)計個體化的檢測方案。對于＜2歲的AD患兒，建議食物過敏原檢測至少包括雞蛋、牛奶以及其他較普遍的食物過敏原，如花生、堅果、小麥、魚及大豆等［34］。除了以上食物外，研究還發(fā)現(xiàn)，中國AD患兒最常見的致敏食物包括蝦（54%）［63］、蟹（29%）［64］。近年來發(fā)現(xiàn)，芝麻過敏是一個重要且危急的全球性問題［65］，美國食品和藥物管理局（FDA）正考慮將芝麻作為第9種過敏原添加到過敏原清單中。除了食物過敏原，塵螨也是低齡段AD患兒常見的氣源性過敏原［29］。對于≥2歲的AD患者，食物過敏的發(fā)生率下降，氣源性過敏原比例增加，因此過敏原檢測應(yīng)包括流行率較高的氣源性過敏原，常見的氣源性過敏原包括塵螨、花粉、動物皮屑和真菌［34，62］。臨床醫(yī)生需根據(jù)每例患者的地域、飲食及家庭習慣選擇個性化的檢測方案。但考慮到臨床實際操作的可行性，可根據(jù)不同年齡、地域及流行病學情況建立過敏原檢測的基礎(chǔ)組合，在此基礎(chǔ)上根據(jù)患者個體病史進行加項，而食物過敏不推薦進行無差別的廣泛性過敏原篩查［9，66］。推薦意見2：總IgE升高有助于特應(yīng)性體質(zhì)及過敏性疾病的診斷，但只有IgE升高并不能診斷過敏性疾病，還須結(jié)合臨床表現(xiàn)和sIgE的結(jié)果綜合考慮。（強推薦）推薦意見3：各臨床機構(gòu)可根據(jù)不同過敏原特點和臨床目標選擇適合的sIgE檢測方法及體系，盡可能選擇高靈敏度的定量檢測方法。（強推薦）推薦意見4：在有條件的情況下，建議醫(yī)院根據(jù)地域、流行病學和飲食特點設(shè)立不同年齡組的基礎(chǔ)檢測項目，在此基礎(chǔ)上根據(jù)患者個體病史進行加項檢測。（強推薦）六、sIgE檢測結(jié)果的解讀流程sIgE解讀的核心是明確過敏原與相應(yīng)臨床癥狀的關(guān)聯(lián)性，因此在檢測前應(yīng)該詳細詢問AD患者病史、癥狀和體征，例如發(fā)病年齡、發(fā)作季節(jié)、加重和緩解因素、寵物接觸史、個人特應(yīng)性疾病史等，基于以上信息選擇合理的過敏原檢測種類或組合。解讀結(jié)果時建議遵循以下步驟。（一）確認檢測報告類型：解讀報告時，首先根據(jù)sIgE的結(jié)果數(shù)值單位判斷其為定量還是半定量檢測，結(jié)合不同檢測的特點，如半定量多為組套檢測，涵蓋過敏原種類相對多，定量檢測多為單項過敏原的個性化組合，利于復查監(jiān)測對比，明確上述特點以作為后續(xù)復查監(jiān)測的參考依據(jù)［57］。（二）復核病史，明確過敏原與AD臨床病史及體征的關(guān)聯(lián)性：對于有臨床癥狀，某種或某些sIgE檢測陽性的情況，需要確認和復核患者病史［57］，結(jié)合患者暴露于過敏原到出現(xiàn)與之相應(yīng)的AD皮疹和瘙癢的時間，規(guī)避過敏原后原AD癥狀是否減輕或緩解，再次暴露于同一過敏原后癥狀是否再發(fā)等綜合判斷，針對病因過敏原進行后續(xù)處理。（三）患者有明確過敏癥狀，但sIgE檢測結(jié)果為陰性的可能原因：臨床上可能會出現(xiàn)臨床癥狀和過敏原檢測結(jié)果不符的情況，可以考慮如下可能。1.非過敏反應(yīng)所致：由于某些物質(zhì)可以通過非變態(tài)反應(yīng)性機制直接使肥大細胞或嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺等介質(zhì)，從而引起與速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)類似的臨床癥狀。某些藥物、食物或食品添加劑等均可以直接刺激肥大細胞及嗜堿性粒細胞使之脫顆粒，產(chǎn)生速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)癥狀，此時過敏原檢測陰性［52，57］。2.非IgE介導所致：過敏反應(yīng)包括IgE介導的速發(fā)型、非IgE介導和混合介導，血清sIgE檢測只能檢測速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。非IgE介導的過敏反應(yīng)沒有sIgE參與，血清sIgE檢測可能為陰性，建議更換其他檢測方法［52，57］。3.檢測范圍未能覆蓋過敏原：檢測種類未能覆蓋臨床可能的過敏原，如有條件可考慮更換其他檢測系統(tǒng)以涵蓋更多種類的過敏原，或通過其他檢測手段，如過敏原皮膚試驗（包括皮膚點刺試驗及皮膚斑貼試驗），必要時還可通過口服食物激發(fā)實驗明確診斷［57］。4.檢測未達到目前臨床常用的解讀閾值（0.35kUA/L）：系統(tǒng)檢測靈敏度不足以識別該過敏原，導致未檢出。建議更換更高靈敏度和準確性的檢測系統(tǒng)進行復查。如果臨床病史明確提示過敏原可誘發(fā)患者臨床癥狀，低水平的sIgE（0.1~0.35kUA/L）也可以指導患者管理，尤其對于低齡兒童，相同水平的sIgE在不同年齡的發(fā)病風險不同，年齡越小，風險越大［67‐68］。（四）患者sIgE結(jié)果陽性，但并無與該過敏原相關(guān)臨床癥狀的可能原因有以下幾種。????1.患者處于致敏狀態(tài)，未出現(xiàn)過敏癥狀：血清sIgE檢測陽性只說明患者對該過敏原已經(jīng)致敏，而致敏是否會出現(xiàn)臨床癥狀，取決于患者的免疫功能狀態(tài)、是否合并其他疾病以及是否應(yīng)用影響免疫功能的藥物。有些患者可能多年過敏原檢測陽性但沒有臨床癥狀［69］。2.交叉反應(yīng)致敏所致：部分過敏原間存在相似的線性或構(gòu)象表位，使得IgE抗體在與抗原結(jié)合時發(fā)生不同過敏原間的交叉反應(yīng)。常見交叉反應(yīng)類型包括花粉-花粉交叉反應(yīng)、花粉-食物交叉反應(yīng)、塵螨/蟑-甲殼類食物交叉反應(yīng)，醫(yī)生必須充分了解可能引起交叉反應(yīng)的過敏原，讓患者同時避免接觸［52，57］。3.未達到癥狀閾值：過敏原具有疊加效應(yīng)，當疊加超過癥狀閾值時，就會出現(xiàn)過敏癥狀。如常年存在的過敏原，如螨蟲、寵物皮毛或者霉菌等，使患者常年處于致敏狀態(tài)，但可能因未達到癥狀閾值而無癥狀，不為患者感知，在春季或者秋季樹草花粉增加，疊加作用促使超過癥狀閾值，從而表現(xiàn)出過敏癥狀［70］。因此全面診斷有助于制訂完整的過敏原規(guī)避計劃，保持患者處于癥狀閾值以下，避免過敏癥狀的出現(xiàn)。?4.食物已耐受：對于某些已經(jīng)耐受的食物，患者沒有相關(guān)癥狀，食物過敏原檢測結(jié)果仍可能為陽性，所以對于已經(jīng)耐受的食物通常不需要測試［71］，已經(jīng)檢測的患者，可忽略其結(jié)果。推薦意見5：明確某些過敏原與AD患者臨床癥狀是否有關(guān)，需要通過詳細的病史、仔細的評估以及對過敏原檢測結(jié)果的充分解讀，以確定其臨床相關(guān)性。（強推薦）推薦意見6：如果臨床病史和sIgE結(jié)果不符，應(yīng)該仔細分析原因，如有可能建議選擇高靈敏度的定量檢測體系進行復測，以排除檢測誤差。（強推薦）七、解讀sIgE的注意事項（一）sIgE水平越高，出現(xiàn)臨床癥狀的可能性越高：sIgE水平與臨床出現(xiàn)過敏癥狀的可能性呈正相關(guān)［72］，檢測結(jié)果不應(yīng)僅判讀為陰性/陽性或以分級表示［71］。以牛奶sIgE為例，0.8kUA/L與3.4kUA/L均被半定量結(jié)果歸為2級，但所預測過敏發(fā)生風險相差3倍［73］。（二）sIgE低濃度值（0.1~0.35kUA/L）不能忽視，尤其對于低齡兒童：由于技術(shù)上的限制，2004年之前sIgE的最低檢測限一直是0.35kUA/L，臨床上也將0.35kUA/L作為閾值，認為0.35kUA/L以下則沒有臨床意義。隨著技術(shù)的發(fā)展，2004年P(guān)hadia全定量sIgE檢測可報告的最低定量檢測限（LoQ）可達0.1kUA/L。美國臨床和實驗室標準協(xié)會（CLSI）推薦：所有實驗室應(yīng)該將sIgE檢測方法的最低檢測限定為閾值［12］。?sIgE水平與臨床出現(xiàn)癥狀的相關(guān)性與患者的年齡有關(guān)，相同的sIgE水平在不同的年齡有不同的發(fā)病風險，年齡越小，風險越大［67］。因此，對于低齡兒童sIgE檢測結(jié)果，一定不能忽視低值范圍。另外嬰幼兒期低水平的sIgE（0.1~0.35kUA/L）與將來發(fā)展為臨床過敏密切相關(guān)，需定期跟蹤［74］。?當臨床病史明確提示過敏原可誘發(fā)患者臨床癥狀，低水平sIgE（0.1~0.35kUA/L）也可以指導患者的管理。Linden等［68］對564例兒童進行18年的隨訪，結(jié)果顯示，貓毛和狗毛最適的閾值分別為0.12kUA/L和0.2kUA/L，其診斷性能明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的0.35kUA/L。（三）sIgE結(jié)果陽性并不等同于臨床過敏，過敏原種類的選擇應(yīng)該根據(jù)病史、地域及流行病學數(shù)據(jù)，無差別地廣泛篩查價值不大：sIgE結(jié)果陽性僅表明體內(nèi)存在sIgE（即致敏，sensitization），并不等于該過敏原能導致機體出現(xiàn)臨床癥狀（即過敏，allergy）。為避免發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀無關(guān)的過敏原，應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、年齡、地理位置和種族飲食習慣進行相關(guān)的食物和氣源性過敏原檢測。食物過敏誤診最常見的原因之一是沒有意識到陽性結(jié)果不等同于過敏。不結(jié)合病史、無差別的廣泛篩查會增加診斷的難度，判斷更復雜［9，71］。在臨床病史的提示下，選擇過敏檢測項目和解讀結(jié)果至關(guān)重要，不推薦以固定的食物過敏原組合進行過敏原檢測［75］。（四）建議每6~12個月定期評估臨床癥狀及sIgE的變化；定期監(jiān)測sIgE變化時，推薦使用全定量的檢測方法，并且同一平臺的前后檢測結(jié)果可比性更強：由于機體免疫狀態(tài)的不斷變化，建議每6~12個月定期評估臨床癥狀及sIgE的變化，尤其對于食物過敏原，機體逐漸發(fā)生免疫耐受，定期檢測sIgE變化，有利于評估食物耐受情況，指導食物重新引入時機；由于過敏原種類繁多，不同的檢測方法對不同過敏原項目檢出的靈敏度和特異性不一致，即使不同體系比對的結(jié)果顯示一致性良好，但當需要定期監(jiān)測AD患者的sIgE變化時，仍建議采用全定量、同一平臺的檢測系統(tǒng)，以確保能正確評估AD患者過敏譜的變化和食物耐受發(fā)生的情況［71］。推薦意見7：sIgE結(jié)果的解讀要考慮年齡因素，低齡兒童sIgE低值范圍（0.1~0.35kUA/L）同樣具有臨床價值。（強推薦）推薦意見8：過敏原種類的選擇建議結(jié)合患者病史和流行病學特點，無差別的廣泛篩查容易干擾過敏原的判斷。（強推薦）推薦意見9：建議每6~12個月定期評估臨床癥狀及sIgE的變化，以評估食物耐受情況，指導食物重新引入時機。定期監(jiān)測sIgE時建議采用全定量、同一平臺的結(jié)果進行比較。（強推薦）八、小結(jié)AD和過敏發(fā)生發(fā)展的病理學機制目前仍不完全清楚，使得AD患者的過敏診斷和管理面臨挑戰(zhàn)。目前臨床上面臨診斷不足和診斷過度并存的現(xiàn)象。本共識針對AD和過敏原檢測之間的熱點臨床問題，通過廣泛檢索文獻，并參考共識小組專家臨床經(jīng)驗及國內(nèi)外指南或共識的建議，給出了9條推薦意見（表1），為AD患者臨床過敏原檢測實施和解讀提供參考。隨著未來對AD等過敏性疾病研究的進一步深入，本共識小組會不斷更新，從而更好地服務(wù)于臨床和科研工作。01月08日
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齊淑貞主任醫(yī)師 中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院 皮膚科 中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院 齊淑貞1、什么是特應(yīng)性皮炎（濕疹）？中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院(研究所)皮膚科齊淑貞中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院(研究所)皮膚科齊淑貞特應(yīng)性皮炎( AD) 是一種常見的慢性炎癥性皮膚疾病，以皮膚干燥和劇烈瘙癢和為主要特征。從病理上來看，AD被認為是一種Th2主導的過敏性疾病。特應(yīng)性皮炎過去往往被診斷為濕疹，隨著診療觀念的發(fā)展，近年來AD患者得到了越來越專業(yè)的診療。2、特應(yīng)性皮炎的是怎么發(fā)生的？特應(yīng)性皮炎的病理過程比較復雜，和我們身體的免疫失衡有關(guān)。簡單來說，當外界的過敏原刺激受損的皮膚時，就會啟動體內(nèi)的2型炎癥反應(yīng)。（如下圖）健康人群的2型炎癥反應(yīng)是可控的，而患有AD的人群因為自身的免疫調(diào)節(jié)失衡，炎癥反應(yīng)會不斷加強，造成皮膚的劇烈瘙癢和大面積皮損。同時，2型炎癥是全身性的，不僅僅造成皮膚疾病。因此，AD患者往往也會伴發(fā)“過敏性哮喘”、“過敏性鼻竇炎”等疾病。3、特應(yīng)性皮炎的治療有什么新進展？以往特應(yīng)性皮炎的治療主要以外用藥膏（糖皮質(zhì)激素 or 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）為主，配合抗組胺藥，可以較好的控制輕中度的皮損及瘙癢。但對于重度患者，往往癥狀控制不盡如人意，且易反復發(fā)作。隨著AD發(fā)病機制的研究不斷深入，2型炎癥反應(yīng)中關(guān)鍵的細胞因子被找了出來，以這些細胞因子作為靶點開發(fā)了各種不同的生物制劑。這些藥物作用精準，僅針對特定的靶點，因此療效顯著安全性高，逐漸成為國際上治療特應(yīng)性皮炎的優(yōu)選藥物。4、什么是生物制劑生物制劑簡單的說，是以生物技術(shù)制造的一大類藥物，廣義的生物制劑包括胰島素、疫苗等等。在皮膚領(lǐng)域應(yīng)用較多的生物制劑，主要是可抑制免疫系統(tǒng)特定靶點的單克隆抗體。傳統(tǒng)的免疫藥物類似于“無差別轟炸”，好的壞的細胞統(tǒng)統(tǒng)打倒，長期使用不可避免的會帶來骨髓抑制，肝功能損害等副作用。而生物制劑則是“定點打擊”，往往起效快，有效率高，副作用小。5、特應(yīng)性皮炎前沿藥物介紹1） 以白介素4和13為靶點的Dupilumab（中文名：達必妥）白介素4和13是2型炎癥中最核心的細胞因子，作用類似于“催化劑”，不斷放大2型炎癥通路信號，同時也直接作用于皮膚，使皮膚屏障受損。Dupilumab特異性阻斷白介素4和13，根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗證據(jù)，Dupliumab 對 AD 治療有 效且安全性高，已于 2017 年由美國 FDA 批準上市，今年6月于中國上市。2） 以白介素13為靶點的Tralokinumab 和 Lebrikizumab白介素13在2型炎癥中有重要作用。這兩種藥物目前還在臨床試驗階段，顯示出一定的臨床療效。3） 以白介素5為靶點的Mepolizumab白介素5可以特異性作用于嗜酸粒細胞，目前Mepolizumab的臨床試驗還在進行中。4） 以TSLP為靶點的TezepelumabTSLP全稱為胸腺間質(zhì)淋巴細胞生成素，被認為是2型炎癥通路的一個始動因子，目前該藥物在實驗中。5） 以白介素31為靶點的Nemolizumab白介素31被認為介導了AD的急性瘙癢，目前該藥的臨床試驗顯示，可緩解AD患者的瘙癢癥狀。2020年07月29日18355
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陳靜主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 皮膚科 全球首個獲批用于成人中重度特應(yīng)性皮炎(濕疹)治療的生物制劑Dupilumab，已經(jīng)于6月份在中國上市，河南的患者七月底也可以用上啦！ 它通過抑制特應(yīng)性皮炎發(fā)病中的關(guān)鍵性細胞因子IL-4/IL-13，阻斷了特應(yīng)性皮炎的慢性炎癥進程，可以有效清除皮損，減少瘙癢，長期應(yīng)用還能減少復發(fā)率，降低患者皮膚感染風險。 相比傳統(tǒng)治療手段——環(huán)孢素、甲氨蝶呤等免疫抑制劑以及糖皮質(zhì)激素，該生物制劑更為穩(wěn)定和少副作用。 《中國特應(yīng)性皮炎診療指南》（2020最新版）推薦其應(yīng)用于特應(yīng)性皮炎的系統(tǒng)治療和階梯治療。 在未來幾年還不會不斷有新的生物制劑上市，特應(yīng)性皮炎也會像銀屑病一樣，迎來生物制劑治療的時代，為被這個病困擾的患者帶來更為滿意的治療效果。 注：需要的患者可以門診或者好大夫在線咨詢。2020年07月09日5684
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特應(yīng)性皮炎相關(guān)科普號
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