感染性疾病科

乙型病毒性肝炎，簡(jiǎn)稱乙肝，是一種由乙型肝炎病毒（HBV）感染機(jī)體后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一種嗜肝病毒，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)并損害肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞炎癥、壞死、纖維化。乙型病毒性肝炎分急性和慢性兩種。急性乙型肝炎在成年人中90%可自愈。 乙肝的傳播途徑： 乙型肝炎是血液傳播性疾病，主要經(jīng)血（如不安全注射史等）、母嬰傳播及性傳播，皮膚粘膜破損傳播也有一定比例，如紋身、扎耳洞、內(nèi)窺鏡檢查等，血液制品現(xiàn)已嚴(yán)格控制，傳播可能性大大減少，不規(guī)范輸血及血制品時(shí)才有發(fā)生。醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露也不容忽視。隨著乙肝疫苗在新生兒中的大力推廣，及其它母嬰阻斷措施的實(shí)施，母嬰傳播得到極大控制。目前HBV-DNA陽性母親分娩約有百分之九十通過干預(yù)成功阻斷母嬰垂直傳播。HBV感染不經(jīng)呼吸道、消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室（共用電腦等辦公用品）、同住一宿舍、同一餐廳用餐及擁抱、握手、共用廁所等不會(huì)感染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)乙肝能經(jīng)吸血昆蟲，如蚊蟲、臭蟲叮咬傳播。 乙肝的分類：1、按病程長短分類，乙肝可分為急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎，判斷是急性還是慢性乙型肝炎在臨床診治中十分重要，二者的治療原則不同，預(yù)后也有很大差異，有時(shí)為了區(qū)別是急慢性肝炎，往往通過肝穿病理檢查來判定。急性乙型肝炎是一種自限性疾病，常常不需要抗病毒治療，患者血液中HBsAg(+)持續(xù)時(shí)間低于6個(gè)月，6個(gè)月內(nèi)乙型肝炎病毒被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除，HBsAg陰轉(zhuǎn)，可遺留感染過HBV的血清學(xué)標(biāo)志：HBe、抗HBe及抗HBS三個(gè)抗體陽性，但某些患者抗HBS出現(xiàn)時(shí)間較晚，低度也可能不高。急性乙型肝炎的關(guān)鍵特點(diǎn)是半年內(nèi)HBsAg陰轉(zhuǎn)。而慢性乙型肝炎如一言以蔽之就是HBV存在于機(jī)體內(nèi)超過6個(gè)月。 2、按病情輕重分類，可分為乙肝攜帶者、活動(dòng)性乙型肝炎、重型肝炎、肝炎肝硬化，其中乙肝攜帶者分慢性HBV-DNA攜帶者（大三陽，DNA定量高水平但肝功正常處于免疫耐受狀態(tài)的患者）、非活動(dòng)性HBsAg攜帶者（小三陽，HBV-DNA低于檢測(cè)下限，肝功正常）；活動(dòng)性乙型肝炎又分為e抗原陽性的慢性乙型肝炎和e抗原陽性的慢性乙型肝炎；肝炎肝硬化又分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化；重型肝炎又可分為急性重型、亞急性重型和慢性重型肝炎。 3、按有無出現(xiàn)黃疸（即按癥狀特點(diǎn)），可分為黃疸型和無黃疸型，該分型多針對(duì)于急性乙型肝炎，即急性黃疸型乙肝和急性無黃疸型乙肝。什么樣的乙肝需要治療？1.HBV-DNA大于103copies/L。2.肝功能異常。3.表面抗原陽性。治療： （一）治療的總體目標(biāo) 慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期HBV，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。 （二）抗病毒治療的一般適應(yīng)證 一般適應(yīng)證包括：①HBeAg陽性者，HBV-DNA≧105拷貝/ml（相當(dāng)于20000IU/ml）；HBeAg陰性者，HBV-DNA≧104拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/ml）；②ALT≧2×ULN；如用IFN治療，ALT應(yīng)≦10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)﹤2×ULN；③ALT﹤2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2。 對(duì)持續(xù)HBV-DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：①對(duì)ALT大于ULN且年齡﹥40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療（Ⅲ）；②對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（﹥40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝組織活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（Ⅱ）；③動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（Ⅲ）。 在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。 （三）IFNα治療 我國已批準(zhǔn)普通IFNα（2a、2b和1b）和聚乙二醇化干擾素α（2a和2b）[PegIFNα（2a和2b）]用于治療慢性乙型肝炎。 薈萃分析結(jié)果表明，普通IFN治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)IFN治療者。有關(guān)HBeAg陰性患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，普通IFNα療程至少1年才能獲得較好的療效（Ⅱ）。 國際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者（87%為亞洲人），PegIFNα-2a治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%；停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%。國外研究結(jié)果顯示，對(duì)于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用PegIFNα-2b也可取得類似的HBV-DNA抵制率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg消失率。 對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人），用PegIFNα-2a治療48周，停藥后隨訪24周時(shí)HBV-DNA﹤104拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/ml）的患者為43%，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3%，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8%。 1、IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素 有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：①治療前ALT水平較高；②HBV-DNA﹤2×108拷貝/ml（相當(dāng)于4×107IU/ml）；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎性壞死較重，纖維化程度輕；⑦對(duì)治療的依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染；⑨HBV基因A型；⑩治療12周或24周時(shí)，血清HBV-DNA不能檢出（Ⅱ）。其中治療前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素。 在研究結(jié)果表明，在PegIFNα-2a治療過程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。 2、IFN治療的監(jiān)測(cè)和隨訪 治療前應(yīng)檢查：①生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；③病毒學(xué)標(biāo)志物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基線狀態(tài)或水平；④對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓；⑤排除自身免疫性疾?。虎弈蛉私q毛膜促性腺激素檢測(cè)以排除妊娠。 治療過程中應(yīng)檢查：①血常規(guī)：開始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1～2周檢測(cè)1次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢測(cè)1次，直到治療結(jié)束；②生物化學(xué)指標(biāo)：包括ALT和AST等，治療開始后每月檢測(cè)1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月檢測(cè)1次；③病毒標(biāo)志物：治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；④其他：每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開始IFN治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；⑤應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)：對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。 3、IFN的不良反應(yīng)及其處理 ①流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在IFN的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。 ②一過性外周血細(xì)胞減少：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≦0.75×109/L和（或）血小板﹤50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≦0.5×109/L和（或）血小板﹤30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療（Ⅲ）。 ③精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFNα，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。 ④自身免疫性疾病：一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾?。谞钕俟δ軠p退或亢進(jìn)）、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 ⑤其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFN治療。 4、IFN治療的禁忌證 IFN治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥）、未能控制的癲癇、未戒掉的酗酒或吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。 IFN治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)﹤1.0×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)﹤50×109/L ，總膽紅素﹥51μmol/L（特別是以間接膽紅素為主者）。 （四）核苷（酸）類藥物治療 1、核苷（酸）類藥物 目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類藥物有5種，我國已上市4種。 ①拉米夫定（lamivudine）：每日1次口服100mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平。慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期。 拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1年、2年、3年、4年分別為14%、38%、49%、66%）。 ②阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）：慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎性壞死和纖維化。治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。 阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。 ③恩替卡韋（entecavir）：是一種強(qiáng)效快速抑制病毒復(fù)制的核苷類藥物，初治每日一片0.5mg。長期隨訪研究結(jié)果表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的持續(xù)HBV DNA抑制效果，且恩替卡韋耐藥率低，五年耐藥發(fā)生率約為1.2%。 ④替比夫定（telbivudine）：亦能強(qiáng)效抑制病毒，其總體療效和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。 替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3～4級(jí)肌酸激酶（CK）升高者分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%。 ⑤替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）：替諾福韋酯與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。本藥在我國尚未被批準(zhǔn)上市。 2、核苷（酸）類藥物治療的相關(guān)問題 治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè)：①生物化學(xué)指標(biāo)：主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；②病毒學(xué)標(biāo)志物：主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；③根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和CK等。如條件允許，治療前后最好行肝組織病理學(xué)檢查。 治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)：①生物化學(xué)指標(biāo)：治療開始后每個(gè)月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；②病毒學(xué)標(biāo)志物：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1～3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3～6個(gè)月檢測(cè)1次；③根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和CK等指標(biāo)。