甲狀腺乳腺外科

回顧現(xiàn)有循證醫(yī)學證據(jù)，曲妥珠聯(lián)合帕妥珠雙靶方案已經(jīng)貫穿早期新輔助、輔助治療和晚期解救治療；帕妥珠單抗進入中國后，HER2陽性乳腺癌靶向治療格局將發(fā)生新的變化，臨床醫(yī)生的實踐策略將進行新的調(diào)整。在以下采訪中，國家癌癥中心、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授將為我們治療策略的更新優(yōu)化分享其研究和實踐中積累的真知灼見。 徐兵河教授訪談 《腫瘤瞭望》：隨著帕妥珠單抗在中國上市，APHINITY研究所采取的輔助治療方案也將惠及中國HER2陽性早期乳腺癌患者，您認為這將對這類患者的個體化治療帶來哪些變化？ 徐兵河教授：帕妥珠單抗上市以后，的確是改變了HER2陽性乳腺癌患者的臨床實踐。在過去，晚期HER2陽性乳腺癌的一線治療是曲妥珠單抗，二線治療是T-DM1，三線治療是一些小分子酪氨酸激酶抑制劑。后來帕妥珠單抗上市之后，我們看到帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的療效要優(yōu)于單獨使用曲妥珠單抗，所以曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的聯(lián)合治療又成為晚期一線治療的標準，二線治療依然是T-DM1，小分子酪氨酸激酶抑制劑還是三線治療。所以，目前國外對于既往接受過曲妥珠單抗治療1年以上的HER2陽性乳腺癌患者，一旦發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移的一線治療是曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗聯(lián)合紫衫類化療的方案。 在早期HER2陽性乳腺癌輔助治療中，1年曲妥珠單抗仍是標準的輔助治療方案，延長曲妥珠單抗的治療時間，并不能夠進一步的提高療效，還可能會增加一些心臟的安全性事件。而縮短曲妥珠單抗的治療時間，會使其療效受到一定的影響。雖然今年的ASCO會議上公布的Persephone研究結(jié)果中6個月方案非劣效于1年方案，但是很多專家還是對這個研究的結(jié)果存有質(zhì)疑，比如這個研究非劣效界值的寬泛性。短療程方案也許適用于少部分腫瘤分期非常早或者無法耐受靶向治療毒副作用的患者，而目前這部分患者我們?nèi)晕疵鞔_地篩選出來，所以1年曲妥珠單抗仍應是早期患者輔助治療的標準方案。 自從APHINITY研究結(jié)果出來以后，我們可以看到曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的療效要優(yōu)于單用曲妥珠單抗，特別是對激素受體陰性、淋巴結(jié)陽性的病人效果更好。今年SABCS會議上，Dr. Winer也提到在美國的臨床實踐中，如果是淋巴結(jié)陽性的病人，或者是激素受體陰性的病人，應該常規(guī)的給予雙靶向治療。所以，我認為至少是對一些高復發(fā)風險的病人，應該考慮給予術后雙靶向治療。術后雙靶輔助治療的適應癥在中國獲得批準，這也給中國病人帶來了除曲妥珠單抗單靶治療以外，聯(lián)合使用帕妥珠單抗的新選擇。在新輔助治療中，我們知道“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療”的療效優(yōu)于“曲妥珠單抗+化療”，pCR率可明顯提高，甚至可以提高一倍。從術前應用到術后應用再到晚期應用，都可以看到雙靶比單靶療效更好。所以，在有條件的情況下，早期或晚期的HER2陽性乳腺癌患者選擇雙靶治療都可以增加生存獲益。 《腫瘤瞭望》：您認為應該如何更好地制定個體化的晚期HER2陽性乳腺癌的一線靶向治療方案？ 徐兵河教授：對于個體化的HER2陽性晚期乳腺癌的一線靶向治療方案，如果病人在之前的術后輔助治療沒有使用過曲妥珠單抗，一線靶向治療方案可以是曲妥珠單抗，也可以是曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療；如果病人在之前的術后輔助治療使用過曲妥珠單抗，但停藥時間超過1年，一線靶向治療方案還可以是曲妥珠單抗或者雙靶聯(lián)合紫杉類的治療；如果病人用過曲妥珠單抗很快就出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移了，比如停靶向藥治療半年內(nèi)就出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，這種情況下患者對曲妥珠單抗可能是耐藥的，所以不建議再聯(lián)合帕妥珠單抗，而可以考慮用T-DM1或小分子酪氨酸激酶抑制劑。雖然T-DM1在中國還沒有上市，但我相信T-DM1不久也會進入中國，因為在中國T-DM1的注冊臨床試驗正在進行，批準上市后也會用于這類病人的治療。 《腫瘤瞭望》：對于臨床很多既往接受過曲妥珠單抗治療后進展的晚期HER2陽性乳腺癌患者，您認為哪些患者可以考慮在二線及以后選擇加入帕妥珠單抗強化治療？此時雙靶向治療的化療聯(lián)合方案該如何考慮？未來還有哪些靶向治療聯(lián)合方案值得進一步研究？ 徐兵河教授：如果曲妥珠單抗治療后很短時間內(nèi)就出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移了，就不太主張曲妥珠單抗與帕妥珠單抗再繼續(xù)聯(lián)合使用，但對于停藥時間大于1年出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，我們還是可以繼續(xù)使用曲妥珠單抗或者曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗，這一點在我們先前開展的LUX-Breast 1臨床試驗中也得到了證實。這是一項國際多中心的臨床試驗，研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在Lancet Oncology上。該研究比較了HER2陽性乳腺癌患者在輔助或一線曲妥珠單抗治療進展后“阿法替尼+長春瑞濱”與“曲妥珠單抗+長春瑞濱”的效果。我們當時期望的是換藥方案的效果會更好一些，但實際上最后的結(jié)果是繼續(xù)使用曲妥珠單抗組的效果更好一些，所以我們認為這部分人群還是對曲妥珠單抗敏感的。對于這部分停用曲妥珠單抗大于1年的敏感人群，可以繼續(xù)單用曲妥珠單抗治療；不考慮經(jīng)濟因素的情況下，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的效果當然會更好一些，可以使患者PFS從12個月延長到18個月。 關于在后線治療中能不能用帕妥珠單抗，這個問題是大家非常關心的，目前的很多臨床研究都是將帕妥珠單抗作為一線治療，談到其后線有沒有治療機會，我們知道后續(xù)治療帕妥珠單抗單獨使用的效果是比較差的，而必須和曲妥珠單抗聯(lián)合使用。所以這個問題還是要取決于我們對患者抗HER2治療敏感性的評估，即患者之前有沒有使用過曲妥珠單抗及使用后停藥的時間。如果患者既往停用曲妥珠單抗時間很長，不是因為疾病進展停藥，而是因為經(jīng)濟因素或個人意愿而停藥，那么在后線治療中曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗也是可以使用的。但患者如果在使用曲妥珠單抗的過程中馬上就進展了，而且間隔時間又短，這時在后線治療中加入帕妥珠單抗可能就不是特別合適。 關于帕妥珠單抗能不能用于晚期患者維持治療，目前還沒有這方面的研究和實踐經(jīng)驗，所以后線的治療還需要進一步探索。我們可以看到帕妥珠單抗應用于后線治療的研究并不多，一方面是由于目前有很多新靶向藥物用于晚期后線治療。這些藥物都是從后線做起，然后后線證實有效的藥物往往都會往前推。另一方面，帕妥珠單抗也是一步步由后線往前推的，目前已經(jīng)推到一線，推到術后輔助治療，推到新輔助治療了，所以再去探索其在后線治療的應用價值也就比較少了。關于到后線有沒有使用帕妥珠單抗的機會，要根據(jù)病人的具體情況而定。

淋巴水腫是乳腺癌根治術后較頑固的并發(fā)癥，可發(fā)生于術后兩個月，可持續(xù)15-20年。大多數(shù)患者在手術后立即出現(xiàn)手臂的腫脹，但這并不是淋巴水腫，很快腫脹就會消退。 那么生活中造成水腫的原因都有哪些呢?我們?nèi)绾尉徑饣贾[呢？同時需要提醒患者注意哪些呢？ 患者行手術治療后，由于上肢的淋巴及血液回流障礙易引起上肢水腫，發(fā)生率約為20%。造成水腫的原因主要有以下3點： 1.腋窩淋巴結(jié)清掃不當，破壞了局部的側(cè)支循環(huán)； 2.腋窩積液、感染、局部纖維化，妨礙了腋窩淋巴結(jié)側(cè)支循環(huán)的建立； 3.術后放療致結(jié)締組織增生，局部纖維化而引起水腫。 淋巴水腫是乳腺癌根治術后較頑固的并發(fā)癥，可發(fā)生于術后兩個月，可持續(xù)15-20年。大多數(shù)患者在手術后立即出現(xiàn)手臂的腫脹，但這并不是淋巴水腫，很快腫脹就會消退。　 那么生活中我們?nèi)绾尉徑饣贾[呢？同時需要提醒患者注意哪些呢？ 緩解水腫的主要措施有： 1.避免上肢血流過快，因為血流的增加必定使淋巴液的產(chǎn)生增加，從而使淋巴循環(huán)負擔加重。避免如高強度的上肢鍛煉、搬運重物、高溫(如熱水浸泡、日光曝曬、桑拿浴)以及感染等。 2.避免淋巴回流阻力增加，如過緊的內(nèi)衣、項鏈和吊帶乳罩可壓迫鎖骨上區(qū)，上肢的感染可使局部組織纖維化、淋巴管狹窄。 3.皮膚護理： 1）預防感染： 我們要幫助病人做好皮膚保護措施，主要目的是防止感染，因為淋巴水腫后其組織間隙富含蛋白質(zhì)，微小皮膚破損即可引發(fā)細菌感染。因此，生活中應囑病人避免外傷、患肢抽血、注射、量血壓或靜脈注射；避免患肢手提重物和長時間下垂；避免昆蟲叮咬，預防皮膚損傷，一旦出現(xiàn)皮膚損傷應立即處理以對其保護。 2）按摩： 是目前治療淋巴水腫的最重要手段，通過按摩先清空周邊組織淋巴管，從而加速患側(cè)上肢的淋巴液回流。不過按摩要由有經(jīng)驗的專業(yè)按摩師指導。 3）壓力手套： 穿戴壓力手套可預防淋巴水腫及避免腫脹惡化?；颊呤欠裥枰宕鲏毫κ痔仔枰稍冡t(yī)生意見。 壓力手套可壓住腫脹的部位，避免體液積聚；同時作為患肢的支架，以幫助肌肉泵走體液。壓力手套經(jīng)特別設計，使壓力集中在手臂下半部，以方便排液。 4.患側(cè)上肢功能鍛煉： 囑咐患者適度的活動和鍛煉有助于改善淋巴循環(huán)。如伸懶腰、腹式呼吸能改變胸廓內(nèi)壓力，促進淋巴回流。上肢抬舉運動可使肌肉收縮刺激淋巴液流動。 然而，過強的運動或靜力性的活動（如搬運重物等）可造成淋巴管負荷過重，加重上肢水腫。切記不能過度鍛煉，應循序漸進。運動時，應堅持由患肢遠端到近端活動（從腕關節(jié)到肘關節(jié)再到肩關節(jié)）、按照合理的方法鍛煉。 5．藥物治療： 目前尚無有效藥物。近期研究表明苯并吡喃酮可能是一類有希望的藥物，該藥可與沉積在組織間隙中的蛋白質(zhì)結(jié)合，增強巨噬細胞的吞噬功能，誘導蛋白水解從而改善癥狀。而是否使用此藥物，我們需要咨詢醫(yī)生意見 如何避免乳腺癌術后淋巴水腫產(chǎn)生？ 一、減少干擾淋巴液回流的因子 由于淋巴系統(tǒng)的部分中斷，導致淋巴系統(tǒng)回流時的阻力較大，因此，首要就是要避免會影響回流的因素。 1.避免各種會壓迫到淋巴回流路徑的首飾、衣物與配件（包括戒指、手鐲或手表等）。 2不要穿緊身衣物或勾掛皮包在患側(cè)上肢。 3.患者義乳之重量不要太重，內(nèi)衣的松緊度要做適當?shù)恼{(diào)整，不要有鋼絲為佳。 4.不要在患側(cè)測量血壓，測量血壓的氣囊會對患肢施加過度的壓力。 二、限制淋巴液的產(chǎn)生 淋巴液是必須透過淋巴系統(tǒng)回流的體液，淋巴液多，相對的，淋巴液來自微血管擴張的行為都是要加以避免的。 1.避免讓患者側(cè)上肢過度出力或做重復性極高的動作，尤其會造成肢體酸痛或不適的行為都要極力避免。因為酸痛會造成局部性的發(fā)炎，以至于增加淋巴系統(tǒng)的負擔。 2.避免使血管擴張，包括避免患側(cè)的日曬、蒸氣浴、紅外線以及熱敷等，若要想泡溫泉時，請不要將患肢進入溫泉水中，浸泡區(qū)域限制在腰部以下為佳。 許多患者遇到上肢腫脹不適時，曾想要以熱敷或泡溫泉來解決，也有很多患者曾在洗澡時以熱水沖患肢，這些都是很冒險的行為，因為局部的熱效應會使血流增加，進而增加淋巴液，在淋巴系統(tǒng)回收功能不佳的狀態(tài)下，淋巴水腫可能就此產(chǎn)生了。 3.推拿或按摩多屬較激烈的深部按摩，此種按摩會造成血管擴張，增加淋巴液的產(chǎn)生，在淋巴系統(tǒng)回流路徑受損的病患身上，很可能成為腫脹的起因。 有部分患者因為腫脹前期的肢體不適或因肢體腫脹所造成的困擾，曾至坊間尋求一般的按摩來緩解疼痛，或是企圖將腫脹上肢的液體推回軀干，卻不知淋巴水腫按摩與一般的按摩有很大的不同，其重點在于放緩、輕、淺。 4.在旅游方面，盡量避免達成飛機或登上高山，出門旅游時，必須以繃帶纏繞患肢，并盡量在旅程中抬高患肢，因為高空的低氣壓，是可能造成淋巴水腫的因素之一。 三、保護皮膚，避免皮膚有傷口或感染 任何的傷口都有可能造成感染以至于增加淋巴系統(tǒng)負擔，進而成為淋巴水腫的發(fā)生原因。 此外，淋巴系統(tǒng)又負責免疫功能，因此淋巴系統(tǒng)受損的病患，免疫功能較差，會比一般的人容易感染。病患的皮膚照護是非常基本重要的，包括： 1.患者的皮膚若有紅、痛、疹子、溫度上升或者是顏色改變時，要立即咨詢皮膚醫(yī)生。 2.嚴謹抓傷皮膚，千萬不要再患側(cè)施行抽血、注射、針灸、放血等行為，這些均會在換只上制造出微小的傷口。 3.修剪指甲時不要修剪的太短。 4.從事可能受傷的活動盡量戴手套，以保護雙手，并且要小心蚊蟲叮咬。 5.患側(cè)上肢皮膚若有干裂的現(xiàn)象，建議在沐浴之后使用乳液涂抹。 這些雖然都是很微小的動作，卻都是避免淋巴水腫的重要關鍵。 四、注意身體變化，維持身體整體健康 肢體的淋巴水腫絕不是一天造成的，早期發(fā)現(xiàn)的治療效果是最佳的。 因此，術后要注意觀察患肢是否有腫脹的情形，部分的病患會先在患側(cè)軀干或上肢出現(xiàn)不適的癥狀，如緊繃、腫脹或酸痛等，有上述情形，請及時與您的醫(yī)生或是物理治療師聯(lián)絡。 在營養(yǎng)方面，患者要注意控制體重并均衡飲食，食用低鹽或高纖的食品。 此外，雖然淋巴水腫是蛋白質(zhì)過度堆積的結(jié)果，但是減少食用富含蛋白質(zhì)食品會使結(jié)締組織變得脆弱，使淋巴水腫惡化，所以建議仍需食用適量易消化的蛋白質(zhì)食品，并且要避免抽煙與飲酒。

浸潤性乳腺癌是指癌細胞已穿破乳腺導管或小葉腺泡的基底膜并侵入間質(zhì)的一種惡性腫瘤。浸潤性乳腺癌絕大多數(shù)為腺癌，起源于乳腺實質(zhì)上皮細胞，特別是乳腺末梢導管小葉單位。浸潤性乳腺癌有許多形態(tài)學表型，并根據(jù)各自特有的預后或臨床特征，明確分為不同的組織病理學類型。 癌癥治療前的治療檢查 （1）身體檢查 通過對身體進行檢查來尋找癌癥的跡象。首先，將測定你身體的基本功能，這些功能包括體溫、血壓、體重、脈搏和呼吸頻率等，醫(yī)生也會通過對你的五官與膚色進行觀察。如果在測試中有任何不適與異常，要立馬告訴醫(yī)生。 （2）臨床乳腺檢查 醫(yī)生通過簡單的乳房膚色觀察或這觸摸來判斷患者乳房患病的情況。 （3）乳房X光檢查 通過X光照射乳房內(nèi)部，進行成像檢查。 （4）超聲波 通過聲波進行成像，可以幫助醫(yī)生判斷乳房腫塊是癌癥還是囊腫，也可以用于在淋巴結(jié)中尋找癌癥。 （5）MRI MRI可能有助于發(fā)現(xiàn)癌癥。例如：當乳房X光檢查沒有發(fā)現(xiàn)小葉乳腺癌時，MRI可能會發(fā)現(xiàn)。MRI可以用來評估乳腺癌或淋巴結(jié)癌的程度。它通過強磁場與無線電波成像，測試過程可以使用造影儀來使掃描更加清晰。 （6）胸部CT（計算機斷層掃描） 胸部CT用于炎癥或一些晚期乳腺癌，通過高通量的X光進行掃描。 （7）腹部骨盆±CT或MRI 腹部盆骨掃描基于你的測試結(jié)果與癥狀，可以與CT與MRI進行對比。 （8）骨掃描 對炎癥性和一些晚期乳腺癌進行骨掃描。通過在血液中注入放射性追蹤劑，然后在骨骼中尋找癌癥。 （9）PET/CT 有時CT會與PET（正電子發(fā)射斷層掃描）一起使用。通過向血液中注射放射性追蹤劑，來測量癌癥。 （10）活體組織檢查 通過移除的組織或者液體樣本進行測定。 ①乳房活檢 對乳房進行針刺活檢，通過影像學引導穿刺入腫瘤。 淋巴結(jié)活檢 ②淋巴結(jié)活檢 通過細針穿刺法取出淋巴結(jié)組織樣本進行檢查。 （11）癌癥細胞檢測 ①組織類型 醫(yī)生會研究組織樣本，決定癌癥的組織學類型。最常見的類型是導管癌，其次是小葉癌。 ②受體類型 受體是一種存在于細胞表面或內(nèi)部的蛋白質(zhì)。對于乳腺癌，有兩個關鍵的受體。雌性激素與雄性激素附著于乳腺癌的受體上，然后進入細胞核并開始細胞的生長。 ③分子類型 醫(yī)生有時通過分子類型來預測癌癥的結(jié)果，乳腺癌有四種分子類型。 ④HER2 HER2（表皮生長因子受體2）位于乳腺癌細胞表面。當打開時，它使細胞生長或分裂。正常乳腺細胞有兩種HER2，而乳腺癌細胞有兩個以上的HER2基因。 （12）血液測試 血液測試用于炎癥和其他一些晚期乳腺癌。這些測試用來尋找癌癥的跡象。通過抽血與完整的血細胞計數(shù)來檢查白細胞、紅細胞與血小板。 （13）遺傳咨詢 大約有十分之一的乳腺癌是遺傳性的。你的疾病或者家族史表明你可能患有遺傳學乳腺癌，這種情況下，醫(yī)生會建議你進行遺傳咨詢。BRCA1和BRCA2基因突變與乳腺癌相關，其它基因也可能被測試。一些基因突變導致癌癥，不單單是乳腺癌。 術前治療 手術前的治療稱為術前治療或新輔助療法。并不是所有的浸潤性乳腺癌都能進行術前治療。 （1）接受術前治療的要求 ①早期癌癥：T0-T1、N1 一些小型的癌癥治療包括手術與化療，術前治療可以證明早期化療的效果如何。你的醫(yī)生會用到這些結(jié)果來進行預后。 ②大乳腺腫瘤：T2-T3、N0-N1 乳腺腫瘤大于2cm即為大腫瘤。當腫瘤很大時，整個乳房都有可能被移除。術前治療可以使腫瘤縮小，讓乳腺組織得以保留。術前治療也可以治療在淋巴結(jié)中的癌癥。 ③晚期癌癥：T4或N2或N3 對于炎癥與其它局部晚期癌癥，建議進行術前治療。術前治療可以使腫瘤縮小到足以進行手術，它可以降低癌癥復發(fā)的幾率。 （2）術前治療的三種方式 ①化療 化療常用于術前治療，它通過停止細胞的生命周期來工作。當然化療會帶來比較嚴重的副作用，如果在孕期或者身體狀況不好，不建議進行化療。 ②HER2靶向療法 HER2靶向療法使用HERs來治療HER2陽性腫瘤，HER2抗體與化療一起使用與術前治療。它們會停止來自HER2的生長信號，也會去增強免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。 ③激素療法 激素療法有時替代化療來治療激素陽性癌癥，這種方法可以減緩癌癥的生長。